JP2002275181A - 三環式ビフェニルスルホンアミドマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 マトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤と
して有用な新規な三環式スルホンアミドの提供。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、水素、アルキル及び置換された
アルキルを含み；Ｒ³は、ＯＨ又はＮＨＯＨであり；Ｘ
は、０又はＳ(Ｏ)_nであり；ｎは、Ｏ、１又は２であ
り；ｐは、Ｏ、１、２又は３であり；----はなし又は結
合であり；そして、硫黄原子の結合手(Ｏ)_qは、位置ａ
又は位置ｂでベンゾ環に結合している）の三環式スルホ
ンアミド又はその医薬上許容しうる塩は、マトリックス
メタロプロティナーゼ阻害剤として有用な化合物であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の技術分野】本発明は、マトリックスメタロプロ
ティナーゼ酵素を阻害する三環式スルホンアミド化合物
及び誘導体の一群に関するため、組織破壊から生じる疾
患、例えば心疾患、多発性硬化症、関節炎、アテローム
性動脈硬化症及び骨粗鬆症の治療に有用である。

【０００２】

【発明の背景】マトリックスメタロプロティナーゼ（多
くの場合ＭＭＰと称する）は、ほとんどの哺乳動物に見
られる自然発生酵素である。ＭＭＰの過剰発現及び活性
化又はＭＭＰとＭＭＰ阻害剤との間の不均衡は、細胞間
マトリックス又は結合組織の破壊を特徴とする疾患の病
因論の因子として提案されている。

【０００３】ストロメリシン−１やゼラチナーゼは、マ
トリックスメタロプロティナーゼ（ＭＭＰ）系統群の構
成要素である。他の構成要素としては、線維芽細胞コラ
ゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ
−８）、ゼラチナーゼＢ (９２kDaゼラチナーゼ）（Ｍ
ＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ス
トロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（Ｍ
ＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ
アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、及び別の新しく発見さ
れた膜関連のマトリックスメタロプロティナーゼが含ま
れる（Sato H.,Takino T., Okada Y., Cao J., Shinaga
wa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994; 37
0: 61-65)。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、変形
性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、
角膜表皮性潰瘍及び胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、
再狭窄や虚血性心不全に至る新内膜増殖並びに腫瘍転移
といったような疾患を含めて、結合組織の破壊から生じ
る多くの疾患と関係があることがわかっている。これら
の疾患や他の疾患の予防及び治療方法は、今のところ、
メタロプロティナーゼ酵素を阻害することによって、疾
病状態を生じる結合組織の破壊を減らす及び／又は取り
除くことであると考えられている。

【０００４】マトリックスメタロプロティナーゼの触媒
亜鉛は、通常、阻害剤の設計の焦点となる。亜鉛キレー
ト基を導入して基質を修飾すると、ペプチドヒドロキサ
メートやチオール含有ペプチドといったような強力な阻
害剤が生じる。ペプチドヒドロキサメートやＭＭＰ（Ｔ
ＩＭＰ）の自然内因性阻害剤は、癌及び炎症の動物モデ
ルの治療に用いることに成功している。また、ＭＭＰ阻
害剤は、鬱血性心不全や他の心臓血管疾患の予防及び治
療にも用いられている（米国特許第５,９４８,７８０
号）。

【０００５】動物に望ましくない副作用を生じることの
ないＭＭＰ酵素の強力な阻害剤である新たな低分子量化
合物を発見する必要がある。McClureは、最近、広範囲
のＭＭＰ阻害剤として有用であると言われている一連の
アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体を説明してい
る（ＷＯ ９８／３４９１８参照）。ここで、本発明者
らは、毒性の低い又はない、特に強いＭＭＰ阻害剤であ
る一連の三環式スルホンアミドを発見した。

【０００６】

【発明の概要】本発明は、マトリックスメタロプロティ
ナーゼ酵素及び特にＭＭＰ−１３の阻害剤である三環式
スルホンアミド化合物の一群を提供する。より詳しく
は、本発明は、式Ｉ

【化４】 （式中、硫黄原子の結合手(Ｏ)_qは、位置ａ又は位置ｂ
でベンゾ環に結合しており；Ｒ¹及びＲ²は、独立して水
素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆
アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル又は(ＣＨ₂)_tアリール
であり；Ｒ³は、ＮＨＯＨ又はＯＲ⁴であり；Ｒ⁴は、
Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）又は(ＣＨ₂)_tアリールであ
り；Ｘは、Ｏ又はＳ(Ｏ)_nであり；各ｎ及びｑは、独立
して０、１又は２であり；ｍは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；各ｔは、０〜６の整数
であり；そして----は、なし又は結合である）によって
定義される化合物又はその医薬上許容しうる塩に関す
る。

【０００７】好ましい発明化合物は、式II

【化５】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立してＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルであり；Ｒ³は、ＮＨＯＨ又はＯＨであり；スルホニ
ルの二価基は、位置ａ又は位置ｂでベンゾ環に結合され
ており；ｎは、０、１又は２であり；ｐは、１又は２で
あり；そして、----は、なし又は結合である）又はその
医薬上許容しうる塩を有する。

【０００８】化合物の別の好ましい群は、式III

【化６】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立してＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルであり；Ｒ³は、ＮＨＯＨ又はＯＨであり；スルホニ
ル二価基は、位置ｂでベンゾ環に結合されており；ｎ
は、０、１又は２であり；ｐは、１又は２であり；そし
て----は、なし又は結合である）又はその医薬上許容し
うる塩を有する。

【０００９】さらなる好ましい化合物は、Ｒ³がＯＨで
ある式II及びIIIの化合物である。なおさらなる好まし
い化合物は、Ｒ³がＮＨＯＨである式II及びIIIを有す
る。

【００１０】なおより好ましいのは、（Ｓ）−２,２−
ジメチル−４−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン３−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
ボン酸−１,１−ジメチルエステル；（Ｓ）−２,２−ジ
メチル−４−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾ
フラン−３−スルホニル）−チオモルホリン−３−カル
ボン酸；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（６,７,８,９
−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニル）−
チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキサミド；４−
（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ
［ａ］インデン−６−スルホニル）−２,２−ジメチル
−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２,２−ジメチル−４−（６,７,８,９−テトラヒドロ−
５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−スル
ホニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；４−（５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−
１１−オキサ−シクロオクタ［ａ］インデン−２−スル
ホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル
−１,１−ジオキソ−４−（６,７,８,９−テトラヒドロ
−ジベンゾフラン−３−スルホニル）−１ｌ⁶−チオモ
ルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−
（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ
［ａ］インデン−６−スルホニル）−２,２−ジメチル
−１,１−ジオキソ−１ｌ⁶−チオモルホリン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド；２,２−ジメチル−１,１−ジ
オキソ−４−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１
０−オキサ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニル）
−１ｌ⁶−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；そして４−（５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒ
ドロ−１１−オキサ−シクロオクタ［ａ］インデン−２
−スルホニル）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ１
ｌ⁶−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ドから選ばれた式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる
塩である。

【００１１】本発明のさらなる実施態様は、医薬上許容
しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合
物又はその医薬上許容しうる塩からなる医薬組成物であ
る。好ましい組成物は、式IIもしくはIIIの化合物又は
その医薬上許容しうる塩を含む。

【００１２】本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物又
はその医薬上許容しうる塩のＭＭＰ酵素阻害量を動物に
投与することからなる動物におけるＭＭＰ酵素の阻害方
法である。さらなる実施態様は、ＭＭＰ酵素が介在する
疾患にかかっている患者に式Ｉの化合物又はその医薬上
許容しうる塩の有効量を投与することからなる、ＭＭＰ
酵素が介在する疾患の治療方法である。

【００１３】本発明に係る治療の好ましい方法は、癌、
特に乳癌ならびに炎症及び心臓障害から選ばれた疾患の
治療である。本発明に従って治療される他の疾患には、
関節炎、特に変形性関節症及び慢性関節リウマチが含ま
れる。本発明の別の実施態様は、ＭＭＰ酵素が介在する
疾患の治療薬の製造における請求項１の化合物又はその
医薬上許容しうる塩の使用である。

【００１４】癌治療の医薬製造における請求項１の化合
物又はその医薬上許容しうる塩の使用は好ましい。ま
た、関節炎治療の医薬製造における請求項１の化合物又
はその医薬上許容しうる塩の使用は好ましい。また、慢
性関節リウマチ治療の医薬製造における請求項１の化合
物又はその医薬上許容しうる塩の使用は好ましい。ま
た、変形性関節症治療の医薬製造における請求項１の化
合物又はその医薬上許容しうる塩の使用は好ましい。ま
た、鬱血性心不全の治療のための医薬製造における請求
項１の化合物又はその医薬上許容しうる塩の使用は好ま
しい。

【００１５】

【発明の詳述】本発明によって提供される化合物は、式
Ｉによって定義されたものである。式Ｉにおいて、Ｒ¹
〜Ｒ⁴は、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」基を含む。これは、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝炭素鎖であ
る。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、
イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル及びｎ−ヘ
キシルが含まれる。アルキル基は、所望により、例えば
ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハ
ロ、トリフロロメチル、カルボキシ、ニトロ及びシアノ
といったような基で置換されていてもよい。

【００１６】「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及
び１個の二重結合を有する直鎖及び分枝炭化水素基のこ
とであり、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテ
ニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどが含まれる。
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び１個の三重
結合を有する直鎖及び分枝炭化水素基のことであり、エ
チニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチ
ン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが含まれ
る。

【００１７】「シクロアルキル」は、単環式又は多環式
のヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチ
ル、アダマンチル、ノルピナリル、デカリニル、ノルボ
ルニル、シクロヘキシル及びシクロペンチルのことであ
る。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどのような基
で置換されていてもよい。また、炭素が１〜３個のヘテ
ロ原子で置きかえられた環も含まれる。このような基は
「複素環」と称し、Ｏ、Ｓ又はＮＲ₂から選ばれる少な
くとも１つのヘテロ原子を有するシクロアルキル基のこ
とであり、例としてはオキシラニル、ピロリジニル、ピ
ペリジル、テトラヒドロピラン及びモルホリンである。

【００１８】「アルコキシ」は、酸素を通して結合され
た上記アルキル基のことであり、この例としてはメトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが
含まれる。さらに、アルコキシは−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−
ＣＨ₃などのようなポリエーテルにも該当する。

【００１９】「アルカノイル」基は、カルボニルを通し
て結合されたアルキル、すなわちＣ₁〜Ｃ₅−Ｃ(Ｏ)−で
ある。このような基には、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル及びイソブチリルが含まれる。

【００２０】「アシル」は、カルボニル基を通して結合
されたアルキル又はアリール（Ａｒ）基であるＲ基、す
なわち、Ｒ−Ｃ(Ｏ)−（ここでＲは、アリール、アルキ
ル、ヘテロアリール、などである）のことである。例え
ば、アシルには、置換アルカノイルを含めてＣ₁〜Ｃ₆ア
ルカノイルが含まれ、その場合、アルキル部分は、ＮＲ
⁴Ｒ⁵又はカルボン酸基もしくは複素環式基によって置換
されていてもよい。典型的なアシル基には、アセチル、
ベンゾイルなどが含まれる。

【００２１】上記アルキル、アルケニル、アルコキシ及
びアルキニル基は、場合により、好ましくは、ＮＲ
⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニ
ル、置換フェニル、チオＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ
シカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトリル、シクロアルキ
ル、及び５−又は６−員の炭素環、又は窒素、置換され
た窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１もしくは２個のヘ
テロ原子を有する複素環式環から選ばれる１〜３個の基
によって置換される。「置換された窒素」は、Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル又は(ＣＨ₂)_nＰｈ（ここで、ｎは１、２又は３
である）がついている窒素のことである。また、パーハ
ロ及びポリハロ置換も包含される。

【００２２】Ｒ⁴及びＲ⁵には、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル及び(ＣＨ₂)_tアリールが含まれ、Ｒ⁵は、Ｃ₂〜
Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、アリール、(ＣＨ
₂)_tヘテロアリール及び(ＣＨ₂)_tシクロアルキルであっ
てもよく、そしてＲ⁴及びＲ⁵は、それらが付いいる窒素
と一緒になって３〜７個の炭素原子とＮ、ＮＲ、Ｏ及び
Ｓから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子とを有する
環を形成する。

【００２３】ＮＲ⁴Ｒ⁵基の例には、アミノ、メチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルア
ミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノプロピ
ルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ及び３−カ
ルボキシプロピオニルアミノが含まれる。Ｒ⁴及びＲ
⁵は、それらが付いている窒素と一緒になって３〜７個
の炭素原子と窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄から
なる群から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子とを有
する環を形成する。このような環式ＮＲ⁴Ｒ⁵基の例に
は、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジ
ニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリ
ジニル、ピラジナル、モルホリニルなどが含まれる。
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが
含まれる。

【００２４】置換されたアルキル基の例には、２−アミ
ノエチル、ペンタクロロエチル、トリフロロメチル、２
−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピ
ル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、
メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒ
ドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロ
ブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロ
エチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル
及び２−（４−メチルピペラジニル）エチルが含まれ
る。

【００２５】置換されたアルキニル基の例には、２−メ
トキシエチニル、２−エチルスルファニエチニル、４−
（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニ
ル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニ
ル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４
−ヘキセニルなどが含まれる。典型的な置換されたアル
コキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボ
ニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボ
クスヘキシルオキシなどが含まれる。

【００２６】さらに、置換されたアルキル、アルケニル
及びアルキニル基の例には、ジメチルアミノメチル、カ
ルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１
−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−
イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリジ
ニルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、
４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェ
ニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどが含まれ
る。

【００２７】「Ａｒ」及び「アリール」の用語は、非置
換の及び置換された芳香族基のことである。ヘテロアリ
ール基は、４〜９個の環原子を有し、このうちの１〜４
個が、独立してＯ、Ｓ及びＮからなる群から選ばれる。
好ましいヘテロアリール基は、５−又は６−員芳香環中
に１又は２個のヘテロ原子を有する。単環式及び二環式
の芳香族環構造は、アリール及びヘテロアリールの定義
に含まれる。典型的なアリール及びヘテロアリール基に
は、フェニル、３−クロロフェニル、２,６−ジブロモ
フェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエ
ニル、２,４,６−トリブロモフェニル、４−エチルベン
ゾチエニル、フラニル、３,４−ジエチルフラニル、ナ
フチル、４,７−ジクロロナフチル、モルホリニル、イ
ンドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロー
ル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含ま
れる。

【００２８】好ましいＡｒ基は、フェニル、並びに、ア
ルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、−ＣＯＯＲ⁷、トリフロロメチル、ニトロ、式
−ＮＲ⁴Ｒ⁵のアミノ及びＴ(ＣＨ₂)_mＱＲ⁴、又はＴ(ＣＨ
₂)_mＣＯ₂Ｒ⁴（式中、ｍは１〜６であり、ＴはＯ、Ｓ、
ＮＲ⁴、Ｎ(Ｏ)Ｒ⁴、ＮＲ⁴Ｒ⁶Ｙ又はＣＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｑ
は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁵、Ｎ(Ｏ)Ｒ⁵又はＮＲ⁵Ｒ⁶Ｙであり、
ここでＲ⁴及びＲ⁵は、上記の通りであり、そしてＲ⁷は
水素、アルキル又は置換されたアルキル、例えばメチ
ル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである）
からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の基に
よって置換されたフェニルである。アルキル及びアルコ
キシ基は、上で定義されたように置換されることができ
る。例えば、典型的な基は、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシアルコキシ及びアルコキシアルキルである。

【００２９】「患者」の用語は、哺乳動物、例えばヒ
ト、伴侶動物、例えばイヌ又はネコ、及び他の動物、例
えばウマ、ウシ、ヒツジ、などのことである。「動物」
の用語は、哺乳動物のことであり、ヒト、イヌ、ハムス
ター、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ラット、マウ
ス、ウサギ、サル及びモルモットが含まれる。

【００３０】本明細書中では用いられる「癌」の用語に
は、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、口腔及び咽頭の
癌、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓、骨、結合組織、皮
膚、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、脳、中枢神経系などの癌
を含めた全てのタイプの充実性腫瘍疾患が含まれる。
「結合組織疾患」は、外傷性関節損傷に続く退行性軟骨
損失、変形性関節症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周疾
患及び歯肉炎に起因する疾患である。

【００３１】「からなる」の用語は、「包含する」、
「含む」又は「特徴とする」の用語と同義であり、包括
的又は無制限であり、追加の列挙されてない要素又は方
法のステップは、用語に従って説明された本発明の範囲
から排除されない。「から構成される」の用語は、限定
的であり、用語に従って本発明の説明に特定されてない
要素、ステップ又は成分はすべて排除される。「本質的
に、〜から構成される」の用語は、特定の要素、ステッ
プ又は成分、及び本発明の基本となる新規な特徴に実質
的に影響を与えないこれらのさらなる要素、ステップ又
は成分に従って本発明の範囲を限定する。

【００３２】「治療上有効な量」及び「有効量」の用語
は、特に明記しない限り同義であり、治療する状態、疾
患又は障害を改善するのに十分な本発明の化合物の量の
ことである。治療上有効な量、ならびに剤形、投与経路
及び投薬頻度を含めた、治療を必要とする患者への本発
明の化合物の有効投与と関係がある他の因子の決定は、
治療する患者及び状態、各患者の状態のひどさ、使用す
る特定化合物、使用する特定の投与経路、投薬頻度、及
び使用する特定の処方物を含めた遭遇する状態の詳細に
左右されうる。患者の治療上有効な治療処方計画の決定
は、医学又は獣医学分野における普通のスキルレベルの
範囲内にある。臨床用途において、有効な量は、米国食
品医薬品局又は同等の外来機関によって推奨された量で
あることができる。

【００３３】「混合された」又は「混合物中の」は、よ
く混合された成分が不均質又は均質な混合物のいずれか
からなること意味する。均質な混合物が好ましい。「医
薬製剤」及び「製剤」の用語は、特に明記しない限り同
義であり、カプセルを得る担体として封入物質を用いた
活性化合物の処方物が含まれており、その中で、活性成
分は、他の担体と共に又はなしで、担体によって囲まれ
ており、会合している。同じく、カシェ剤及びトローチ
剤が含まれる。製剤については、後で十分に説明する。

【００３４】「制癌有効量」の用語は、特定の患者又は
患者集団において治療する癌を阻害する、停止する又は
退縮を引き起こすのに十分な発明化合物又はその医薬上
許容しうる塩の量である。例えばヒト又は他哺乳動物に
おいて、制癌有効量は、実験室もしくは臨床セットで実
験的に測定できるし、又は特定の癌及び治療患者につい
ては米国食品医薬品局もしくは同等の外来機関のガイド
ラインによって必要な量であってもよい。

【００３５】「抗関節炎有効量」の用語は、特定の患者
又は患者集団において治療する関節炎を抑制する、停止
する又は退縮を引き起こすのに十分な発明化合物又はそ
の医薬上許容しうる塩の量である。例えばヒト又は他哺
乳動物において、抗関節炎有効量は、実験室もしくは臨
床セットで実験的に測定できるし、又は特定の関節炎及
び治療患者については米国食品医薬品局もしくは同等の
外来機関のガイドラインにって必要な量であってもよ
い。

【００３６】ＭＭＰ酵素阻害量は、特定の動物又は動物
集団においてマトリックスメタロプロティナーゼ酵素
（その切断型を含む、その触媒ドメインを含む）を、阻
害するのに十分な発明化合物又はその医薬上許容しうる
塩の量のことである。例えばヒト又は他哺乳動物におい
て、ＭＭＰ阻害量は、実験室もしくは臨床セットで実験
的に測定できるし、又は特定のＭＭＰ酵素及び治療する
患者については米国食品医薬品局もしくは同等の外来機
関のガイドラインによって必要な量であってもよい。

【００３７】マトリックスメタロプロティナーゼには、
以下： ＭＭＰ−１（間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１又
は線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られている）； ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ又は７２kDa型IVコラゲナ
ーゼとしても知られている）； ＭＭＰ−３（ストロメリシン又はストロメリシン−１と
しても知られている）； ＭＭＰ−７（マトリリシン又はＰＵＭＰ−１としても知
られている）； ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼ又
は多形核型（「ＰＭＮ−型」）コラゲナーゼとしても知
られている）； ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ又は９２kDa型IVコラゲナ
ーゼとしても知られている）； ＭＭＰ−１０（ストロメリシン−２としても知られてい
る）； ＭＭＰ−１１（ストロメリシン−３としても知られてい
る）； ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼとしても知られてい
る）； ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３としても知られてい
る）； ＭＭＰ−１４（膜型（“ＭＴ”）１−ＭＭＰ又はＭＴ１
−ＭＭＰとしても知られている）； ＭＭＰ−１５（ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られてい
る）； ＭＭＰ−１６（ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られてい
る）； ＭＭＰ−１７（ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られてい
る）； ＭＭＰ−１８；及び、 ＭＭＰ−１９：の酵素が含まれることがわかる。他のＭ
ＭＰも知られており、ＭＭＰ−２６が含まれ、これはマ
トリリシン−２としても知られている。

【００３８】適当な剤形、用量及び投与経路の決定は、
医薬及び医学分野の普通のスキルレベルの範囲内である
と認識すべきであり、これについては後で説明する。
「ＩＣ₅₀」の用語は、生物学的な標的（例えば受容体又
は酵素）の活性を５０％程度阻害するのに必要な試験化
合物の濃度のことである。

【００３９】「触媒ドメイン」の用語は、ＭＭＰ酵素の
触媒亜鉛カチオンを含むドメインのことであり、その場
合、ＭＭＰ酵素は、少なくとも２つのドメインを含む。
触媒ドメインには、ＭＭＰ又はＭＭＰ−ＣＤの少なくと
もある程度の触媒活性を保持しているその切断型が含ま
れる。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１
３が構成要素であるコラゲナーゼは、シグナルペプチド
ドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメイン及びヘ
モペキシン様ドメインを含むと報告されている（Ye Qi-
Zhuang, Hupe D., Johnson L., Current Medicinal Che
mistry, 1996;3 : 407-418）。

【００４０】「ＭＭＰ酵素の阻害方法」の用語には、完
全長のＭＭＰ、触媒活性を保持するその切断型（ＭＭＰ
の触媒ドメイン、及びＭＭＰ単独の触媒ドメイン、及び
少なくともある程度の触媒活性を保持するＭＭＰの触媒
ドメインの切断型を含む形態を包含する）の阻害方法が
含まれる。ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害活性は、
それぞれの完全長の酵素に対する阻害活性から予想され
ることは以前から（Ye Qi-Zhuang 等, supra., 1996）
わかっていると認識されている。

【００４１】本発明で使用する化合物は、水和形態を含
む溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在することがで
きる。一般に、溶媒和形態は、水和形態を含めて非溶媒
和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるもの
である。いくつかの化合物は、キラル中心を有すること
ができる。本発明は、全てのラセミ体、純粋な鏡像異性
体並びに全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。

【００４２】式Ｉ、II及びIIIの化合物は、さらに両方
の医薬上許容しうる塩を形成することができ、酸付加塩
及び／又は塩基性塩、溶媒和物及び窒素酸化物が含まれ
るがこれらに限定されない。化合物は、一つ又はそれ以
上のキラル中心を有するため、光学異性体、すなわちラ
セミ体、鏡像異性体等として存在する。また、化合物
は、幾何異性体及び位置異性体、並びに多形体として存
在する。これらの形態の全ては、本発明の方法で用いら
れることができ、実施態様として提供される。

【００４３】式II及びIIIの化合物の医薬上許容しうる
酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導さ
れた塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボ
ン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアル
カン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族ス
ルホン酸等から誘導された塩が含まれる。したがって、
このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、
亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一
水素塩、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、
カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。ま
た、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等
のようなアミノ酸の塩も含まれる；（例えば、Berge等,
“Pharmaceutical Salts,”J. of Pharmaceutical Scie
nce, 1977; 66: 1-19参照）。

【００４４】塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で
塩を製造するのに十分な量の所望の酸と遊離塩基形態と
を接触させることによって製造される。遊離塩基形態
は、慣用の方法で塩形態を塩基と接触させて遊離塩基を
単離することによって再生できる。遊離塩基形態は、極
性溶媒中の溶解度といったような特定の物理特性におい
てはその各塩形態といくぶん異なるが、その他の点で
は、本発明の目的において、塩はそれらの各遊離塩基と
同等である。

【００４５】医薬上許容しうる塩基付加塩は、金属又は
アミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化
物、又は有機アミンを用いて形成される。カチオンとし
て用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム等である。適切なアミンの例は、
Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン；（例えば、
Berge 等, supra., 1977参照）である。

【００４６】酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で
塩を製造するのに十分な量の所望の塩基と遊離酸形態と
を接触させることによって製造される。遊離酸形態は、
慣用の方法で塩形態を酸と接触させて遊離酸を単離する
ことによって再生することができる。遊離酸形態は、極
性溶媒中の溶解度といったような特定の物理特性におい
てはその各塩形態といくぶん異なるが、その他の点で
は、本発明の目的において、塩はそれらの各遊離酸と同
等である。

【００４７】本発明の化合物は、経皮的及び直腸投与を
含む様々な経口及び非経口の剤形に処方して投与するこ
とができる。必要なことは、ＭＭＰ阻害剤を有効な量で
疾患にかかっている哺乳動物に投与することであり、そ
の量は疾患及び／又はこのような疾患の関連症状を改善
するのに必要な量である。以下の剤形は、活性成分とし
て式II及び／又はIIIの化合物もしくは対応する医薬上
許容しうる塩又は式IIおよび／またはIIIの化合物の溶
媒和物のいずれかを含むことができることは当業者に認
められている。

【００４８】本発明化合物は、有機化学の当業者によく
知られている方法によって製造される。式Ｉの化合物
は、市販の出発物質又は標準的な有機合成技術によって
容易に製造される反応物を用いて製造される。式Ｉの発
明化合物の典型的な合成は、下のスキーム１に示されて
おり、これは三環式スルホニルハライドの適切に置換さ
れたチオモルホリンへのカップリングを説明している。

【００４９】スキーム１の第１ステップは、適切に置換
された三環式塩化スルホニル（化合物１）をチオモルホ
リンカルボン酸エステル（化合物２）と反応させること
からなる。相互溶媒、例えばトリエチルアミン及びジク
ロロメタン中に約等モル量で化合物を合わせて、約−５
℃〜約２０℃の換算温度で撹拌する。 反応は、一般に
約２〜約１０時間以内で実質的に終了する。反応混合物
を酸水溶液で希釈して有機溶媒、例えば酢酸エチル、ク
ロロホルム又はジクロロメタン中に生成物を抽出するこ
とによって生成物、三環式スルホニル置換されたチオモ
ルホリンカルボン酸エステル（３）を単離する。生成物
エステルは、所望により、例えばクロマトグラフィ、結
晶化、蒸留などの標準方法によってさらに精製すること
ができる。

【００５０】三環式スルホニル-チオモルホリンカルボ
ン酸エステルは、標準方法、例えばアニソール又はジメ
チルスルホキシドといったような溶媒中でトリフルオロ
酢酸のような酸と反応させることによって式Ｉ（Ｒ³＝
ＯＨ）のカルボン酸（４）に容易に加水分解される。

【００５１】スキーム１は、さらに、三環式スルホニル
−チオモルホリンカルボン酸（４）を塩化オキサリルと
単純に反応させて対応する酸塩化物を得てから酸塩化物
をヒドロキシルアミンと反応させることによって式Ｉ
（Ｒ³＝ＮＨＯＨ）のヒドロキサム酸（５）の合成を説
明している。反応は、一般に、相互溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン又はジオキサン中で実施され、約０℃〜約
２５℃の温度で実施する時は、実質的に約２〜２０時間
以内で終了する。生成物ヒドロキサム酸（５）は、ジエ
チルエーテル又は酢酸エチルといったような有機溶媒中
への抽出及び濃縮乾燥によって容易に単離される。ヒド
ロキサム酸は、所望により、標準方法、例えば結晶化又
は固体担体、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィに
よって精製することができる。

【００５２】スキーム１ａは、式Ｉ（ｎ＝１又は２、Ｓ
Ｏ又はＳＯ₂）のスルホキシド及びスルホンの合成を説
明している。三環式スルホニル−チオモルホリンカルボ
ン酸エステル（３）を酸化剤、例えば過酢酸又はｍ−ク
ロロ過安息香酸と反応させる。エステルを１当量の酸化
剤と反応させると、本発明のスルホキシド（ｎ＝１、Ｓ
Ｏ）を得、そして２当量又はそれ以上と反応させると対
応するスルホン（ｎ＝２、ＳＯ₂）（６）に完全に酸化
される。

【００５３】スキーム１ａに示し、上記論議したよう
に、カルボン酸エステル（チオモルホリンスルホキシド
又はスルホン）（例えば、６）は、強いＭＭＰ阻害剤で
ある式Ｉ（７）のカルボン酸に容易に加水分解され、そ
してそれは本発明ヒドロキサム酸（８）に容易に転化す
ることができる。化合物１への合成経路のスキーム１で
用いる置換された三環式塩化スルホニルは、スキーム２
及び２ａで得られる。

【００５４】スキーム２は、スキーム１で用いる置換さ
れた三環式塩化スルホニル（化合物１）への合成経路を
示している。スキーム２に示したように、フェノキシド
を化合物９と反応させ、適当に処理した後、アルコール
（化合物１０）が形成される。フェノキシドは水中のフ
ェノール溶液と炭酸セシウムとの反応により発生させる
のが好ましい。別法として、フェノール及び炭酸セシウ
ムの代わりにナトリウムフェノキシドを用いることがで
きる。化合物１０を、好ましくはジョーンズ試薬で酸化
して化合物１１を得る。そして、化合物１１を酸性溶液
で環化して化合物１２を得る。環化にはリン酸及び硫酸
の混合物を用いるのが好ましい。最終的に、化合物１２
をスルホン化してスルホン酸を形成し、続いて酸中でＯ
Ｈを置換して塩化スルホニルを形成する。スルホン化
は、化合物１２を三酸化硫黄−ＤＭＦと反応させてスル
ホン酸を形成することによって実施するのが好ましい。
スルホン酸を塩化チオニルと反応させて化合物１３を形
成する。

【００５５】スキーム２の別法をスキーム２ａに示し
た。スキーム２ａでは、化合物１４（シクロオクテン酸
化物）をフェノキシドと反応させて化合物１５を形成す
る。好ましくは、フェノキシドは水中のナトリウムフェ
ノキシドである。別法として、フェノキシドは、水中の
フェノール溶液と炭酸セシウムとの反応により発生させ
られる。化合物１５を、好ましくはジョーンズ試薬で酸
化させて化合物１６を得る。化合物１６を水素化すると
化合物１７が形成される。水素化はパラジウム触媒を用
いて水素ガス下で行うのが好ましい。そして、化合物１
７を酸性溶液で環化して化合物１８を得る。環化にはリ
ン酸及び硫酸の混合物を用いるのが好ましい。最終的
に、化合物１８をスルホン化してスルホン酸を形成し、
続いて酸中でＯＨを置換して塩化スルホニルを形成す
る。スルホン化は、化合物１８をクロロスルホン酸と反
応させてスルホン酸を形成することによって実施するの
が好ましい。スルホン酸を塩化チオニルと反応させて化
合物１９を形成する。

【００５６】式Ｉ（式中、----は結合である）のすべて
の不飽和化合物は、飽和化合物（式中、----がない）に
容易に水素化することができる。このような水素化反応
は、通常、水素ガス存在下、触媒、例えばパラジウム又
は白金中、そして一般に溶媒、例えばメタノール又はエ
タノール中で実施される。

【００５７】以下のスキームにおいて、基Ｒ¹、Ｒ²及び
Ｒ³は、それぞれ式Ｉの基のＲ¹、Ｒ ²及び、Ｒ³を意味す
ることに注意する。

【００５８】

【化７】

【００５９】

【化８】

【００６０】化学反応の際に、望ましくない副反応を回
避するため、特定の反応性官能基を誘導体化することは
望ましいといえる。カルボン酸、アミン及びヒドロキシ
基のような基は、一般に、所望により容易に除去できる
多くの一般的な保護基のいずれかで保護される。有機合
成における保護基の使用は、Greene and Wuts in Prote
cting Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & S
on Press, 第2版）によって十分に説明されており、そ
れは、参照により本明細書に組み込まれている。典型的
なアミノ酸のヒドロキシ保護基には、アシル基、例えば
ホルミル、アセチル及びベンゾイルが含まれる。カルボ
ン酸の典型的な保護基には、エステル形成基、例えばte
rt−ブチル、２,２,２−トリクロロエチル及びベンジル
が含まれる。他の一般的な保護基には、tert−ブトキシ
カルボニル（ＢＯＣ）及びトリメチルシリルが含まれ
る。

【００６１】以下の詳細な実施例では、さらに式Ｉの典
型的な発明化合物の合成を説明する。実施例は代表的な
ものでしかなく、いかなる点においても本発明を限定す
るものとして解釈されることはない。全ての文献は、参
照により本明細書に組み込まれている。

【００６２】実施例１ ６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−塩
化スルホニル (ａ) 水（３００mL）中のナトリウムフェノキシド（５
２.１ｇ、０.３０６モル）の溶液に、シクロヘキセンオ
キサイド（１０ｇ、０.１０２モル）を加えた。溶液を
１６時間還流させて、室温に冷まし、酢酸エチル（３０
０mL）で希釈した。有機相を分離し、水酸化ナトリウム
水溶液（１Ｍ）、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。
乾燥剤を濾過して濾液を真空下で濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を用
いて得られた粗液体を精製して無色液体（１３.６ｇ、
６９％）としてアルコールを得た。¹HNMR (CDCl₃) δ
7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.7 (m, 1
H), 2.6 (s, 1H), 2.2 (m, 2H),1.8 (m, 2H), 1.5-1.2
(m, 4H) ppm

【００６３】(ｂ) ステップ（ａ）で製造したアルコー
ル（１３.６ｇ、７０.９ミリモル）をアセトン（２６０
mL）で希釈し、氷浴中で冷やし、ジョーンズ試薬（７m
L、２Ｍ溶液）で滴加処理した。黒ずんだ溶液を氷浴中
で４.５時間撹拌し、それから氷に注いだ。混合物をエ
チルエーテル（２００mL）で希釈し、完全に混合し、続
いてエーテル溶液を分離した。溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し、粗液体を石油エーテルで磨砕して無色の
結晶質固体（１０.２ｇ、７６％）としてケトンを得
た。¹HNMR (CDCl₃) δ7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.8
(m, 2H,) 4.7 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4-2.3(m, 2H),
2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 3H) ppm

【００６４】(ｃ) 氷浴中に冷やしたリン酸（６０mL）
中の硫酸（２０mL）の溶液に、ステップ（ｂ）（１０.
２ｇ、５３.６ミリモル）で製造したケトンを加えた。
反応混合物を徐々に室温に暖めて４時間撹拌した。混合
物を氷に注ぎ、それからエチルエーテル（３００mL）で
希釈した。有機相を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリ
ウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶液を
濾過して濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルパッドに通してヘキサンで溶離して粘性液体としてテ
トラヒドロジベンゾフラン（５.７２ｇ、６１％）を得
た。¹HNMR (CDCl₃)δ 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 2.8
(m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 4H) ppm

【００６５】(ｄ) ステップ（ｃ）で製造したテトラヒ
ドロジベンゾフラン（５.７ｇ、３３.１ミリモル）をジ
クロロエタン（１００mL）で希釈し、続いて三酸化硫黄
−ＤＭＦ（１６.３ｇ）を加えた。反応混合物を３時間
還流して室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、
残留物を水（３００mL）に取り出した。水酸化ナトリウ
ムペレットを用いて溶液を塩基性（ｐＨ１２）にし、冷
ましてスルホン酸ナトリウム塩（４.５ｇ）を得た。塩
の一部（２ｇ、７.２４ミリモル）をトルエン（２５m
L）に懸濁し、続いて塩化チオニル（３.４ｇ、２８.９
ミリモル）の液滴を加えた。ＤＭＦ １滴を触媒として
加えた。反応混合物を一夜還流し、冷ましてから濾過し
た。濾液を真空下で濃縮し、そして得られた生成物をヘ
キサン／酢酸エチル（９:１）中に懸濁し、淡黄色固体
（１.２ｇ）として標題の塩化スルホニルを得た。¹HNMR
(CDCl₃) δ 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H),
2.8 (m,2H), 2.7 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 4H) ppm

【００６６】実施例２ (Ｓ)−２,２−ジメチル−４−（６,７,８,９−テトラヒ
ドロ-ジベンゾフラン−３−スルホニル）チオモルホリ
ン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエステル ６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン３−塩化
スルホニル（０.７５ｇ、２.７７ミリモル／４０mL Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂）及び３（Ｓ）−２,２−ジメチル−３−チオ
モルホリンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル塩酸塩（０.７４ｇ、２.７７ミリモル）のジクロロメ
タン溶液にトリエチルアミン（０.８mL）を加えた。溶
液を室温で一夜で撹拌し、それから水で分配した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して
濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（９
０％ヘキサン／１０％酢酸エチルで溶出）によって精製
し、ｔ−ブチルエステル０.７１ｇを得た。¹HNMR (CDCl
₃) δ 7.8 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.3
(s, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (t, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.
6(m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (s, 3H),
1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 9H) ppm

【００６７】実施例３ (Ｓ)−２−２−ジメチル−４−（６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニル）チオモルホ
リン−３−カルボン酸

【化９】 実施例１で得たエステル（０.７ｇ、１.５ミリモル）を
ジクロロメタン（１０mL）に溶かし、続いて１当量のア
ニソール（０.１６ｇ、１.５ミリモル）及びトリフルオ
ロ酢酸（１mL）を添加した。溶液を室温で一夜で撹拌し
て真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル
から再結晶して（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（６,
７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
ニル）チオモルホリン−３−カルボン酸０.５１ｇを得
た。¹HNMR (DMSO-d₆) δ7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.
5 (d, 1H), 4.3 (s, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.7 (tt, 1H),
2.9 (tt, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (d, 1
H), 1.4 (s, 3H), 1.3(s, 3H) ppm

【００６８】実施例４ （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−ジベンゾフラン３−スルホニル）チオモルホリ
ン−３−カルボン酸ヒドロキサミド 実施例２で合成した酸のジクロロメタン溶液（０.４０
ｇ、０.９７ミリモル／１０mL ＣＨ₂Ｃｌ₂）を窒素雰囲
気下で塩化オキサリル（０.１５ｇ、１.２ミリモル）及
び触媒Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。室温
で３０分間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。粗酸
塩化物をテトラヒドロフランに溶かし、そして塩酸ヒド
ロキシルアミン（０.６８ｇ、０.７７ミリモル）及び炭
酸水素ナトリウム（１.２３ｇ、１４.６ミリモル）を含
むテトラヒドロフラン（２０mL）／水（２mL）に溶液に
加えた。反応混合物は室温で一夜で撹拌し、それから真
空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、水、
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。得
られた残留物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して標
題化合物０.１４ｇを得た。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 8.8
(s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.
1 (s, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 2.9 (tt, lH),
2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.6 (d, 1H), 1.9 (m, 2
H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.1 (s, 3H) ppm

【００６９】実施例５ ２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−（６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ｛ａ｝
アズレン−２−スルホニル）−1ｌ⁶−チオモルホリン−
３−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル (ａ) 水（７５mL）中のフェノール（２.９５ｇ、０.０
３１モル）の溶液を炭酸セシウム（１０.２ｇ、０.０３
１モル）及びシクロヘプテンオキサイド（３.９１ｇ、
０.０３４モル）で処理した。反応混合物を一夜で還流
させ、冷まし、ジエチルエーテル（１００mL）で希釈し
た。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過して
真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッドに通し
てヘキサン／酢酸エチルで溶出してロウ状固体２.１ｇ
（３３％）を得た。¹HNMR (CDCl₃) δ7.3 (m, 2H), 6.9
(m,3H), 4.1(m, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8
-1.4 (m, 8H) ppm

【００７０】(ｂ) ステップ（ａ）で製造したアルコー
ル（１.７ｇ、８.２ミリモル）をアセトン（５０mL）で
希釈し、氷浴に冷まし、そしてジョーンズ試薬（７mL、
２Ｍの溶液）で滴加処理した。黒ずんだ溶液を氷浴中で
２時間撹拌し、次いで氷に注いだ。混合物をエチルエー
テル（１００mL）で希釈し、完全に混合し、続いてエー
テル溶液を分離した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
（食塩水）で洗浄されるて硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し、そして粗液体をシリカゲルパッド（ヘキ
サン／酢酸エチルで溶出）に通過させて無色液体として
ケトン１.３ｇ（８１％）を得た。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.
3 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 4.8 (m, 1H),
2.5 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 4H), 1.7-1.5 (m, 4H) ppm

【００７１】(ｃ) ステップ（ｂ）で製造したケトン
（１.３ｇ、６.３６ミリモル）をリン酸（９mL）／硫酸
（３mL）の冷たい溶液に滴加した。反応混合物を室温に
加温して４時間撹拌した。溶液を氷に注ぎジエチルエー
テルで洗浄した。エーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濾過し
た。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／テトラヒ
ドロフランで溶出）を用いて生成物を精製し、無色液体
として環化化合物（１ｇ、８５％）を得た。¹HNMR (CDC
l₃) δ 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.7
(m, 2H), 1.8 (m, 6H)ppm

【００７２】(ｄ) ジクロロエタン中のステップ（ｃ）
で製造した複素環（１ｇ、５.４ミリモル）の溶液に三
酸化硫黄−ＤＭＦ（２.７７ｇ）を加えた。溶液を２時
間還流させ、冷まして真空下で濃縮した。得られた残留
物を水（２５mL）に溶かし、水酸化ナトリウムペレット
を用いて塩基性（ｐＨ１２）にした。冷ますとスルホン
酸ナトリウム塩の結晶化が起こった。化合物を濾過して
オーブン乾燥した。塩（１.０５ｇ、３.６４ミリモル）
をトルエン（２５mL）中に懸濁し、続いて塩化チオニル
（２.２ｇ、１８.２ミリモル）を加えた。混合物を一夜
還流し、冷まして濃縮した。得られた粘性液体を石油エ
ーテルで磨砕し、溶媒をデカントして冷却した。生成し
た白色沈殿（０.６４ｇ、４３％）を濾過して集めた。¹
HNMR (CDCl ₃) δ8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1
H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (2H), 1.8 (m, 6H) ppm

【００７３】(ｅ) ステップ（ｄ）で単離した塩化スル
ホニル（０.６４ｇ、２.２８ミリモル）をジクロロメタ
ン（４０mL）中の３(Ｓ)−２,２−ジメチル−３−チオ
モルホリンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステ
ル（０.６１ｇ、２.２８ミリモル）、及びトリエチルア
ミン（０.４６ｇ、４.５６ミリモル）の溶液に加えた。
溶液を室温で一夜撹拌し、その時に溶液をＨＣｌ水溶液
（２０mL）で希釈した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濾過して濃縮した。得られた液体をヘキサン
で磨砕して白色固体を得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を用いて精製し
て２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−（６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ
｛ａ｝アズレン−２−スルホニル−1ｌ⁶−チオモルホリ
ン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル０.
５４ｇ（４１％）を得た。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.7 (s, 1
H), 7.6(d, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.4 (s, 1H), 4.1 (d,
1H), 3.8 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7
(m, 2H), 2.4 (d, 1H), 1.9-1.7 (m, 6H), 1.6 (s, 3
H),1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 9H) ppm

【００７４】実施例６ ２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−（６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ｛ａ｝
アズレン−２−スルホニル）−1ｌ⁶−チオモルホリン−
３−カルボン酸 実施例５からのエステル（０.４８ｇ、１ミリモル）を
ジクロロメタン（１０mL）及びトリフルオロ酢酸（１m
L）で希釈し、室温で一夜撹拌した。溶液を氷に注ぎ、
生じた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥して２,
２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−（６,７,８,９−
テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ｛ａ｝アズ
レン−２−スルホニル）−1ｌ⁶−チオモルホリン−３−
カルボン酸（０.１ｇ、２４％）をクリーム色固体とし
て得た。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1
H), 7.5 (d, 1H), 4.2 (s, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.6 (t,
1H),2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 1.9-1.
7 (m, 8H), 1.4 (s, 3H), 1.2(s, 3H) ppm

【００７５】実施例７ ２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−（６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ｛ａ｝
アズレン−２−スルホニル）−1ｌ⁶−チオモルホリン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例６で製造した酸のジクロロメタン溶液（０.０７
５ｇ、０.１８ミリモル／１０mL）を、室温で、塩化オ
キサリル（０.０５mL）及びＤＭＦ（１滴）で処理し
た。３０分間撹拌した後、溶液を真空下で濃縮した。粗
酸塩化物をテトラヒドロフランに再度溶解し、そして水
性テトラヒドロフラン中の塩酸ヒドロキシルアミン及び
炭酸水素ナトリウムの溶液に加えた。反応混合物を一夜
撹拌し、真空下で濃縮して酢酸エチルに再度溶解した。
溶液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ ₄で乾燥した。乾
燥剤は濾過して濾液を濃縮した。残留物をキサン／酢酸
エチルから再結晶して白色固体として標題化合物０.０
１３ｇ（１７％）を得た。CI-MS[M+1] 439.2

【００７６】実施例８ ４−(５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１１−オキ
サ−シクロオクタ｛ａ｝インデン−２−スルホニル）−
２,２−ジメチルチオモルホリン−３−カルボン酸１,１
−ジメチルエチルエステル

【００７７】(ａ) シクロオクテンオキサイド（７.７
８ｇ、０.０６３モル）を、水（２００mL）中のナトリ
ウムフェノキシド（２１.３ｇ、０.１２５モル）の溶液
に滴加した。反応混合物を一夜還流させ、冷まし、ジエ
チルエーテル（２００mL）で希釈した。有機相を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。溶
液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮して無色液体を得た。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチルで溶出）を用いて精製し、無色液体（４.２
ｇ、３１％）としてアルコールを得た。¹HNMR (CDCl₃)
δ 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 5.6 (m, 2H), 4.4 (m,
1H), 4.1 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.3−2.1 (m,4H), 1.
8 (m, 2H) ppm

【００７８】(ｂ) ステップ（ａ）で製造したアルコー
ル（４.２ｇ、０.０１９モル）をアセトン（１５０mL）
で希釈し、氷浴中で冷やし、そしてジョーンズ試薬（１
３mL、２Ｍ溶液）で滴加処理した。黒ずんだ溶液を氷浴
中で２時間撹拌し、次いで氷に注いだ。混合物をエチル
エーテル（１００mL）で希釈し、完全に混合し、続いて
エーテル溶液を分離した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を濃縮し、粗液体をシリカゲルパッド（ヘキサン／酢酸
エチルで溶出）に通過させ、無色液体としてケトン３.
６ｇ（８０％）を得た。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.3 (m, 2
H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 5.7 (m, 2H), 4.7 (m,
1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.1−
1.8 (m, 6H)ppm

【００７９】(ｃ) ステップ（ｂ）からの不飽和ケトン
（２.８１ｇ、０.０１３モル）をＴＨＦ(１００mL）で
希釈し、１０％Ｐｄ／ＢａＳＯ₄（０.５mg）の存在下、
５０ps_iのＨ₂下で水素化した。反応混合物をParr振盪機
中で１９時間混合してから濾過した。濾液を真空下で濃
縮して無色液体（２.８ｇ、１００％）を得た。¹HNMR
(CDCl₃) δ 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 2H),
4.7 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.1 (m,
3H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 2H) ppm

【００８０】(ｄ) リン酸（１８mL）／硫酸（６mL）の
溶液にステップ（ｃ）で製造したケトン（２.８ｇ、０.
０１３モル）を室温で加えた。そして、反応混合物を氷
に注ぎ６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希
釈し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩
水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶液を濾過
し、濾液を濃縮してピンク色の液体を得た。粗生成物を
シリカゲルパッド（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）に通
過させて環化誘導体（１.９ｇ、７３％）を得た。¹HNMR
(CDCl₃) δ 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H),
2.8 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 4H), 1.5 (m, 4H) ppm

【００８１】(ｅ) ステップ（ｄ）からの三環式化合物
（０.５ｇ、２.４９ミリモル）をクロロホルム（２０m
L）で希釈し、氷浴で冷やし、続いてクロロスルホン酸
（０.３６ｇ、３.１２ミリモル）を加えた。反応混合物
を徐々に室温に加温し、一夜撹拌した。溶媒を真空下で
濃縮し、得られた液体を水とジエチルエーテルとの間で
分配した。水相を分離して真空下で濃縮し、栗色の液体
を得た。粗スルホン酸をトルエン（２５mL）中に懸濁
し、続いて塩化チオニル（１.５ｇ、１２.６ミリモル）
を加えた。混合物を４時間還流させ、冷まして濃縮し
た。得られた液体をシリカゲルパッド（ヘキサン／酢酸
エチルで溶出）を通過させて淡黄色液体として塩化スル
ホニル（０.４２ｇ、５７％）を得た。¹HNMR (CDCl₃)
δ 8.1 (s, 1H),7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.0 (m, 2
H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.5 (m,
4H) ppm

【００８２】(ｆ) ステップ（ｅ）で単離された塩化ス
ルホニル（０.３０ｇ、１ミリモル）をジクロロメタン
（２０mL）中の３(Ｓ)−２,２−ジメチル−３−チオモ
ルホリンカルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
（０.２４ｇ、１.０５ミリモル）及びトリエチルアミン
（０.１０６ｇ、１.０５ミリモル）の溶液に加えた。溶
液を室温で３日撹拌し、それから溶液を水性ＨＣｌ（２
０mL）で希釈した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濾過して濃縮した。得られた液体をヘキサン
で磨砕し、４−（５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ
−１１−オキサ−シクロオクタ｛ａ｝インデン−２−ス
ルホニル）−２,２−ジメチルチオモルホリン−３−カ
ルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（０.１９５
ｇ、４１％）の白色固体を得た。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.8
(s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.3 (s, 1H),
4.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 2
H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5
(m, 4H), 1.4 (s, 3H), 1.3 (s, 3H),1.1 (s, 9H) ppm

【００８３】実施例９ ４−(５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１１−オキ
サ−シクロオクタ｛ａ｝インデン−２−スルホニル）−
２,２−ジメチルチオモルホリン−３−カルボン酸 実施例８からのエステル（０.１８４ｇ、０.３８ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸（５mL）で希釈して室温で一夜
撹拌した。溶液を氷に注ぎ、生じた固体を濾過により集
め、真空下で乾燥してクリーム色の固体として酸（０.
１３３ｇ、８０％）を得た。¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.7
(bs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H),7.5 (d, 1H), 4.
3 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 2.9 (m, 3H),
2.8 (m,2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H),
1.5 (m, 2H), 1.49 (s, 3H),1.2 (s, 3H) ppm

【００８４】実施例１０ ４−(５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１１−オキ
サ−シクロオクタ｛ａ｝インデン−２−スルホニル）−
２,２−ジメチルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド この化合物は、実施例７に記載と同じ手順で２,２−ジ
メチル−１,１−ジオキソ−４−（６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ｛ａ｝アズレン−
２−スルホニル）−1ｌ⁶−チオモルホリン−３−カルボ
ン酸の代わりに４−（5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−１
１−オキサ−シクロオクタ｛ａ｝インデン−２−スルホ
ニル）−２,２−ジメチルチオモルホリン−３−カルボ
ン酸を用いて製造した。

【００８５】実施例１１ ４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペ
ンタ［ａ］インデン−６−スルホニル）−２,２−ジメ
チルチオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド この化合物は、６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾ
フラン−３−スルホニルクロリドを２,３,３ａ,８ａ−
テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ[α]イ
ンデン−６−スルホニルクロリド（これは、式

【化１０】 に示した構造を有する）で置き換えて実施例２〜４の方
法によって製造した。

【００８６】チオモルホリンスルホン誘導体を製造する
ための一般的な手順：実施例４で製造したヒドロキシア
ミドのクロロホルム溶液に過酢酸を加えた。溶液を室温
で一夜で撹拌し、それから溶媒を濃縮し、生成物をヘキ
サン／酢酸エチルから再結晶して標題化合物を得た。

【００８７】上記実験条件を利用して、以下の化合物を
製造した： 実施例１２ (Ｓ)−２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−（６,
７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
ニル）−1ｌ⁶−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド 実施例１３ ４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペ
ンタ［ａ］インデン−６−スルホニル）−２,２−ジメ
チル−１,１−ジオキソ−1ｌ⁶−チオモルホリン−３−
カルボン酸ヒドロキシアミド

【００８８】実施例１４ ２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−（６,７,８,
９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベンゾ［ａ］
アズレン−２−スルホニル）−1ｌ⁶−チオモルホリン−
３−カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例１５ ４−（５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１１−オ
キサ−シクロオクタ［ａ]インデン−２−スルホニル）
−２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−1ｌ⁶−チオモル
ホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

【００８９】種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害する能
力について式Ｉの本発明化合物を標準検定で評価した。
本発明化合物の生物活性を評価するために用いた検定法
はよく知られており、ＭＭＰ阻害剤の研究や臨床状態の
治療用途においては、当業者に慣用的に使用されてい
る。

【００９０】検定では、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ酵素により触媒作用を及ぼされるチオペプトリド基
質の加水分解が、試験化合物によって低減された量を測
定する。このような検定法は、Ｙｅ等によって Biochem
istry, 1992; 31 (45): 11231-11235に詳述されてお
り、これは参照により本明細書に組み込まれる。

【００９１】チオペプトリド基質は、中性又はそれより
低いｐＨで、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素が
ない場合、実質的に分解又は加水分解しない。検定に一
般に利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ac-Pro
-Leu-Gly−チオエステル−Leu-Leu-Gly-OEtである。１
００μLの検定混合物には、５０mMのＮ−２−ヒドロキ
シエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸緩衝
液（“ＨＥＰＥＳ”)（ｐＨ７.０）、１０mMのＣａＣｌ
₂、１００μMのチオペプトリド基質、及び１mMの５,
５′−ジチオ−ビス（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮ
Ｂ）が含まれる。チオペプトリド基質濃度は、Km及びKc
at値を得るため、例えば１０〜８００μMで変化するこ
とができる。４０５nmでの吸光度の変化を、室温（２２
℃）でThermo Maxマイクロプレートリーダー（Moleucul
ar Devices, Menlo Park, CA）でモニターした。チオペ
プトリド基質の加水分解量の算出は、ＤＴＮＢ−誘導生
成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドにつ
いてのＥ₄₁₂＝１３６００Ｍ^{- 1}cm^-1に基づいている。マ
トリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合物を用いて及
びなしで検定を実施し、加水分解量を比較して試験化合
物の阻害活性を決定する。

【００９２】種々のマトリックスメタロプロティナーゼ
酵素を阻害する能力について、いくつかの代表化合物を
評価した。下の表１は、さまざまな種類の化合物につい
ての阻害活性を示している。表１において、ＭＭＰ−１
ＦＬは、完全長の間質性コラゲナーゼのことであり；Ｍ
ＭＰ−２ＦＬは、完全長のゼラチナーゼＡのことであ
り；ＭＭＰ−３ＣＤは、ストロメリシン−１の触媒ドメ
インのことであり；ＭＭＰ−７ＦＬは、完全長のマトリ
リシンのことであり； ＭＭＰ−９ＦＬは、完全長のゼ
ラチナーゼＢのことであり；ＭＭＰ−１３ＣＤは、コラ
ゲナーゼ３の触媒ドメインのことであり；そして、ＭＭ
Ｐ−１４ＣＤはＭＭＰ−１４の触媒ドメインのことであ
る。ＩＣ₅₀値（各酵素の触媒活性の５０％阻害を引き起
こすのに必要とな化合物のマイクロモル濃度）を測定す
るため、試験化合物を種々の濃度で評価した。

【００９３】ＭＭＰ−３ＣＤで用いた検定緩衝液は、上
記のｐＨ７.０でのＨＥＰＥＳ緩衝液ではなくｐＨ６.０
で５０mMの２−モルホリノエタンスルホン酸一水和物
（“ＭＥＳ”）であることに注意すべきである。

【００９４】

【表１】

【００９５】先のデータから、式Ｉの本発明化合物は、
広範囲にわたるＭＭＰ酵素の強い阻害剤であることがわ
かる。この強い阻害活性のため、本発明化合物は、特に
ＭＭＰ酵素が介在する疾患、癌、慢性関節リウマチ、変
形性関節症、アテローム性動脈硬化症及び鬱血性心不全
といったような疾患の治療に有用である。

【００９６】ＭＭＰ酵素が介在する疾患を治療するため
の本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩の投与
は、本発明化合物又はその塩を医薬剤形で投与すること
によって実施するのが好ましいが、必ずしもそうでなく
てもよい。

【００９７】本発明の化合物は、多様な経口及び非経口
剤形で製造及び投与することができる。したがって、本
発明の化合物は、注入によって、すなわち静脈内、筋
内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹膜内に投与するこ
とができる。また、本発明の化合物は、吸入によって例
えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の
化合物は、経皮的に投与することができる。以下の剤形
は、活性成分として、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の
対応する医薬上許容しうる塩を含むことができることは
当業者に明白である。活性化合物は、一般に、処方物の
約５％〜約９５重量％の濃度で存在する。

【００９８】本発明の化合物から医薬組成物を製造する
には、医薬上許容しうる担体は、固体又は液体のいずれ
かであることができる。固体型製剤には、散剤、錠剤、
丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が
含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑
沢剤、懸濁化剤、バインダ、防腐剤、錠剤崩壊剤又は封
入物質としても作用することができる一つ又はそれ以上
の物質であることができる。

【００９９】散剤では、担体は微粉砕された活性成分と
の混合物中にある微粉砕された固体である。錠剤では、
活性成分は、適当な比率で必要な結合性を有する担体と
混合され、所望の形状及びサイズに成形される。

【０１００】散剤及び錠剤は、５又は１０から約７０％
まで活性化合物を含むのが好ましい。適当な担体は、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂などで
ある。「製剤」の用語は、カプセルを得る担体として封
入物質を用いた活性化合物の処方物を包含するものであ
り、その際、活性成分は、他の担体と共に又はなしで担
体に囲まれており、会合している。同じく、カシェ剤及
びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸
剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与の適当な固体
剤形として用いることができる。

【０１０１】坐剤を製造するには、まず、低融点ロウ、
例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物を溶か
し、その中に活性成分を撹拌によって均一に分散させ
る。それから、溶融した均質混合物を都合のよいサイズ
の金型に注ぎ、冷まして固める。液体型製剤には、液
剤、懸濁剤及び乳濁液、例えば水又は水プロピレングリ
コール溶液が含まれる。非経口注入では、液体製剤を水
性ポリエチレングリコール溶液中の溶液中に処方するこ
とができる。

【０１０２】経口使用に適した水溶液は、活性成分を水
に溶かし、所望により適当な着色剤、着香剤、安定剤及
び増粘剤を加えて製造することができる。経口使用に適
した水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を粘着性物
質、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、並びに他
のよく知られた懸濁化剤と共に水中に分散させることに
よって製造することができる。

【０１０３】また、使用直前に、経口投与用の液体型製
剤に変換される固体型製剤も含まれる。このような液体
型には、液剤、懸濁剤及び乳濁液が含まれる。これらの
製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、
緩衝液、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶
化剤などを含むことができる。

【０１０４】製剤は、好ましくは単位剤形である。この
ような形態では、製剤は、適当な量の活性成分を含む単
位用量に小分けされる。単位剤形は、パッケージ製剤、
離散的な量の製剤を含むパッケージ、例えばパケット単
位に区切られた錠剤、カプセル剤、及びガラス瓶又はア
ンプル中の散剤であることができる。また、単位剤形
は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自
体であってもよいし、又はパッケージ形態中の適当な数
のこれらのいずれかであってもよい。

【０１０５】単位用量製剤中の活性成分の量は、活性成
分の特定の用途及び効力に応じて１mg〜１０００mg、好
ましくは１０mg〜１００mgで変化又は調節することがで
きる。また、組成物は、所望により、他の適合しうる治
療剤を含むことができる。

【０１０６】アテローム性動脈硬化症のプラーク破裂、
大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍、癌転
移、腫瘍脈管形成、関節炎、又は結合組織破壊に依存す
る他の自己免疫性もしくは炎症性障害の治療のため、マ
トリックスメタロプロティナーゼ酵素を阻害する薬剤と
しての治療上の使用において、本発明の医薬方法で用い
る化合物は、一つ又はそれ以上のマトリックスメタロプ
ロティナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するのに有効な
用量で投与される。１日約１mg〜約１００mg／kgの初期
用量が有効である。約２５mg〜約７５mg／kgの日用量範
囲が好ましい。しかし、用量は、患者の条件、治療する
状態のひどさ及び使用する化合物によって変化すること
ができる。特定状況での適当な用量の決定は、当業者の
範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量より少な
い低めの用量で開始される。その後で、その状況下の最
適効果に達するまで、用量をすこしずつ増やす。便宜
上、総日用量を分割して、所望により１日の間に少しず
つ投与することができる。典型的な用量は、約０.１〜
約５００mg／kgであり、理想的には２５〜約２５０mg／
kgであり、これは予防又は抑制する特定の疾患の治療に
有効な量である。以下の実施例は、本発明によって得ら
れる典型的な医薬組成物を説明している。

【０１０７】

【０１０８】実施例２の三環式スルホンアミド、乳糖及
びコーンスターチ（混合用）を、均一に配合した。コー
ンスターチ（ペースト用）は、２００mLの水に懸濁し、
撹拌しながら加熱してペーストを形成した。ペースト
は、混合粉末を造粒するのに用いた。湿った顆粒を８番
ハンドスクリーンに通過させて８０℃で乾燥した。乾燥
顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムでなめらかにして
錠剤にプレスした。アテローム性動脈硬化症及び関節炎
の治療では、このような錠剤を１日１〜４回ヒトに投与
することができる。

【０１０９】

【０１１０】ソルビトール溶液を４０mLの蒸留水に加
え、実施例３の三環式スルホンアミドをその中に溶かし
た。サッカリン、安息香酸ナトリウム、着香剤及び色素
を加えて溶かした。蒸留水を用いて体積を１００mLに調
節した。シロップ剤１ミリリットルにつき発明化合物４
mgが含まれている。

【０１１１】化合物実施例３ 非経口液 注入用のプロピレングリコール７００mL及び水２００mL
の溶液中で、実施例８の化合物の２０ｇを懸濁した。懸
濁を終了した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６.５
に調節し、そして注入用の水で体積を１０００mLにし
た。処方物を殺菌し、５.０mLのアンプルにそれぞれ２.
０mL充填し、そして窒素下で密封した。マトリックスメ
タロプロティナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は、多
発性硬化症の治療のための薬剤として有用である。ま
た、それは、アテローム性動脈硬化症のプラーク破裂、
再狭窄、歯周疾患、角膜潰瘍、熱傷治療、褥瘡性潰瘍、
創傷治癒、心不全、癌転移、腫瘍脈管形成、関節炎、そ
して、白血球による組織浸潤に依存性の他の炎症性障害
の治療のための薬剤として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 パトリック・マイクル・オブライエン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 ドラーゴ・ロバート・スリスコーヴィク アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC76 DD64 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC88 GA02 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中：硫黄原子の結合手(Ｏ)_qは、位置ａ又は位置ｂ
   でベンゾ環に結合しており；Ｒ¹及びＲ²は、独立して水
   素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆
   アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、又は(ＣＨ₂)_tアリー
   ルであり；Ｒ³は、ＮＨＯＨ又はＯＲ⁴であり；Ｒ⁴は、
   Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は(ＣＨ₂)_tアリールであり；Ｘ
   は、Ｏ又はＳ(Ｏ)_nであり；各ｎ及びｑは、独立して
   ０、１又は２であり；ｍは、０、１又は２であり；ｐ
   は、０、１、２又は３であり；各ｔは、０〜６からの整
   数であり；そして----は、なし又は結合である）の化合
   物又はその医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 式II 【化２】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立してＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
   ルであり；Ｒ³は、ＮＨＯＨ又はＯＨであり；スルホニ
   ル二価基は、位置ａ又は位置ｂでベンゾ環に結合してお
   り；ｎは、０、１又は２であり；ｐは、１又は２であ
   り；そして----は、なし又は結合である）の化合物又は
   その医薬上許容しうる塩。
3. 【請求項３】 式III 【化３】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立してＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキ
   ルであり；Ｒ³は、ＮＨＯＨ又はＯＨであり；スルホニ
   ル二価基は、位置ｂでベンゾ環に結合しており；ｎは、
   ０、１又は２であり；ｐは、１又は２であり；そして--
   --は、なし又は結合である）の化合物又はその医薬上許
   容しうる塩。
4. 【請求項４】 Ｒ³がＯＨである請求項１の化合物；又
   はＲ³がＮＨＯＨである請求項１の化合物；又は----が
   結合である請求項１の化合物；又は----がなしである請
   求項１の化合物；又はＸが０である請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 （Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
   ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸１,１−ジメ
   チルエステル；（Ｓ）−２,２−ジメチル−４−（６,
   ７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
   ニル）−チオモルホリン−３−カルボン酸；（Ｓ）−
   ２,２−ジメチル−４−（６,７,８,９−テトラヒドロ−
   ジベンゾフラン−３−スルホニル）−チオモルホリン−
   ３−カルボン酸ヒドロキサミド；４−（２,３−ジヒド
   ロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン−
   ６−スルホニル）−２,２−ジメチル−チオモルホリン
   −３−カルボン酸ヒドロキシアミド；２,２−ジメチル
   −４−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オ
   キサ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニル）チオモ
   ルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−
   （５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１１−オキサ
   −シクロオクタ［ａ］インデン−２−スルホニル）−
   ２,２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒ
   ドロキシアミド；（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,１−ジ
   オキソ−４−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾ
   フラン−３−スルホニル）−１ｌ⁶−チオモルホリン−
   ３−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−（２,３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン
   −６−スルホニル−２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ
   −１ｌ⁶−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシ
   アミド；２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−４−
   （６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−
   ベンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニル）−１ｌ⁶−チ
   オモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
   ４−（５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロ−１１−オ
   キサ−シクロオクタ［ａ］インデン−２−スルホニル）
   −２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−１ｌ ⁶−チオモ
   ルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドから選ばれ
   る化合物。
6. 【請求項６】 医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形
   剤と共に請求項１の化合物又はその医薬上許容しうる塩
   を含む医薬組成物。
7. 【請求項７】 医薬上許容しうる担体、希釈剤又は賦形
   剤と共に、請求項２の化合物又はその医薬上許容しうる
   塩を含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１の化合物又はその医薬上許容し
   うる塩のＭＭＰ阻害量を動物に投与することからなる動
   物におけるＭＭＰ酵素の阻害方法。
9. 【請求項９】 ＭＭＰ酵素が介在する疾患を治療するた
   めの医薬の製造における請求項１の化合物又はその医薬
   上許容しうる塩の使用。
10. 【請求項１０】 癌治療ための医薬の製造における請求
    項１の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩の使用；
    又は関節炎治療ためのの医薬の製造における請求項１の
    化合物もしくはその医薬上許容しうる塩の使用；又は慢
    性関節リウマチの治療のための医薬の製造における請求
    項１の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩の使用；
    又は変形性関節症の治療のための医薬の製造における請
    求項１の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩の使
    用；又は鬱血性心不全の治療のための医薬の製造におけ
    る請求項１の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩の
    使用。