JPS591471A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の５位に置換フェニルを有する該化合物に関する。

本発明は、さらに、それらの製法、それらの変力性薬剤
（　ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ　ａｇθｎｔｓ　）としての用
途およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

化合物５−（４−アミノフェニル）ビラジン−２一オン
は文献（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＳｏｃｉｅｔｙ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ，　１９７７．　１２９６頁）に記載
されている瓜その有用な生物学的活性は何ら示唆されて
いない。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々水素まだは炭素
数１〜４のアルキル、Ｒ４は水素、非置換またはアミノ
、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまだはカルボ
キシ（置換基は、−ＣＯ−Ｏ一基に隣接する炭素原子上
ではない）によって置換された炭素数１〜６のアルコキ
シ力ルボニルマタハ−（１）−（ＮＲ”）ｎ−−Ｒ６（
ｎは０または１、Ｒ６は水素、非置換または置換された
炭素数１〜６のアルキル、非置換または置換されたフェ
ニルまたは非置換まだは置換されたピリジル、および、
Ｒ５は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味し、ま
たはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共
に、ピペリジン、モルホリノ、ピペラジンまたはＮ−炭
素数１〜６のアルキルピペラジン環を形成する）を意味
する〕で示される化合物まだはその医薬上許容される塩
および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供
する。

本発明の一つの態様においては、Ｒ１、Ｒ２およびＷは
式（１）と同じで、Ｒ′は水素または−ａｃｔ（ＮＲ５
）ｎ　−Ｒ６（ｎ　、　Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）と同
じ、ただし、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素
原子と共に環を形成する場合は、ピペリジノ、ピペラジ
ンまたはＮ−炭素数１〜６のアルキルピペラジンである
）の化合物である。

好適なＲ１は炭素数１〜４のアルキル、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。Ｒ
１は、より好ましくは、水素である。

好適なＲ２は炭素数１〜４のアルキル、例えば、メチル
である。より好ましくは、Ｒ２は水素である。

好適なＲ３は炭素数１〜４のアルキル、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピルまだはイソプロピルである。よ
り好ましくは、Ｒ３は水素である。

従って、式（１）の化合物のより好ましい態様において
は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素である。

好ましくは、Ｒ４は水素原子である。

好適なＲ４は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、例
エバ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまだは
ｔ−ブトキシカルボニルである。より好適なＲ４は、メ
トキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、よ
り好ましくは、メトキシカルボニルである。他の態様に
おいて、Ｒ４はアミノまたはヒドロキシによって置換さ
れた炭素数２〜６のアルコキシカルボニル、例えば、２
−ヒドロキシエトキシカルボニルまたは２−アミンエト
キシカルボニルである。

Ｒ６が炭素数１〜６のアルキルである場合、好適な所望
の置換基には、カルボキシ、塩素、臭！、フッ素、アミ
ン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１
〜６のアルカノイルアミノ、フェニルまだはアミン、塩
素、フッ素、臭素または炭素数１〜４のアルキルで置換
されたフェニルから選ばれる３個までの基または原子が
包含される。

Ｒ６が所望により置換されたフェニルである場合、好適
な置換基には、アミン、塩素、フッ素、臭素または炭素
数１〜４のアルキルおよび炭素数１〜４のアルコキシが
含有される。Ｒ６が所望により置換されたピリジルであ
る場合、好適な置換基には、アミン、ヒドロキシ、炭素
数１〜４のアルキルおよび炭素数１〜４のアルコキシが
包含される。

一つの態様において、几６は炭素数１〜６のアルキル、
カルボキシ、ヒドロキシ、アセトアミドまたは塩素のよ
うなハロゲンによって置換された炭素数１〜６のアルキ
ル、フェニル、アミンによって置換されたフェニル、ま
だはピリジルである。

一つの態様において、ｎは０である。ｎが０である場合
、好ましくは、Ｒ４−ＮＩ（−は、炭素数１〜６のアル
カノイルアミノであり、その例としては、アセトアミド
、グロビオンアミドおよびブチルアミドが包含され、こ
れらの中でアセトアミドが、とくに好ましい。また、好
適なＲ４はベン゛ゾイルであり、さらに、他の態様にお
いて、Ｒ４は例えばフェニル環の３−または４−位でア
ミンで置換されたベンゾイルである。

より好ましくは、Ｒ４は水素またはアセチルである。

すなわち、本発明の組成物に用いられるより好ましい化
合物は、 〔式中、Ｒ７は水素またはアセチルを意味する〕で示さ
れる化合物およびその医薬釣上許容される塩である。

他の態様において、ｎは１でおる。このような化合物に
おいて、Ｒ５は水素または炭素数１〜６のアルキル、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルで
あってもよい。Ｒ６は水素、炭素数１〜６のアルキル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロ
ピル、カルボキシによって置換された炭素数１〜６のア
ルキル、例えば、カルボキシメチルまたはカルボキシェ
チノペヒドロキシによって置換された炭素数１〜６のア
ルキル、例工ば、ヒドロキシエチル、アミンによって置
換された炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６の
アルカノイルアミノ、例えば、アミノエチル、アミノプ
ロピル、アミノブチルまたはアセトアミドエチルであっ
てもよい。他の態様において、Ｒ６はカルボキシおよび
アミンによって置換された炭素数１〜６のアルキル、例
えば、５−アミノ−５−カルボキシペンチルであっても
よい。

該化合物において好適には、Ｒ６は水素まだは炭素数１
〜６のアルキル、例えば、メチル、□エチル、ｎ−プロ
ピルまたはイソプロピル、ベンジル、まだはフェニルで
あってもよい。

より好適には、Ｒ５は水素、Ｒ６は水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルまたはフェニルである。

より好適には、Ｒ５およびＲ６は同″−であり、例えば
％　−ＮＲ５Ｒ’Ｍ、アミノ、ジメチルアミノまたはジ
エ　　−チルアミノであってもよい・ 他の態様において、Ｒ５およびＲ６は連結してそれらが
結合する窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジンまた
はＮ−メチルピペラジンのようなＮ−炭素数１〜６のア
ルキルピペラジン環を形成する。

従って、より好ましい態様において、ｎが１である場合
の本発明の組成物に使用される化合物に〔式中、Ｒ８は
水素まだは炭素数１〜６のアルキル、Ｒ９ｎ水素、炭素
数１〜６のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、を−ブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｎ−ブチルまたはイソブチル、ベンジル、またはフェニ
ルを意味する〕で示される化合物およびその医薬上許容
される塩が包含される。

式（１）から式（ＩＩＩ）の化合物は、２（ＩＨ）−ビ
ラジノンとして記載されているが、もちろん、本発明に
は、それらの全ての互変異性形が包含される。

遊離アミン基を有する式（Ｉ）〜（１１０の化合物は、
有機またｉ無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、メタンスルホン酸、硫酸、マレイン酸、フマル
酸、無水コハク酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸
および乳酸と、医薬上許容される酸付加塩を形成するこ
とができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、金
属イオン、例えば、ナトリウムおよびカリウムのような
アルカリ金属、またはカルシウムおよびマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属と、塩を形成することができる
。存在するいずれのカルボキシル基でも、所望により、
塩を形成させることができる。酸付加塩および／または
金属塩を形成する能力は、当業者によって容易に理解さ
れるであろうごとく、化合物の性質によって異なる。

他の態様において、本発明は、５−（４−アミノフェニ
ル）−２−（ＩＫ）−ビラジノン以外の、式（ｉ）の化
合物およびその医薬上許容される塩を提供するものであ
る。

これらの新規化合物の好ましいＲ１−Ｒ９の基は、医薬
組成物としての式（Ｉ）の化合物の使用に関して、前記
のごとく開示されている。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト
および他の咄乳動物の治療に使用するだめに、通常、標
準的な方法で医薬組成物として配合される。

本発明の好ましい組成物の態様において、式（Ｉ）の化
合物は無菌形態とする。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は
経口、非経口、経皮または直腸投与することができる。

経口投与では、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上
許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセル剤およびロ
ゼンジ剤として配合することができる。

シロップの配合は、一般に、芳香剤または着色剤ととも
に液体担体、例えばエタノール、グリセリンまたは水中
の該化合物および塩の懸濁液または溶液からなる。組成
物が、錠剤の形態である場合、通常、固形配合の製造に
使用されるどんな医薬担体でも用いることができる。該
担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、殿粉、
ラクトースおよびショ糖が包含される。

代表的な非経口組成物は、殺菌した水性担体または非経
口的に受容可能な油、例えば、ポリエチレングリコール
生理食塩水溶液に該化合物まだは塩に溶解または懸濁さ
せたものである。

代表的な生薬の配合は、結合剤および／まだは潤滑剤、
例えば、ゼラチン、カカオ脂、他の低融点の植物ロウま
たは脂肪を用い、この方法で投与した場合に活性である
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からな
る。

より好ましくは、組成物は、患者が自から単一用量を投
与できるように、単一投与形態、例え１錠剤またはカプ
セル剤とする。

各単位用量は、好ましくは、ビラジノンとして計算され
た式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１
５〜２５０ｍ９を含有する。

成人患者の１日の投与量は、遊離ビラジノンとして計算
された式（Ｉ）の化合物まだはその医薬上許容された塩
約１５〜１５００■である。活性成分は、心拍出量を充
分に増加させるように、１日１〜６回にて投与してもよ
い。本発明の組成物は、変力性作用および血管拡張作用
を有し、心臓血管の疾患の治療に用いられ、それは、こ
れらの作用のいづれか一方または両方を有する化合物に
よって治療することができる。そのような疾患状態の１
つとしては、う２血心不全が挙げられる。

本発明の化合物は、他の薬理的に活性な化合物の浩憔な
化合物筐たに化合物は、都合よく、医薬△　　　　　　
　　　　Δ 組成物に配合される。式（■゛）の化合物を医薬組成物
に含有することができる化合物の例としては、血管拡張
剤（例えばヒドララジン）、アンジオテンシン変換酵素
抑制剤（例えばカプトグリル）、抗アンギナ剤（例えば
イソソルバイト硝酸塩、グリセリル三硝酸塩およびペン
タエリスリトール四硝酸塩）、抗不整脈剤（例えばキニ
ジン、プロ力インアミドおよびリグノカイン）、強心性
配糖剤（例えばジゴキシンおよびジギトキシン）、カル
シウム拮抗物質（例えばベラパミルおよびニフェジピン
）、チアジドおよび関連化合物のような利尿剤（例えば
ベンズドロフルアザイド、クロロチアザイド、クロロタ
リドン、ヒドロクロロチアジド）、他の利尿剤（例えば
フルセミドおよびトリアムテレン）、および鎮ｉ剤（例
えば−トラ七・くム、フルラゼバムおよびジアゼパム）
などが挙げられる。

本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩の製法を提供する。その方法は、 ａ）　ｆｌ、４が水素である式（Ｉ）の化合物またはそ
のアシル化し得る誘導体をアシル化するか、ｂ）　　Ｒ
５が水素である式（Ｉ）の化合物を形成するために、Ｒ
４が水素である式（Ｉ）の化合物をイソシアネートと反
応させるか、 Ｃ）’５−（４−アミノフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
ジノンの製造をのツキ、 〔式中、Ｒ３は前記と同じ、ＨＩＯは保護基および水素
以外であるＲ４を意味する〕 で示される化合物を、 式（Ｖ）： Ｒ＋１ 〔式中、Ｒ１およびＲ２Ｈ前記と同じ、Ｒ１１は除去し
得る基を意味する〕 で示される化合物と反応させるか、 （Ｊ 〔Ｈ，ｌ、ＩＣ２、およびＩｔ’ｌは前記と同じ〕を還
元するか、 〔式中、Ｒ”および１（３げ前記と同じ、Ｂ１２ｕニト
ロまたはＨ，ｌｌｌ　（Ｈｊｌｌは保護基または水素以
外であるＲ１）を意味する〕 で示される化合物を、 〔式中、且１は前記と同じ〕 で示される化合物と反応させ、■（１２がニトロである
場合、アミンに還元するか、また汀、 ｆ）　　ｎが１である式（Ｉ）の化合物を形成するため
に、 〔式中、Ｒ１、ＩＣ２およびＩＣ３は前記と同じ、Ｘは
ヒドロキシまたはクロロを意味する〕 で示される化合物を、 〔Ｒ５′およびＲ２６′は、各々、前記と同じであるＩ
Ｃ５およびＲ６またはそれらの保護基を意味する〕で示
されるアミンと反応させ、Ｘが塩素である場合、Ｘが水
素である化合物に加水分解し、および、そののち、必要
ならば、 ｌ）いづれの保護基をも除去し、 １１）アミン基（ｌｔｔ　）またはアンル化し得る誘導
体をアンル化し、 ｉｌ　）ｔ５が水素である化合物の形成を望む場合は、
アミン基（Ｉｔ’　）をイソシアネートと反応させ、ｉ
ｖ）医薬−１−許容される塩を形成させることからなる
。

好１ｉ１１（”は、スルホニルオキシ、例えは、メンレ
イト寸だはトンレイト、炭素数１〜６のアルキルチオ、
例えば、メチルチオ、炭素数１〜６のアルコキン、例え
ば、メトキシまたはハロゲン、例えば、臭素または塩素
であるような除去し得る基である。より好捷しくは、１
ｔＩＩは、塩素である。式（［Ｖ）の化合物と式０′）
の化合物との反応は、一般に、塩基、例えばジメチルホ
ルムアミド（水酸化物を溶解するのに十分な水を含む）
または炭素数１〜４のアルカノール、例えば、エタノー
ル中の水酸化ナトリウム１だは水酸化カリウムのよりな
アルカ′り金属水酸化物、中性有機溶媒、例えば、ジメ
チルホルムアミド中の水素化ナトリウムであるような金
属水素化物、またはアセトン中の炭酸カリウムであるよ
うなアルカリ金属炭酸塩の存在下で行なわれる。

式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物の反応は、
〔式中、Ｒ１、Ｒ，２、Ｒ３およびＲ・１０は前記と同
じ〕で示される中間体を経由すると考えられる。

Ｈ（１０が保護基である場合、好適には、それは、公知
の方法で除去可能な基、例えば、ペンジルオキン力ルボ
ニルまたはｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニルなどで
ある。これらの保護基は無機酸、例えば、酢酸中の臭化
水素を用いた処理で除去可能であり、寸だ接触還元、例
えば、炭素上のパラジウムを用いで除去することもでき
る。

Ｒ４がアシルである（すなわち、ｌ’（＋が水素以外）
の式（１）の化合物は、公知のアシル化の方法を介して
、■（５４が水素である式（１）の化合物捷たはアシル
化し得る誘導体から製造することができる。例えば、酸
・・ロゲン化物、酸無水物斗だは活性エステルが用いら
れる。１１．’ｊ二の置換基として存在するいづれのア
ミン基も、アシル化反応中、公知の方法で保護すること
ができる。

■（５′が水素である式（Ｉ）の化合物を、適切なイソ
シアネートと反応させて、ｎが１およびＲ５が水素であ
る式（Ｉ）の化合物を形成することができる。反応は、
不活性な有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、
常温士たは加温下、例えば室温捷だは約１００°Ｃ寸で
の温度で行なわれる。好適に−：、該反応は室温、例え
は１０〜３０°Ｃで行なわれる。

式（Ｖｌ）の化合物の還元は、好適には、塩基の存在下
、水素ガスを用いて接触水素添加または接触水素移動還
元によって行なわれる。

好適な触媒には、公知の遷移金属触媒、例えば、公知の
担体上のパラジウム、例えば、炭素上約１０係のパラジ
ウムが色部される。水添は、非過剰な圧力、例えば、大
気圧捷たは１０気圧寸での圧力（１０，１３ｘ　１０５
Ｐａ）、好ましくは、約３気圧（３×１０５Ｐａ）で行
なうことができる。好適な塩基は水性アルコール、例え
はエタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール中の水
酸化物である。別法として、該還元は公知の遷移金属触
媒、例えば炭素−１０％パラジウムの存在下、水＋１基
中テ水素源としてのヒドラジンを用い、好捷しくに加温
下に行なわれる。一つの態様において、水性塩基はヒド
ラジンであってもよく、また水酸ｆヒナトリウム等であ
ってもよい。

式（■）の化合物は、式（ＸＩ）　： 〔式中、Ｒ１、几２およびＩ（，３に、前記と同じ〕で
示される化合物のニトロ化によって製造することができ
る。

式＜Ｉｔ’）、（Ｖ）および（Ｍ）の化合物は公知の方
法によって製造することができる。

好適には、式（Ｘｌ）の化合物のニトロ化は、低温度、
例えば５°Ｏ以下、より好適には、−５℃および一２５
゛Ｃの間、例えば、−約１５°Ｃで行なう。本発明者ら
は、発煙硝酸および硫酸の混合物、好ましくは４゛１〜
８．１（容量／容量）の割合、例えば６：Ｉで効果的な
二１・口化試剤であることを見出した。本発明者らは、
室温および高温（例えば５０°Ｃ）で数多くの不必要な
反応を生じること、すなわち、ビラジノン環の開裂、ビ
ラジノン環の優先的な二）口化が生じ、とくに、１（１
が水素である場合に不必要なモノ−およびジ−ニトロ化
生成物を生じることを見出した。ｌＬｌ、１セ、′およ
びＲ３が同時に水素である式（川の化合物のニトロ化は
、ニトロ基がＲ１に置換した化合物を生じることが報告
されている（　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ、　８４　：　１６
４７２３ｙ　）。このことは、別の合成によっても、明
確に示されている。従って、式（Ｍ）の化合物は式（Ｘ
Ｉ）の化合物のニトロ化によって、高収率（約８０％）
で製造されることは、予期せぬことである。

一つの態様において、１（１０がウレイドでない場合、
式ＣＩＶ）の化合物を式へＩｌ）： 〔式中、１（１０およびＲ３は前記と同じ、１（１３は
ヒドロキシ保護基、例えばアセチルなどの炭素数１〜６
のアルカノイル〕 は水性ジメチルスルホキシド中、塩基、例えば水酸化物
まだはアルコキシド（メトキシドなど）の反応で形成さ
れる。式（ＩＶ）の化合物は単離したのち捷たは系中で
式（Ｖ）の化合物と反応させることができる。

一般に、式（Ｖｌｌ）の化合物および式（２）の化合物
の反応は塩基性条件下、炭素数１〜４のアルカノールの
水性溶液中で都合よく行なわれる。

式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、一
般に、中性有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中
で行なわれる。この反応は室温で都合よく行なわれる。

式値）の化合物において、好ましいｘＨ水素である。Ｘ
が塩素である場合、式（Ｉ）の化合物は例えば温和な酸
または塩基を用いて加水分解によって製造することがで
きる。

式値）の化合物は、式［０： で示される化合物をカルボニル化剤と反応さ、せること
によって製造することができ、Ｘが塩素である式（７）
の化合物を製造することを望む場合、カルボニル化剤は
また塩素化剤でなければならない。

カルボニル化剤の例としては、Ｎ、ｄ−カルボニルジイ
ミダゾールが挙げられ、塩素化剤でもあるカルボニル化
剤はホスゲンである。該試薬を、例えば中性溶媒（例え
ばジメチルホルムアミド）中、室温または冷却下（例え
ばＯ″Ｃ）、公知の方法によって式（■）のアミン化合
物と反応させる。該反応は、有機塩基、例えば、トリエ
チルアミンの存在下で行なわれる。

また、式（順の化合物を塩素化剤、例えばクロロギ酸ト
リクロロメチルエステルを用いて、対応するクロロピラ
ジンに変え、ついでカルボニル化剤を用いて弐億）の化
合物に変えることができる。

さらに、式（■）の化合物は、弐便）：す 〔式中、Ｒ，１、Ｒ２オＪ：　Ｄ　””　１０−　前記
（！ｌ：　同Ｕ、Ｂｌｌ　ｎ　炭素数１・−６のアルキ
ル、例えばメチルおよびエチル、アリール、例えばフェ
ニルを意味する〕で示される化合物の加熱によって製造
することができる。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、公知の方法
で製造することができ、例えば、酸付加塩は、式（１）
の塩基群を含有するこれらの化合物を炭素数１〜４のア
ルカノール中適切な酸と処理することによって製造する
ことができ、またはそれらは、イオン交換樹脂の使用に
よって、遊離塩基からまたは異々る酸付加塩を介して製
造することができる。

テスト方法 本発明の化合物の心臓刺戟作用（強心作用）は変力陽性
効果によって示される。

式（１）の化合物およびそれらの医薬−Ｆ許容される塩
について、ベルマらの方法（Ｓ、Ｃ，Ｖｅｒｍａ　＆Ｊ
、Ｈ。

ＭｃＮｅｉｌｌ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、＆　Ｅｘｐ、Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、　２００　。

３５２−３６２（１９７７））により、その強心作用を
試験する。

雄または雌モルモツ）（５００〜７００．９）を屠殺後
、直ちに心臓を摘出し、酸素浴中の解剖皿に移す。そこ
で右心室を２片に切断する。該片のそれぞれを、３７°
Ｃで、クレブス・ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ　Ｈｅｎ５
ｅｌｉｔ）液７５ｍ中につるし、浴を９５係酸素および
５％二酸化炭素で泡立たせる。心室の両片を、２倍の限
界電圧、周波数Ｑ、　５Ｈｚにて頻繁に電気刺戟する。

１．０ｇの保持張力を両片にかけ、その張力を６０分の
平衡期間中一定に保つ。

この期間中浴液を頻繁に交換する。安定したベースライ
ンが得られたら、試験化合物を浴液中に加え、増大する
濃度に応するカーブをプロットする。

本発明の試験化合物は、１０−４モル以下の濃度で、心
室の両片の収縮力の５０％増大が得られ、従って、それ
らは陽性の変力性作用を有することを示している。上記
の試験において、本発明の実施例の化合物は下記のよう
なデータを示しだ。実施例３．１０．１６．１７および
１９の化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０値を示しだ。

実施例２．４．５、−１４および１８の化合物は、１０
および１００μＭの間のＥＣ５ｏ値を示した。

５（４−アセトアミドフェニル）　−２（Ｉ　Ｈ）−ビ
ラジノンを知覚のあるイヌに、２０％ポリエチレングリ
コール溶液にて静脈内投与した場合、１ｍ９／に９以下
の投与量で左心室ｄＩ’／ａｔの最大値が少なくとも５
０％増大することを示している。

本発明に用いる化合物は種々の治療用量でも明明する。

参考例１ ５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）
−２（Ｉ　Ｈ）−ビラジノン ０２７Ｎエタノール性水酸化カリウム１２０−中のベン
ジルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−カルバミン酸フェニル８．１
７の溶液を、クロロピラジン４１８ｇお」：ヒモレギュ
ラーシー１０５ｇで処理する。

混合物を室温で２時間攪拌し、ついで４日間放置する。

反応混合物を減圧下で蒸発させて橙色残渣を得、それを
希酢酸に懸濁し、濾過し、熱１−グロパノール（約２０
０ｆ′ｎｌ）中で加熱する。この溶液を冷却して金色の
沈殿物として５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノフェニル）−２（］Ｈ）−ビラジノンを得る。融点２
４０〜２４４°Ｃ実施例１ ５−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２（ｌ　Ｉ
Ｉ　）−ビラジノン臭化水素酸塩（ａ）乾燥ジメチルホ
ルムアミド３５７ｄ中の水素化ナトリウム２１ｇ（油中
、５０％）を外部冷却しながら攪拌し、ベンジル−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−カルバミン酸フェニル１０６ｇを滴下
する。５分後、褐色の溶液を得、それに２−クロロ−３
−メチルピラジン５．５ｇに加え、混合物を室温にする
。

溶液を水２００ｆｎｌＯ中にそそぎ、水層を傾斜して分
離する。水層から析出する黄色固体を集め、エタノール
で洗浄して５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
フェニル）−３−メチル−２（ＩＨ）−ビラジノン］、
’５５．！９を得る。融点２３８〜２４０°Ｃ３ （ｂ）　５−　（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
フェニル）−３−メチル−２（ＩＨ’）ビラジノン１．
５ｇを、後記の実施例２０と同様な方法で、酢酸中の臭
化水素で処理して、その臭化水素酸塩である表記化合物
１０９ｇを得、それを、エタノール／エーテルから再結
晶する。融点、３００″Ｃ以上ニジ（ヌジョールマル）
（１’）：１６３２．１４０ 実施例２ ５−（４−アミノフェニル）−６−メチル−２（］、　
０　）　　−ビラジノン臭化水素酸塩（ａ）２−クロロ
−６−メチルピラジン２．（ｌを、前記の実施例１（ａ
）と同様な方法で、ベンジルＮ−ヒドロキン−Ｎ−カル
バミン酸フェニル３．７．９と処理して５−（４−ベン
ジルオキシカルボニルアミノフェニル）−６−メチル−
２（１［ｒ）−ビラジノン０５２ｇを得、エタノールか
ら再結晶する。

融点２３２°Ｃ （ｂ）５−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェ
ニル）−６−メチル−２（ＩＨ）−ピラジノ１０５ｇを
、後記の実施例２０と同様な方法で、酢酸中の臭化水素
と処理してその臭化水素酸塩である表記化合物３４０　
ｍ９を得、熱エタノールで温浸する。融点３００″Ｃ以
上：δ（＋）２０　）内部領域２．３９　（３Ｔ（、ｄ
、（ｌＪ＋３）、８．０３　（、Ｉ　Ｈ，ｑ、ピラシ／
ン環３−Ｈ）　；　ｖ　（ＫＩ３ｒ　）　（ｃｍ−’）
　：　１７０５、１７５０ 実施例３ ５−（４−アセトアミドフェニル）−２（１■Ｉ）−ビ
ラジノン （ａ）水２０：中の５−（４−アミノフェニル）−２（
１ｎ　＞−ビラジノン臭化水素酸塩２．５ｇを無水酢酸
１．２．９および乾燥酢酸ナトリウム１．４ｇで処理す
る。混合物を室温で１時間攪拌し、粗生成物１．．５８
ｇ（融点２６８〜２７５°Ｃ）を戸数する。

この物質を水で洗浄し、氷酢酸から再結晶し、５−（４
−アセトアミドフェニル）　−２（１ｒ−ｔ　）　−。

ビラジノン０．８４．！ｉ＋を得る。融点２８７〜２８
８°Ｃ０ （ｂ）　Ｎ　−７セチルフ工ニルヒドロキ／アミン１０
０ｇおよび２−クロロピラジン７９ｇを乾燥ジメチルホ
ルムアミド５００ｍｌに溶−解する。温度を２０〜４０
°Ｃに保ちながら、水素化ナトリウム４６ｇ（５０％油
）を１時間半にわたって滴下する。反応混合物を冷却し
、水２５００−で稀釈し、ジクロロメタンで洗浄しく４
回）、珪藻土で濾過する。

攪拌しながら、酢酸をゆっくり加え、ｐ液のｐｌ＋を５
〜６にする。この添加中に結晶性固体が形成する。３０
分後、これを戸数し、希酢酸で洗浄し、６０°Ｃで乾燥
して５−（４−アセトアミドフェニル）−２−（］’Ｈ
）−ビラジノン９４．６！ｊを得る。

（Ｃ）実施例３（ｂ）の方法を、水素化す）　ＩＪウム
の代りにジメチルホルムアミド（その水酸化物を溶解す
るのに十分な水を含有する）中の水酸化ナトリウムを用
いて行ない、３８％の収率で表記化合物を得る。

（ｄ）実施例３（ｂ）の方法を、アセトン中の炭酸カリ
ウムを用いて行ない、３３％の収率で表記化合物を得る
。

実施例４ ５−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−２（
ＩＩ（）−ビラジノン 水２５―中の５−（４−アミノフェニル）−３メチル−
２（ＩＨ）−ビラジノン臭化水素酸塩１０ｇを、前記の
実施例３と同様な方法で、無水酢酸および酢酸ナトリウ
ムで処理する。酢酸水溶液から再結晶させて表記化合物
０．６８ｇを得る。融点３００℃以上；δ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）内部領域２．０８（３Ｈ１Ｓ′、Ｃ０−ＣＨ５）
、２．３９（３Ｈ１ｄ、３−ＣＨ５）、１０．０（ＩＨ
ｌＳ、ＮＨＣＯ）；ｖ（ヌジョールマル）（（１’７７
１’）：１６５５（Ｃ＝０）実施例５ ５−（４−ベンツアミドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
ジノン １０係水酸化ナトリウム水溶液４６ｇ中の５−（４−ア
ミノフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン臭化水素酸塩
２．０．９を塩化ベンゾイル］、、９ｍで処理して、そ
の混合液を室温で２時間攪拌する。

淡黄色の沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥す・杏。

氷酢酸から再結して表記化合物０．９ｇを得る。融点３
００　”Ｃ以上；ν（ヌジョールマル）（ＣＩｎ’）１
６６０（Ｃ＝０）、１７０５　（Ｃ＝０）、３３３Ｑ（
ＮＨ） 実施例６ ５−１：４−（４−アミンベンツアミド）フェニル）−
２（Ｉｎ）−ビラジノン （ａ）水酸化ナトリウム中の５−（４−アミノフェニル
）　−２（Ｉ　Ｈ）−ビラジノン１．７ｇの溶液を、復
配の実施例９と同様な方法で、４−二トロ塩化ベンゾイ
ル１８ｇと反応させて５−１ｍ４−（４−ニトロベンツ
アミド）フェニル）　−２（Ｌ　Ｈ）　−ビラジノン１
．５ｇを得る。融点２９８〜３００℃（ｂ）５−［：４
−（４−ニトロペンツアミド）フェニル、１−２　（Ｉ
　ｎ　＞−ビラジノン１．０　ｇをエタノール２　Ｏｎ
＆中の十分に攪拌した木炭３ｇ上の５係パラジウムの懸
濁液に加え、ついでシクロヘキサン２０−を加える。反
応混合物を２４時間加熱還流（７、ついで熱ジメチルホ
ルムアミドを加え、混合物を濾過する。ｐ液を蒸発させ
て固体残渣を体それを沸騰する氷酢酸で抽出し、集め、
乾燥して表記化合物０．６．！ｌ／を得る。融点３００
℃以上。δ（ＤＭ’５Ｏ−Ｃ６）　７．９９および８．
０９（２Ｈ５２Ｓｓビラジノン環プロトン）、９．７お
よび９．９（２Ｈ１２ブロードｔｓ、　−ＣＨ−ＮＨ−
ＣＯおよび−Ｎｌ（−ＣＯ）実施例７ ５−（４−（，３−アミンベンツアミド）フェニル）−
２（ＩＨ）−ビラジノン （ａ）　０℃で、エーテル６５ｍ中のＮ−フェニルヒド
ロキシアミン６．５ｇの溶液を攪ｆｆＬ、エーテル中の
３−ニトロ塩化ベンゾイル５．５ｇの溶液を３０分間を
要して滴下する。攪拌を１時間続け、混合物を室温で一
夜放置し、ついで濾過する。炉液の蒸発により油を除去
し、それをトルエンに溶解し、軽質石油を加え、混合物
を０″Ｃで一夜放置する。

Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−
７エニルヒドロキシルアミンを油１（ｌとして分離し、
それをっぎの反応に使用するだめにデカンテτジョンに
よって単離する。

（ｂ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ニトロベンゾイル
）−Ｎ−カルバミン酸フェニルを、前記の実施例１（ａ
）と同様な方法で、２−クロロピラジンおよび水素化ナ
トリウムで処理して黄色固体の５−〔４−（３−ニトロ
ベンツアミＶ）フェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノンを
褥る。融点２５０℃以上（Ｃ）　５−　Ｃ４−（３−ニ
トロベンツアミド）フェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノ
ンをエタノール中、シクロヘキサンおよび木炭上のパラ
ジウムを用い、前記の実施例６と同様な方法によって、
還元して表記化合物を得る（６Ｏ悌）。融点２５０　”
Ｃ以上；δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　８．０１　オｊヒ８．
１０　（２Ｈ，ＡＴｌｌｃｂピラジン環プロトン）、１
０．５（Ｉｆ（、β：、−Ｎｆ（−ＣＯ÷）；ν（ヌジ
Ｅ−ルーｒル）　（ｃＷＬ−’）　１５２５（−ＮＨＣ
Ｏ）、１６６０（Ｃ＝０） 実施例８ ５−（４−（５−クロロ−ｎ−吉草酸アミド）フェニル
〕−２（ＩＨ）−ビラジノン トルエン３０ｆｒＩｌ中の５−（４−アミノフェニル）
−２（ＩＨ）−ビラジノン臭化水素酸１．２ｇの懸濁液
を攪拌し、５−クロロ−ｎ−塩化バレリル０５７ｇを加
える。混合物を１０時間加熱還流し、ついで、蒸発濃縮
し、その残渣にトルエン１０−を加える。得られた褐色
の固体０，７ｇを水から再結晶させて表記化合物を得る
。融点２０５℃（分解）実施例９ ５−（４−（３−カルポキシグロビオンアミド）フェニ
ル）−２（ＩＨ）−ビラジノン（ａ）−ｒ−−チル８０
ｍｅ中のＮ−フェニルヒドロキシアミン８ｇの溶液に攪
拌下、０°Ｃにて１０分間を要して塩化サクシエルエチ
ルｓ７ａ夛を加える。

反応混合物を一夜室温に放置し、濾過し、ろ液を蒸発さ
せて油状のＮ−（３−エトキシ−カルボニルプロピオニ
ル）−Ｎ−フェニルヒドロキシアミンを得る。

（ｂ）Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）−
Ｎ−フェニルヒドロキシアミンを、前記の実施例１（ａ
）と同様な方法で、クロロピラジンおよび水素化ナトリ
ウムで処理して５−（４−（３〜エトキシ力ルポニルプ
ロビオンアミド）フェニル〕−２（ＩＨ）−ビラジノン
を得る。融点２５０°Ｃ以上（分解） （Ｃ）Ｎ−（３−エトキシカルボニルグロピオンアミド
）フェニル〕〜２　（ＩＨ）−ビラジノン１．１ｙをメ
タノール２０ｍおよび１０チ水酸化バリウム水溶液１２
−の混合物中で６時間加熱還流し、溶液を希硫酸で中和
して表記化合物を得る。分解点２５０”Ｇ！；ν（ヌジ
ョールマル）　（ｃＩｎ）　、　１６４０　（Ｃ＝０）
、１６８０（Ｃ＝０）、１７１０（Ｃ＝Ｏ） 実施例１０ ５−（４−アミノフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン （ａ）発煙硝酸３０ｒｒＩｌおよび硫酸５ｆｎｌの混合
物に攪拌下、−５°Ｃにて５−フェニル−２（ＩＨ）−
ビラジノン５ｇを３０分間で滴下する。混合物を３０分
間冷却攪拌し、ついで混合物の温度を１０°Ｃに上げる
。この混合物を冷水２５０−の中に注ぎ、ジメチルホル
ムアミドから再結晶させて５−（４−ニトロフェニル）
−２（１■）−ビラジノンを得る。融点３３６〜３３８
℃；δ（ＤＭＳＯ−ａ６）８．１５および８．３０（２
ｄ、ピラジン環の３−および６−位）；最大ν（ヌジョ
ールマル）（ｃＩｒＬ）３２００〜２５００（ＮＩ（）
、１６９０．１６７５．１５４５．１５１０．１３４９
．８６０および７５０ （ｂ）ｓ−（４−ニトロフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
ジノン０．１９を２Ｎ水酸化ナトリウム０．４６−を含
有する５０％水性ジメチルホルムアミドも大気圧下、木
炭０．０１ｇ上１０％パラジウムを用いて水添する。理
論量の水素捕捉が示されたら反応混合物を濾過し、ろ液
を塩酸でｐ）ｌ　７に調節し、蒸発させる。残渣を水で
トリチュレートして表記化合物０．０７ｐを得る。融点
２６９〜２７１５°Ｃ（分解） （Ｃ）濃硫酸３５ｆ１１１オよび発煙硝酸２００ｍの混
合物に攪拌下、５−フェニル−２（ＩＨ）−ビラジノン
５６９を３０分間を要して滴下する。ニトロ化混合物の
温度は、最初は一２０°Ｃとし、その温度が一１５°Ｃ
以上に上らないように維持するように注意する。ビラジ
ノンが完全に溶解したら、反応混合物を一１０°Ｃに昇
温させ、さらに３０分間攪拌したのち、ゆっくり氷／水
１５０〇−上に注ぐ。淡黄色の固体沈殿物を濾過によっ
て集め、少量の冷水で洗浄し、乾燥して５−（４−ニト
ロフエニル）−２（ＩＨ）−レラジノン５８．１ｇを得
る。

（ｄ）粉末形の５−（４−ニトロフェニル）−２（ＩＨ
）−ビラジノン４０ｇを室温で水酸化ナトリウム溶液１
．４７９Ｃ水２０ｔｎｌおよびエタノール２０ｍ）でス
ラリー化する。得られた褐色の混合物を１時間攪拌する
。この混合物に、水２ｍ中でスリラー化された炭素０．
４ｇ上の１０％パラジウムを加え、ついで水計４および
エタノール１０ｍを加える。得られた混合物を３０分間
小型のパー（Ｐａｒｒ）溶器中、３．２５　Ｘ　１０５
ｐａ（４５ｐ、　ｓ、　ｉ、）で水添する。水素の理論
捕捉が示されたら、触媒を水で洗浄しながら、珪藻土で
濾過する。濾過を再濾過し、酢酸でｐｌ＋　４．５にし
、得られだ５−（４−アミノフェニル）−２（ＩＨ）−
ビラシ／　ｙ　２．９　Ｅ／　ｔｒｉａｌ。

乾燥する。

（ｅ）５−（４−ニトロフェニル）−２（ｌ　Ｈ）−ビ
ラジノン０１ｇを５０％水性エタノール２．５祠中のヒ
ドラジン水化物１ｍと共に加温する。水約３−を加えて
透明な溶液を得る。混合物をわずかに冷却し、木炭０．
Ｏ１＆上１０％パラジウムを少量の水中のスラリーにし
て加える。混合液を十分に攪拌し、２分間再加熱し、２
分間加熱せずに攪拌し、冷却し、濾過する。炉液を減圧
下で蒸発させて残渣を得、それを少量の水で懸濁する。

希塩酸を加えてｐＱ　６にし、淡黄色の固体を集め、水
で洗浄して５−（４−アミノフェニル）　−２（ｌ　Ｈ
）−ビラジノン０．０６　ｇを得る。

（ｆ）５−（４−ニトロフェニル）　−２（Ｉ　Ｈ）　
−ビラジノン０．１，９を水２５−およびＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液０．４６ｍ＋！！と共に約７０″Ｃに加温
する。

この溶液に、木炭００１ｇ上１０％パラジウムを加え、
ついでヒドラジン水化物ｏ、１ｔｎｅを加える。

混合物を十分に攪拌し、２分間加熱し、さらに２分間攪
拌し、熱い間に濾過する。ｐ液を稀塩酸でｐ１１６にし
、ついで固体を加塩、水洗後乾燥して５−（４−アミノ
フェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン０．０７！ｊを得
る。

（ｇ）実施例１０（ｆ）の方法によって、ｐ液を稀塩酸
でｐ１１１〜２にする。この溶液を室温で十分に攪拌し
、酢酸ナトリウム３水化物１．２ｇおよび無水酢酸１−
を加える。得られた混合物を室温で５０分間攪拌し、固
体を集め、水で洗浄し、乾燥して収率７９％で５−（４
−アセトアミドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノンを
得る。

実施例１１ ５−　（４−（Ｎ’−フェニルウレイド）フェニル〕ピ
ラジン−２（ＩＨ）−オン ５−（４−アミノフェニル）ピラジン−２（ＩＨ）−オ
ン１ｇをジメチルホ／ｌ、ムアミド２５ｒｒｌｌおよび
トリエチルアミン０．０５ｆｎｅ中に溶解し、溶液を珪
藻土で濾過する。フェニルイソシアネート１ｄを加え、
暗色の溶液を室温で２４時間攪拌する。

溶液を減圧下で蒸発させて残渣を得、それを水で洗浄す
る。得られた固体沈殿物を加塩して５−〔４−（Ｎ−フ
ェニルウレイド）フェニル〕ヒラジン−２（ＩＨ）−オ
ンを得る。

実施例１２ ５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）ピ
ラジン−２（１）１’）−オンＮ−フェニル−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン５．７ｇを乾燥
したジメチルホルムアミド５０−に溶解し、これに、水
冷、攪拌下に、水素化ナトリウム１．３ｇ（油中、５０
％分散）を３０分間を要して加える。さらに混合物を１
５分間攪拌し、クロロピラジン２．５１ｎｌを加え、室
温で３時間攪拌する。混合物を濾過し、ｐ液を減圧下で
蒸発させて油状の残渣を得る。これを石油エーテルで洗
浄し、氷酢酸中で処理して黄色の沈殿物を得、それを濾
過によって集め、空気中で乾燥し、クロロホルムで洗浄
する。黄色の粉末２．９ｇを得、それをｎ−プロパツー
ルから再結晶させ、乾燥して５−（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノフェニル）ピラジン−２（ＩＨ）−オン
１．５ｇを得る。融点２６７〜２６９°Ｃ；δ（ＤＭＳ
Ｏ−ａ６）１、４９　（９Ｈ，ｍ　、−Ｃ（ＯＨ３）３
）、７．９５（ｄ。

ビラ５Ｈ）、８．０８（ａ、　　ビラ３Ｈ）；最大ν（
、（シＥ−／ｌ、マル）　（ＣＩｎ’　）　１７１５．
１６１５実施例１３ ５−（４−（Ｎ、Ｎ’−ジエチルウレイド）フエニル〕
ピラジン−２（ＩＨ）−オン ５−（４−アミノフェニル）ピラジン−２（ＩＨ）−オ
ン１ｇを、ジエチルホルムアミド２　Ｃ１ｍｆｌ’およ
びトリエチルアミン１０−中に溶解する。暗色の溶液を
珪藻土で濾過し、そのｐ液を水冷下１時間半を要してジ
メチルホルムアミド２０ｍ中のＮ、　Ｎ’−カルポニル
ジイミ　ダゾール３．１９に滴下する。混合物をさらに
３０分間攪拌して５−〔４−（インシアネート）フェニ
ル〕ピラジン−２（１ｒ−ｒ　）オンを形成させる。

ジエチルアミン４．０７Ｊ１１を加え、得られた混合物
を室温で４５分間攪拌し、減圧下で蒸発させて暗色の油
を得る。水を加え、得られた褐色の固体沈殿物をＰ取し
、水洗後、乾燥して固体０．９．９を得る。これをｎ−
プロパツール中に溶解し、珪藻土で濾過する。ｐ液を減
圧下で蒸発させ、残渣を水で洗浄する。固体をｐ取、水
洗後、乾燥して５−Ｆ：　４−（Ｎ、Ｎ’−ジエチルウ
レイド）フェニル〕ピラジン−２（１１（）−オン０．
７　ｇを得る。融点１５４〜１５５°Ｃ 実施例１４ ５−　（４−イア＝コｆンアミトフェニル）−２（１■
）−ビラジノン ピリジン１ｒｎｌを含有するジメチルホルムアミド２０
−中の５−（４−アミノフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
ジノン臭化水素酸塩１３ｇの溶液を攪拌し、ジメチルホ
ルムアミド１０祠中の塩化イソニコチル塩酸塩１３ｇの
溶液を加える。混合物を４時間加熱還流し、蒸発濃縮し
、その残渣に水を加え、固体１０ｇを集め、水、希水酸
化ナトリウム溶液（ｐＨ８）　、水で洗浄し、ついで乾
燥して表記化合物を得る。融点３０３〜３０８°Ｃ０実
施例１５ ５−（４−ウレイドフェニル）　−２（Ｉ　Ｔ（＞　−
ビラジノン ５−（４−アミノフェニル）−２（Ｉ　ｎ　）−ビラジ
ノン塩酸塩を水２５−中に溶解し、その溶液にシアン酸
カリウム０４ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン約０
．００５．９を加える。混合物を室温で１８時間攪拌し
、得られた懸濁物質を濾過によって集める。これを熱ジ
メチルホルムアミド３０ｍ１で洗浄し、不溶物質を集め
、水で洗浄して表記化合物を得る。融点３００°Ｃ以上
；　ｎ、　ｍ、　ｒ、δ（ＤＭ８０−ｄ６　）　５．９
０　（！ｓ’、２Ｈ１−ＣＯＮｆ（２）、７９８．８１
０（２ｄ、２Ｈ、ピリジンＨ′Ｓ）、、ν（液体パラフ
ィン）（ｉ’）１７１０．１６６５実施例１６ ５−１１：４−（３−メチルウレイド）フェニル〕−２
（ＩＨ）−ビラジノン ５−（４−アミノフェニル）　−２（］　Ｈ）−ビラジ
ノン塩酸１０ｇをジメチルホルムアミド３０両中に懸濁
し、トリエチルアミン１．２ｒｎｌを加える。

暗色の溶液を濾過する。メチルイソシフ４−ト０．５３
硯を加え、混合物を室温で１７時間攪拌する。混合物を
蒸発させて乾燥し、黒色の残ｌ査を水で洗浄し、不溶物
質を濾過によって集め、ついでジメチルホルムアミド溶
液から水で沈殿させる。沈殿物をｐ去（７、’ｉｐ　’
Ｇ　’ｃ蒸発させて乾燥する。クリーム状の着色した残
渣を集め表記化合物を得る。融点３００″Ｃ以上。

Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ４”２　　として・ 計算値：Ｃ５９，０１；Ｈ４，９５；Ｎ２２．９４　：
実験値：Ｃ５９，０９；Ｈ４，９４；　Ｎ２２．９０　
ニジ部（液体パラフィン）（ｉ’）１６７５．１６４２
　；　ｎ０ｍ、ｒ、δ（１）Ｍ８ｏ−ｄ６）　２．７６
　（ａ　、　　３　Ｊ（、ＣＨａ）、５．９８　（ｑ、
　　Ｉ　Ｈ，−ＮＨＣＨ３）、　　７９１．８゜０８（
２ｃｌ、２Ｈ、ピリジンＴ（’Ｓ’　）実施例１７ ５−（４−（３−エチルウレイド）フェニル〕−２（Ｌ
　Ｈ）−ビラジノン ５−（４−アミノフェニル）　−２（Ｉ　Ｉ−Ｔ　）−
ビラジノン塩酸塩１．５ｇをジメチルホルムアミド２〇
−に懸濁させ、トリエチルアミン３ｍｅを加える。

暗色の溶液を濾過する。エチルイソシアネート０５３−
を、四酢酸鉛７．３ｇをジメチルホルムアミド５０ｆｎ
ｌ中のグロピオンアミド］、Ｌ９の溶液にゆっくり添加
することによって製造する。この溶液は、最初は赤面色
であるが、室温で１時間攪拌すると無色となる。これに
ビラジノンの溶液を加え、混合物を室温で３６時間攪拌
する。それを蒸発させて乾燥し、残渣を水で洗浄する。

得られたオレンジ色の固体を戸数する。氷酢酸から再結
晶させて表記化合物を得る。融点３００℃以上；ν１（
液体パラフィン）（ｉ’）１６６０．１６４０；δ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ６）　１．０７　（ｔ、３Ｈ，（］（３）、
６．０５（ｔ、ＩＨｌ−ＮＨＥｔ）、７．９３．８．０
８　（２ｄ、’２Ｈ，ピリジンＩ（′Ｓ） 実施例１８ ５−（４−（３−ｔ−ブチルウレイド）フェニル）−２
（ＩＨ）−ビラジノン ５−（４−アミノフェニル）−２（ＩＥＩ）−ピノ ラジン塩酸塩１．５ｇをジメチルホルムアミド２５△ −に懸濁させ、トリエチルアミン１．０−を加える。

暗色の溶液をｐ遇する。ｔ−ブチルイソシアネート２．
５ｍｌ！をろ液に加える。室温で１３日間放置後、溶液
を蒸発させ、残渣を水で洗浄する。固体物質を戸数し、
ジメチルホルムアミド溶液から水で沈殿させる。淡黄色
の固体の表記化合物を集める・融点３００℃以上；ｎ、
ｍ、ｒ、δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（Ｓ、ｇＨ，氏
）、７．９８．８．０９（２ｄ、２■、ピリジンＨａ）
；ν（液体パラフィン）（（−ｉ’）１６９０、１６４
５ 実施例１９ ５−（４−（４−エトキシカルボニルアミノ）フェニル
−２（ＩＨ）−ビラジノン （ａ）　Ｎ−フェニルヒドロキシルアミンニトロペンゼ
／１００．！ｉ’を、水１６００ｆｎｌ中の塩化アンモ
ニウム２５ｇの溶液に加える。混合物を５５°Ｃに加熱
し、亜鉛末１１６ｇを４５分間を要し、温度を６５〜７
０°Ｃに維持しながら加える。

混合物を６５〜７０°Ｃでさらに４５分間十分に攪拌し
、熱い間に珪藻土で濾過し、炉液を冷却するとエマルジ
ョンが形成する。このエマルジョンを塩化ナトリウムで
飽和させて黄色の鋭利な針状結晶を形成させ、それを戸
数してＮ−フェニルヒドロキシルアミン６７ｇを得る。

融点、６５〜６７℃。この物質は、不安定である。

（１））　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルカルバミン酸
エチル Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン６７１１をジ：ｒ−チ
ルエーテル６００禰に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過する。・溶液を冷却、攪拌後、これに、３０分
間を要してクロロ蟻酸エチル３０．９を加える。溶液を
さらに２時間攪拌する。白色固体を広告し、ジエチルエ
ーテル（２Ｘ　１００ｍｌ！　）で洗浄する。沖液およ
び洗浄物を合し、水（２×１５０ｍ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて油を
得る。この油を溶出液としてクロロホルムを用いたシリ
カゲルカラムで精製し、油状のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−７
工ニルカルバミン酸エチル２１ｇ〜ヲ得ル。

（Ｃ）５−（４−エトキシカルボニルアミノフェニル＞
　−２（Ｉ　Ｈ）−ビラジノン Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルカルバミン酸エチル７．
９ｙをエタノール１２５ｍ中の水酸化カリウム２４５ｇ
の溶液に加える。溶液を３０分間攪拌したのち、塩化ピ
ラジン５ｇおよび少量のモレキュラーシープ（４Ａ）べ
し／ットを加える。溶液を２時間攪拌し、１４４時間放
置して暗褐色の溶液を得る。この溶液を減圧下で蒸発さ
せて油を得、それを希酢酸で洗浄し、固化する。この固
体をｎ−プロパノールから再結晶させ、２時間水を用い
て攪拌して塩を取り除き、集め、乾燥して表記化合物１
．８ｇを得る。融点２６０〜２６２°ｃ０実施例２０ 酢酸３０ｎ！中１５％Ｗ／Ｖ臭化水素溶液に５−（４−
ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２（ＩＨ
）−ピラジ／７１．１１１を溶カｌ、　、　３０分間還
流する。生じた黄色沈殿物を戸数し、少量の１−グロパ
ノールで洗浄し、ついで、濃臭化水素酸の２滴を含有す
るエタノール−水から再結晶させて５−（４−アミノフ
ェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン臭化水素酸塩１０３
ｇを得る。融点３００℃。

実施例２１ ５−（４−（３−（２−アセトアミドエチル）ウレイド
）フェニル）−２，（ＩＨ）−ビラジノン実施例１３（
ｂ）と同様な方法で、５−（４−（インシアナト）フェ
ニル）−２（ＩＨ）−ビラジノンを、室温で１７時間、
ジメチルホルムアミド５ｎ４中の２−アセトアミドエチ
ルアミン１ｇと反応させて表記化合物を得る。融点２３
８〜２４４°Ｃ；δ（Ｉ）ＭＳＯ−ａ６）　　１．８０
　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）、７９４．８．０８（２Ｓ
、２　Ｈ、ビラジノンＵｓ）実施例２２ ５−４４−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）フェ
ニル〕−２（Ｉ　ＩＴ　）−ビラジノン５−（１−（３
−（２−アセトアミドエチル）ウレイド）フェニル）　
−２（Ｉ　Ｉ（）−ビラジノンを塩酸で加熱して加水分
解し、表記化合物の塩酸塩を得る。δ（Ｄ２０／ＤＣＩ
　）　３．１５．３．４５（２ｔ、４　Ｈ、−ＣＩ−１
２ＣＨ，、−）、　７８１．８．０８（２ｄ、　　ビラ
ジノンＴ（、Ｓ） 実施例２３ ５−１：４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド
）フェニル］−２（ＩＨ）−ビラジノン実施例１３（ｂ
）と同様な方法で、５−４４−（イソシアナ１−）フェ
ニル：］−２（ＩＨ）−ビラジノンを、室温で１７時間
、ジメチルホルムアミド５ノ４中で２−ヒドロキシエチ
ルアミン０．５．９と反応させる。混合物をフラッシュ
クロマトグラフィ（クロロホルム−２０％メタノール７
８０％クロロホルム）によって精製する。所望の留分を
合し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。この残渣をクロ
ロホルムで洗浄し、乾燥すると表記化合物を得る。

δ（１）ＭＳＯ−ａ６）　３．１７、（大隅子、２　Ｉ
（、−Ｎｌ−ＩＣＩ：（□）、３．４７　（Ｉ１２Ｈ１
−Ｃ［Ｉ２０Ｈ）、７９４．８０６　（２ｄ、、　　Ｊ
＝　ＩＨ２，ビラジノンＨｓ）実施例２４ ５−１：４−（３−（４−メチルピペラジノ）ウレイド
）フェニル）−２（ＬＨ）−ビラジノン実施例１３（ｂ
）と同様な方法で、５−（４−（イソンア　ナト）フェ
ニル）−２（ＩＨ）−ビラジノンを４−メチルピペラジ
ンと反応させて表記化合物を得る。

実施例２５ 実施例１７と同様な方法を用い、ｐ−トリルインシアネ
ートを５−　（４−アミノフェニル）−２（１，１１）
−ビラジノン（または、その臭化水素酸塩）と反応させ
て５−（４−（３−ｐ−）リルウレイト）フェニル）−
２（１■Ｉ）−ビラジノンを得る。

実施例２６ （ａ）　５−　（４−アミノフェニル）−２（ＩＨ）−
ビラジノン臭化水素酸塩を、実施例５と同様な方法を用
いて、ジメチルカルバミルクロリドと反応させて５−（
４−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル）　−２（
Ｉ　Ｈ）−ピランノンを得る。

（ｂ）５−（４−アミノフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
ジノン０．２５．９をジメチルホルムアミド１０−中の
トリエチルアミン０２５淵の溶液に溶解する。

これを沖過し、３０分間を要して、氷で冷却したＮ、　
Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの溶液に滴下する。混
合物を０°Ｃでさらに３０分間攪拌する。

この混合物（テ、ジメチルホルムアミド５ｒｎｌ中のト
リエチルアミン１７両の濾過溶液を加える。混合物を室
温でさらに１７時間攪拌し、減圧下で蒸発させて暗色の
油を得る。この油をクロロホルム中に溶解し、ショート
シリカゲルカラム（クロロホルム−２０％メタノール７
８０％クロロホルム）に移す。所望の留分を合し、減圧
下で蒸発さぜ、クロロホルムで洗浄し、乾燥して、５’
−４：４−（３゜３−ジメチルウレイド）フェニル）　
−２（Ｉ　Ｈ）−ビラジノンを得る。融点２５６〜２６
０°Ｃ；δ（ＤＭＳＯ−ａ６）　２．９３　（Ｓ’、６
Ｈ１−Ｎ（ＣＨｊ）２）、７９７．８．０９（２ブロー
ドＳ、２Ｔ−（、ビラジノンＨｉＳ） 実施例２７ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　用量５−
（４−アセチルアミノフェニル）１０（Ｉ＋９−２　（
１１−Ｔ　）−ビラジノン ショ糖　　　　　　　　　　　　　　　４Ｑｍ９デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍ９タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇステアリン
酸　　　　　　　　　　　　　　　１ｍノ成分をふるい
分けし、混合してハードゼラチンカプセルの中に充填す
る。該カプセルを心臓機能の改善を必要とする患者に、
−日に１〜４回、経口投与する。

実施例２８ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　用量５
−（４−７ミノフエニル）−１００ｍ９２（１■Ｉ）−
ビラジノン ショ糖　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇデン
プン　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍ９タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　ｍｇステア
リン酸　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ酸成分ふ
るい分けし、混合して・・−ドゼラチンカプセルの中に
充填する。該カプセルを心臓機能の改善を必要とする患
者に、−日に１〜４回、経口投与する。

実施例２９ 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　用量（遅
静脈注射用）　　　　　　　　　　係ｗ／ｖ０１５−　
（４−アセチルアミノフェニル　　　　０．１）−２（
Ｉ　Ｉ−１）−ビラジノン 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０９約９５
のｐｌ＋を得るに十分な 水酸化ナトリウム 注射用水＜　Ｅ、　Ｐ、　＞　　　　　　　　　１ｏ　
ｏ％まで成分を混合して、総容量、例えば、約７〜１０
−を得、それを水薬びんの中に満たし、密封して殺菌す
る。

実施例３０ ５、−（４−イソブチルアミドフェニル）−２（ｌ　Ｈ
）−ビラジノン 実施例３（ａ）と同様な方法で、５−（４−アミノフェ
ニル）　−２（Ｉ　Ｈ）−ビラジノン臭化水素酸塩およ
び無水イソ酪酸を反応させ、氷酢酸から再結晶させて表
記化合物を得る。融点２７９．５〜２８０’Ｃ；　（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｒ、）　　１．０３　（ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ
、６Ｈ１−ＣＨ（ＣＨ３）２）、３．５８　（ｑ　、Ｊ
＝　８　Ｈｚ、１１１）、７９８．８．０８（２ｄ、２
Ｈ、ビラジノンｉ−Ｉ　Ｓ）実施例３１ ５−（４−プロピオンアミドフェニル）−２（ＩＨ）−
ビラジノン 実施例３（ａ）と同様な方法で、５−（４−アミノフェ
ニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン臭化水素酸塩および無
水プロピオン酸を反応さぜ、氷状のプロピオン酸から再
結晶させて表記化合物を得る。

融点２７０〜２７２°Ｃ；δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．
１　（ｔ、　Ｃｌ−１２）、２．３３　（ｑ−ＣＨ３）
、７９９．８．０８（２ｄ、２　Ｈ、ビラジノンＴｌｔ
） 特許量に１口人　スミス・クライン・アンド・フレンチ
・ラボラドリース・リミテッド 代理　人升埋士青　山　　葆　ほか２名第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ ２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
２４１１００）　　　　　　　　　　　６９７０−４Ｃ
優先権主張　＠１９８３年１月８日■イギリス（ＧＢ）
［有］８３００４７６ ＠発　明　者　ウィリアム・ジョン・コーテスイギリス
国イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ ガーデン・シティ・ロッジフィ ールド４５番 ■発　明　者　ロパート・アントニイ・スレイター イギリス国イングランド・ハー トフォードシャー・レツチワー ス・ロングミード６５番 ０発　明　者　ブライアン・バーバート・ワーリントン イギリス国イングランド・バー トフォードシャー・ウニリン・ ガーデン・シティ・ブロックス ウッド・レイン３０番 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第　１００１０９　　　号２、発明の
名称 複素環式化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５補正命令の日付　自発 ７、補正の内容 （１）明細書第１頁〜第１３頁の特許請求の範囲を別紙
のとおり補正する。

（２）同書第２１頁１４行、「無水コノ・り酸」とある
を、「コノｈり酸」と補正する。

（３）同書′第２２頁１１〜１２行、［とじて・・・・
・・（中略）・・・・・開示されている。］とあるを、
［における式（Ｉ）の化合物の使用に関して前記したと
おシである。」と補正する。

（４）同書第２３頁下から５行、「塩に」とあるを、「
塩を」と補正する。

（５）回書第２３頁下から２行、「を用い、」とあるを
、「および」と補正する。

（６）同書第２４頁２行および３行、「単一」とあるを
、１単位」と補正する。

（７）同書第２４頁１２行、「は、」と「変力」の間に
「陽性」を挿入する。

（８）同書第２３頁下行〜第２５頁１行、「の活性な・
・・・（中略）・・・・・式（Ｉ）の化合物を」とある
を、［の活性な１種以上の化合物を１つの医薬組成物に
配合することが都合よい、式（１）の化合物と共に」と
補正する。

（９）同書第２３頁下行、「水素」″とあるを、「ヒド
ロキシ」と補正する。

１１０同書第３１頁５行、「用いられる。」と「Ｒ１」
の間に、［アシル化し得る該アミン基の誘導体の例はシ
リル化アミンである。Ｊｔ挿入する。

αυ同書第３ｑ頁４行、「水素］とあるを、「ヒドロキ
シ」と補正する。

ｌｉ２回書第３７頁５行、「塩基群」とあるを、「塩基
性基」と補正する。

Ｑ３回同書３７頁末行〜第３８頁１２行、「酸素浴中の
・・・・・（中略）・・・・・得られ、」とあるを、つ
ぎのとおり補正する。

［酸素添加浴液を入れた解剖皿に移す。浴液中で右心室
を２片に切断する。各月を３７℃のクレブス・ヘンセラ
イト（Ｋｒｅｂｓ　Ｈｅｎ５ｅｌｉｔ　）液を入れた７
５ｍ浴中につるし、浴に９５チ酸素および５チ二酸化炭
素を通気する。心室片を２倍の限界電圧、周波数０．５
比にて電気刺激する。１．Ｑ、！９の保持張力を鉄片に
かけ、この張力を６０分の平衡期間中の再調整によって
一定に保つ、この期間中浴液を頻繁に交換する。安定し
たベースラインが得られたら、試験化合物を浴液に加え
、累積ｊｌ［応答カーブをグロットする。

本発明の試験化合物ｔｉ、１０’−Ｅ−ル以下の浴液中
濃度で心室片の収縮力を５０％増加させ、Ｊｑ４回書箱
書第３９頁１行知覚］とある金、［意識］と補正する。

（ハ）同書第３９頁５〜６行、［本発明［−−−−−−
（中略）−−−・示さない。］とろろを、［本発明に用
いる化合物は治療用量の倍量でも何ら明白な毒性を示さ
ない。」と補正する。

００回回書３９頁下かも８〜７行、［ベンジルＮ−ヒド
ロキシ−Ｎ−カルバミン酸フェニル１０る’ｔ、ＩＮ−
ヒドロキシーＮ−フェニルカルバミン酸ベンジル］と補
正する。

０７３回書第４０３Ｎ　８〜９行、ｒベンジル−Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−カルバミン酸フェニル］とあるを。

［Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルカルバミン酸ベンジル
」と補正する。

ａ６回書簡４１頁１０〜１１行、［ベンジルＮ−ヒドロ
キシ−Ｎ−カルバミン酸フェニル］とあるｅ、ｒＮ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−フェニルカルバミン酸ベンジル」と補正
する。

［９同書第４２頁Ｉ行および第４４頁５行、［内部領域
］とろるを削除する。

■）回書＠４４頁１２行、ｆ４６Ｌｌとあるを、ｒ４６
ｔｎｌＪと補正する。

Ｃ２１）同書第４６頁下から５〜４行、ｌＮ−ヒドロキ
シ−Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−カルバミン酸
フェニル］とろるｔ−、ＩＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−
ニトロベンソイル）−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン
１と補正する。

■同書＠４９頁１３行、［冷水］とあるを、「氷水」と
補正する。

（支）同書第４９頁下から３行、「最大ν」とあるを、
［νｍａｘ　Ｊ　　と補正する。

（至）同書第５０頁６行および第５１頁１２行、「捕捉
Ｊとあるな、［とり込み］と補正する。

い）同書第５１頁１３行゛、「沖過を」とあるを、「Ｆ
ｉ液を」と補正する。

’（３３）同書第５４頁下から４・行、「、股大ν」と
あるを・　［νｍａｘ　Ｊ　　と補正する。

（２７）同書第５５頁３行、「ジエチル」とあるを、「
ジメチル」と補正する。

（２Ｂ）同書第５６頁８行、「ニコチル」とめるを、「
ニコチニル」と補正する。

■同書第５７頁１１行、「塩酸」とあるを、「塩酸塩」
と補正する。

（Ｉ）同書第５７頁下から２行、「状の着色した」とあ
るを、「色の」と補正する。

Ｃ３１）同書第６０頁１４行、「の鋭利な」とあるを削
除する・ ０２）同書第６１頁６行、［洗浄物］とあるを、「洗液
」と補正する。

（３３）同書第６４頁３行、［留分］とあるを、「フラ
クション」と補正する。

（３４）同書第６４頁６行、「六隅子」とあるを、「六
重線」と補正する。

（３５）同書第６５頁下から２行、１シヨート」とりる
を、「短い」と補正する。

（□□□同書第６６頁１行、「留分」とあるを、「フラ
クション」と補正する。

以上 補正した特許請求の範囲 ０ 〔式中、　Ｒ１，ａおよびＲ３ｕ各々水素または炭素数
１〜４のアルキル、Ｂ４ｕ水素、非置換またはアミノ、
ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまた社カルボキ
シ（置換基は、　−ＣＯ−Ｏ−基に隣接する炭素原子上
ではない）によって置換された炭素数Ｉ〜６のアルボキ
シカルボニル、または−αｑＮｉＮ屓−Ｒ’　（ｎは０
またはｔ　、　Ｒ６は水素、非置換または置換された炭
素数１〜６のアルキル、非置換また社置換されたフェニ
ルまた社非置換または置換されたピリジル　Ｂ’ａは水
素または炭素数１〜６のアルキルを意味し、またはＲ５
およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ピペ
リジン、モルホリノ、ピペラジンまたＨＮ−炭素数１〜
６のアルキルピペラジン環を形成する）を意味する〕で
示される化合物またはその医薬上許容される塩および医
薬上許容される担体からなる変力注薬Ｒ（２）Ｗが、水
素まだは一〇〇−（ＮＲ”）ｎ−ｒ　（ｒ、Ｒ６および
ｎｌｉ前記と同じ、ただし、Ｒ５およびＲ６ｎ、それら
が結合する窒素原子と共に環を形成する場合は、ピペリ
ジノ、ピペラジンまたＨＮ−炭素数１〜６のアルキルピ
ペラジンである）を意味する前記第（１）項の薬剤。

（３）化合物が、無菌形である前記第（１）項または第
（２）項の薬剤。

（４）５−（４−アセトアミドフェニル）−２（１■）
−ビラジノンおよび医薬上許容される担体からなる変力
性薬剤。

〔式中、Ｒ１、Ｗおよび１ｊ′ｑ各々水素また社炭素数
１〜４のアルキル、Ｒ１１社水素算置換またはアミノ、
ヒドロキシ、炭素数１〜４０アルコキシ棟たはカルボキ
シ（置換基は、−■−〇−基に隣接する炭素原子上では
な−）［１って置換された炭素数１〜６のアルコキ゛ジ
カルボニル、または−■−（■Ｎ−Ｒ６（ｎは０また扛
１　、　Ｂ６社水素、非置換または置換された炭素数１
〜６のアルキル、非置換または置換されたフェニルまた
社算置換または置換されたピリジル、Ｒｓは水素また社
炭素数１〜６のアルキルを意味し、また扛ψおｉび豹ム
それらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン、モルホ
リノ、ピペラジンまた扛Ｎ−炭素数１〜６のアルキルピ
ペラジン環を形成する）を意味する〕で示される、ただ
し、５−（４−アミノフェニル）−２（Ｉｎ）ビラジノ
ンを除く化合物またはその医薬上許容される塩。

（６）　Ｒ’カ水素１　ｆｃｕ　−Ｑ）（ＮＩＬ’）ｎ
−Ｒ’　（Ｒ’　、　＊オｊ　ヒｎは前記と同じ、ただ
し、枦おｌびＲ′ハ、それらが結合する窒素原子と共［
Ｉｌを形成する場合は、ピペリジノ・　ピペラジンまた
はＮ−炭素数１〜６のアルキルピペラジンである）を意
味する前記第（５）項の化合物。

（７）　Ｒ’、ＷおよびＲ３が同時に水素である前記第
（５）項または第（６）項の化合物。

（８）　Ｒ’が炭素数１〜６のアルカノイルである前記
第（５）〜（７）項いづれか１つの化合物。

（９）Ｗがアセチルである前記第（８）項の化合物。

αＱＲ４が炭素数１〜６のアルコキシカルボニダである
前記第（５）〜（７）項いづれか１つの化合物。

（ｌυＷが炭素数１〜６のアルキルアミノカルボニルで
ある前記第（５）〜（７）項いづれか１つの化合物。

α３５−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２（Ｉ
Ｈ）−ビラジノン、 ５−（４−アミノフェニル）−６−メチル−２（ＩＨ）
−ビラジノン、 ５−（４−アセトアミドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
ジノン、 ５−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−２（
ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−ペンツアミドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
ジノン、 ５−４４−（４−アミンペンツアミド）フェニル）−２
（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（３−アミノペンツアミド）フェニル）−２
（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（５−クロロ−ｎ−吉草酸アミド）フェニル
）−，２（ＩＨ）−ビラジノン、５−（４−（３−カル
ポキシグロビオンアミド）フェニル）−２（ＩＨ）−ビ
ラジノン、５−（４−（３−エチルウレイド）フェニル
〕−２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−フェニルウレイド）−２（ＩＨ）−ビラジノ
ン、 ５−（４−（３−フェニルウレイ）’）フェニル〕−２
（１）−ビラジノン、 ５−（４７（３−ｐ−）リルウレイド）フェニル）−２
（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル）−
２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（３，３−ジエチルウレイド）フェニル）−
２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−イアニコチンアミドフェニル）−２（ＩＨ）
−ビラジノン、 ５−（４−ウレイドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノ
ン、 ５−（４−（３−メチルウレイド）フェニル〕−２（Ｉ
Ｈ）−ビラジノン、 ５−（４−（３−ｔ−ブチルウレイド）フェニル）−２
（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（４−エトキシカルボニルアミノ）フェニル
）−２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−ｔ−プトキシ力ルポニルアミノフエ二ル）−
２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−　（，４−（３−（２−アセトアミドエチル）ウレ
イド）フェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン、５−（４
−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）フェニル）−
２（ＩＨ）−ビラジノン、５−（４−（３−（２−ヒド
ロキンエチル）ウレイド）フェニル）−２（ＩＨ）−ビ
ラジノン、５−（４−（３−（４−ンチルビペラジノ）
ウレイド）フェニル）−２，（ＩＨ）−ビラジノン、５
−（４−インブチルアミドフェニル）−２（１−アミノ
フェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノンの医薬上許容され
る塩である前記第（５）項の化合物。

σ３５−（４−アセトアミドフェニル）−２（ＩＨ）−
ビラジノン。

σ４１ａ）Ｒ；が水素である下記式（Ｉ）の化合物まだ
はノ；゛のアシル化し得る誘導体をアシル化するか；ｂ
）　Ｒｉが水素である式（Ｉ）の化合物を形成するため
に、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物をインシアネー
トと反応させるか； ｃ）５−（４−アミノフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジ
ノンの製造を除き、 〔式中、Ｒ３は後記と同じ、１１１１は保護基または後
記に示す水素以外のＷを意味する〕 で示される化合物を、 １１ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ、Ｒ１１は除去し
うる基を意味する〕 で示される化合物と反応させるか； 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ〕で示され
る化合物を還元するが； ｅ）式： ０ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ、Ｒ１２はニトロ
またはＲ１０（ＲＩＯは保護基または水素以外のＲ４）
を意味する〕 で示される化合物を、 で示される化合物と反応させ、Ｒ２がニトロである場合
、アミノに還元するか；または、 ｆ）ｎが１である式（Ｉ）の化合物を形成するために、
三ヱｚまだは塩素を意味する〕 で示される化合物を、 〔式中、Ｒ５′およびＲ６′は各々後記に示すＲ５およ
びＲ６またはその保護基を意味する〕 で示されるアミンと反応させ、どＸが塩素である場合、
Ｘがヒドロキシである化合物に加水分解し、ついで、必
要ならば、 １）いづれの保護基も除去し、 ＩＤアミノまたはアシル化し得る誘導体をアシル化し、 １）　Ｒ５が水素である化合物の形成を所望の場合、ア
ミノ基をインシアネートと反応させ、→医薬上許容され
る塩を形成させることを特徴とする 式（■）： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは各々水素または炭素数１
〜４のアルキル、Ｒ４は水素、非置換まだはアミン、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたはカルボキシ
（置換基は、−ＣＯ，、−Ｏ−基に隣接する炭素原子上
ではない）によって置換された炭素数１〜６のアルコキ
シカルボニル、または−■−（ＮＲ’　）ｎ−Ｒ６（ｎ
はＯまだは１、Ｒ６は水素、非置換または置換された炭
素数１〜６のアルキル、非置換まだは置換されたフェニ
ルまたは非置換または置換されたピリジル、Ｗは水素ま
たは炭素数１〜６のアルキルを意味し、１九ｎｌ（，５
およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ピペ
リジン、モルホリノ、ピペラジンまたはＮ−炭素数１〜
６のアルキルピペラジン環を形成する）を意味する〕で
示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々水素または炭素
数１〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物。

峙Ｒ１、ＷおよびＲ３が同時に水素である前記第σ９項
の化合物。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ〕で示され
る化合物をニトロ化することを特徴とする 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、各々水素または炭素
数１〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物の製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々水素または炭素数
   １〜４のアルキル、Ｒ４は水素、非置換またはアミノ、
   ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたはカルボキ
   シ（置換基は、−ＣＯ〜〇−基に隣接する炭素原子上で
   はない）によって置換された炭素数１〜６のアルコキシ
   カルボニル、捷りけ一■−（Ｎｒ）ｎ−ｎｆｉ　　（ｎ
   は０丑だはＩ、Ｒ’は水素、非置換または置換された炭
   素数１〜６のアルキル、非置換または置換されたフェニ
   ルまたは非置換まだは置換されたピリジ）ｖ、ＩＨ５は
   水素捷たは炭素数１〜６のアルキルを意味し、Ｒ５およ
   びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ピペリジ
   ン、モルホリノ、ピペラジンまたはＮ−′炭素数１〜６
   のアルキルピペラジン環を形成する）を意味する〕 で示される化合物まだはその医薬上許容される塩および
   医薬上許容される担体からなる変力性薬斎１゜（２）　
   Ｒ’が、水素または−ω−（ＮＲ５）ｎ−１６（Ｒ５，
   １（６およびｎは前記と同じ、ただし、Ｒ５および＋ｔ
   ６Ｕ、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する場
   合は、ピペリジノ、ピペラジンまたはＮ−炭素数１〜６
   のアルキルピペラジンである）を意味する前−記第（１
   ）項の薬剤。 （３）化合物が、無菌形である前記第（１）項まだは第
   （２）項の薬剤、 （４）５−（４−アセトアミドフェニル）−２（ＩＨ）
   −ビラジノンおよび医薬上許容される担体からなる変力
   性薬剤。 （５）式： Ｕ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々水素または炭素数
   １〜４のアルキル、Ｒ４ｎ水素、非置換まだはアミン、
   ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたはカルボキ
   シ（置換基は、−ＣＯ−Ｏ−基に隣接する炭素原子」二
   ではない）によって置換された炭素数１〜６のアルコキ
   シカルボニル、−ｆ　タＢ　−ＣＤ−（ＮＲ５）ｎ−Ｈ
   ，６（ｎば０まだは１、Ｒ６は水素、非置換または置換
   された炭素数１〜６のアルキル、非置換まだは置換され
   たフェニルまたは非置換まだは置換されたピリジル、Ｒ
   ５は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味し、Ｒ５
   およびＲ６ｎ、それらが結合する窒素原子と共に、ピペ
   リジン、モルホリノ、ピペラジンまだはＮ−炭素数１〜
   ６のアルキルピペラジン で示される化合物のうち、５−（４−アミノフェニル）
   −２　（　ＩＨ）ビラジノンを除く化合物まだはその医
   薬上許容される塩。 （６）　Ｒ’が水素または一■（ＮＲ５）ｎ−Ｒ６（　
   Ｒ５、Ｒ６およびｎは前記と同じ、ただし、Ｒ５および
   Ｒ６は、それらが結合する窒素原子と共に環を形成する
   場合は、ピペリジノ、ピペラジンまだはＮ−炭素１〜６
   のアルキルピペラジンである）を意味する前記第（５）
   項の化合物。 （７）Ｒ’、Ｒ２およびＲ３が同時に水素である前記第
   （５）項まだは第（６）項の化合物。 （８）　Ｒ’が炭素数１〜６のアルカノイルである前記
   第（５）〜（７）項いづれか１つの化合物。 （９）　Ｒ’がアセチルである前記第（８）項の化合物
   。 ｄＱ　Ｒ’が炭素数１〜６のアルコキシカルボニルであ
   る前記第（５）〜（７）項いづれか１つの化合物。 αυＲ４が炭素数１〜６のアルキルアミノカルボニルで
   ある前記第（５）〜（７）項いづれか１つの化合物。 α２５　−　（　４−アミノフェニル）−３−メチル−
   ２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−アミンフエニ”ル）−６−メチル−２（ＩＨ
   ）−ビラジノン、 ５−（４−アセトアミドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラ
   ジノン、 ５−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−　２
   　（　Ｌ　Ｈ　）−ビラジノン、５−（４−ベンツアミ
   ドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５　−　（　４　−　（、４−アミンベンツアミド）フ
   ェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（３−アミンベンツアミド）フェニル〕−２
   （ＩＨ）−ビラジノン。 ５−（４−（５−クロロ−ｎ−吉草酸アミド）フェニル
   ）−２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（３−カルボキシプロピオンアミド）フェニ
   ル）−２（ＩＨ）−ビラジノン、５−（４−（、３−エ
   チルウレイド）フェニル〕−２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−フェニルウレイド）−２（ＩＨ）−ビラジノ
   ン、 ５−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル〕−２（
   ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（３−ｐ−）リルウレイド）フェニル）−２
   （１■）−ビラジノン、 ５−（４−（３．３−ジメチルウレイド）フェニル）−
   ２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（３．３−ジエチルウレイド）フェニル）−
   ２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−［ソニコチンアミ）”７−［−＝／し）　−
   　２　（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−ウレイドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノ
   ン、 ５−（４−（３−メチルウレイド）フェニル〕−２（Ｉ
   Ｈ）−ビラジノン、 ５−（　４　−　（　３　−　ｔ　−　ブチルウレイド
   ）フェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−（４−エトキシカルポニルアミカフェニル）
   −２（ＩＨ）−ビラジノン、 ５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル５−
   （４−（３−（２−アセトアミドエチル）ウレイド）フ
   ェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン、５−（４−（３−
   ’（２−アミノエチル）ウレイド）フェニル）−２（Ｉ
   Ｈ）−ビラジノン、５−（４−（３−（２−ヒドロキシ
   エチル）ウレイド）フェニル）’−２（ＩＨ）−ビラジ
   ノン、５−（４−（’３−（４−メチルピペラジノ）ウ
   レイド）フェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノン、５−（
   ４−インブチルアミドフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジ
   ノン、 ５−（４−プロピオンアミドフェニル）−２（ＩＨ）−
   ビラジノン、 まだはその医薬上許容される塩、または５〜（４−アミ
   ノフェニル）−２（ＩＨ）−ビラジノンの医薬上許容さ
   れる塩である前記第（５）項の化合物。 ４３５−（４−アセトアミドフェニル）−２（ＩＨ）−
   ビラジノン。 α４１　ａ）　Ｒ’が水素である下記式（Ｉ）の化合物
   またはそのアシル化し得る誘導体をアシル化するか；ｂ
   ）　Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を形成するだめ
   に、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物をイソシアネー
   トと反応させるか； ｃ）５−（４−アミノフェニル）−２（ｉｆ（）７ピラ
   ジノンの製造を除き、 〔弐φ、Ｒ３は後記と同じ、Ｈ１Ｏｕ保護基まだは後記
   に示す水素以外のＲ４を意味する〕 で示される化合物を、 Ｒ” 〔式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ、Ｒ１１は除去し
   うる基を意味する〕 で示される化合物と反応させるか； （１）式： 〔式中、Ｐ−１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ〕で示さ
   れる化合物を還元するか； 〔式中、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ、Ｒ１２はニトロ
   またけＲＩＧ　（ＢＩＧは保護基または水素以外のＲ４
   ）を意味する〕 で示される化合物を、 〔式中、Ｒ１は後記と同じ〕 で示される化合物と反応させ、Ｗがニトロである場合、
   アミンに還元するか；または、 ｆ）ｎが１である式（Ｉ）の化合物を形成するために、
   〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ、Ｘは水素
   まだは塩素を意味する〕 で示される化合物を、 式： ％式％（） 〔式中、Ｒ５′およびＲ′は各々後記に示すＲ５および
   Ｒ６またはその保護基を意味する〕 で示されるアミンと反応させ、Ｘが塩素である場合、Ｘ
   が水素である化合物に加水分解し、ついで、必要ならば
   、 Ｉ）いづれの保護基も除去し、 １１）アミンまだはアシル化し得る誘導体をアシル化し
   、 １ｉ）　Ｒ５が水素である化合物の形成を所望の場合、
   アミン基をインシアネートと反応させ、ｌｖ）医薬上許
   容される塩を形成させることを特〔式中、Ｒ１、Ｒ２お
   よびＲ３は各々水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ
   ４は水素、非置換またはアミン、ヒドロキシ、炭素数１
   〜４のアルコキシまたはカルボキシ（置換基は、−ＣＯ
   −Ｏ−基に隣接する炭素原子上ではない）によって置換
   された炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、ｔりＵ−
   ■−（ＮＲＰ）ｎ−Ｒ６（ｎはＯまだは１、Ｒ６は水素
   、非置換またけ置換された炭素数１〜６のアルキル、非
   置換または置換されたフェニルまだは非置換または置換
   されたｒリジル、Ｒ５は水素または炭素数１〜６のアル
   キルを意味し・、Ｒ５および１（６ｕ、それらが結合す
   る窒素原子と共に、ピペリジン、モルホリノ、ピペラジ
   ンまたはＮ−炭素数１〜６のアルキルピベ・ラジン環を
   形成する）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 す 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々水素または炭素
   数１〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物。 σＱＲＩ、Ｒ２およびＲ３が同時に水素である前記第０
   ９項の化合物。 ０式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２および１（３ｕ後記と同じ〕で示さ
   れる化合物をニトロ化することを特徴とする 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々水素または炭素
   数１〜４のアルキルを意味する〕 で示される化合物の製法。