CN103328430A - 作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的新型取代的双环芳族化合物 - Google Patents

作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的新型取代的双环芳族化合物 Download PDF

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孙喜成
邱键
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Abstract

本发明涉及可用作S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制剂的新型取代的双环芳族化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及制备和使用它们的方法。

Description

作为S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的新型取代的双环芳族化合物
技术领域
本发明涉及新型取代的双环芳族化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及制备和使用它们的方法。这些化合物可用作S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)的抑制剂。
发明背景
化合物一氧化氮是具有化学式NO的气体。NO是生物系统中已知的少数气体信号分子之一，并在控制多种生物事件中发挥着重要作用。例如，内皮使用NO向小动脉壁中的周围平滑肌发送信号以使之松弛，从而导致血管舒张以及流向乏氧组织的血流增大。NO还涉及调节平滑肌增殖、血小板功能和神经传递，并在宿主防御中发挥着作用。虽然NO为高度反应性的并且具有几秒的寿命，但是它可跨膜自由扩散并结合到许多分子靶标。这些属性使得NO成为能够控制相邻细胞之间和细胞内的生物事件的理想信号分子。
NO是一种自由基气体，这使其具有反应性并且不稳定，因此NO在体内的寿命短暂，在生理条件下半衰期为3-5秒。在存在氧的情况下，NO可与硫醇结合生成一类具有重要生物意义的稳定NO加合物，称为S-亚硝基硫醇(SNO)。这种稳定的NO库已被假定为作为生物活性NO的来源，并因而鉴于NO在细胞稳态中的中心地位似乎在健康和疾病中至关重要(Stamler et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:7674-7677(1992))。蛋白SNO在心血管、呼吸、代谢、胃肠道、免疫和中枢神经系统的功能中发挥着广泛的作用(Foster et al.,Trendsin Molecular Medicine,9(4):160-168,(2003))。在生物系统中研究得最多的一种SNO为S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)(Gaston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10957-10961(1993))，它是NO信号中一种新出现的关键调节因子，因为它是有效的反式亚硝基化试剂，并且似乎在细胞内维持与其他S-亚硝基化蛋白的平衡(Liu et al.,Nature,410:490-494(2001))。鉴于在NO-SNO闭联集中的这一核心地位，GSNO提供了当在药理学上保证NO调节时可考虑的具有治疗前景的靶标。
根据对GSNO作为NO稳态和细胞SNO水平关键调节因子的这一认识，多项研究已关注于调查GSNO和SNO蛋白的内源性产生，其发生在通过一氧化氮合酶(NOS)产生NO自由基的下游。最近以来，人们对于在控制GSNO的可用浓度并因此可用的NO和SNO中具有重要作用的GSNO酶分解代谢的认识不断增进。
在对GSNO分解代谢的这一认识的核心，研究人员最近鉴定了一种高度保守的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)(Jensen et al.,Biochem J.,331:659-668(1998);Liu et al.,(2001))。GSNOR也称为谷胱甘肽依赖型甲醛脱氢酶(GSH-FDH)、醇脱氢酶3(ADH-3)(Uotilaand Koivusalo,Coenzymes and Cofactors.,D.Dolphin,ed.pp.517-551(New York,John Wiley&Sons,(1989))和醇脱氢酶5(ADH-5)。重要的是，GSNOR对GSNO表现出比其他底物更大的活性(Jensen et al.,(1998);Liu et al.,(2001))并且似乎介导细菌、植物和动物中重要蛋白和肽的脱亚硝基化活性。GSNOR似乎是真核细胞中的主要GSNO代谢酶(Liu et al.,(2001))。因此，GSNO可蓄积在其中GSNOR活性较低或不存在的生物区室中（例如，呼吸道内衬液）(Gaston et al.,(1993))。
GSNOR缺陷型酵母蓄积不为该酶底物的S-亚硝基化蛋白，这强烈表明GSNO与SNO-蛋白以平衡态存在(Liu et al.,(2001))。对GSNO周围水平并因此对SNO-蛋白的精确酶控制提高了以下可能性：GSNO/GSNOR可能在众多生理和病理功能（包括防止NO以超出生理需要量产生的亚硝化应激）中发挥作用。实际上，GSNO已具体涉及多种生理过程，范围从促使呼吸(Lipton et al.,Nature,413:171-174(2001))到调节囊性纤维化跨膜调节因子(Zaman et al.,BiochemBiophys Res Commun,284:65-70(2001))，再到调节血管紧张度、血栓形成和血小板功能(de Beider et al.,Cardiovasc Res.;28(5):691-4(1994)),Z.Kaposzta,et al.,Circulation;106(24):3057-3062,(2002))以及宿主防御(de Jesus-Berrios et al.,Curr.Biol.,13:1963-1968(2003))。其他研究已发现GSNOR在体外(Liu et al.,(2001))和体内(deJesus-Berrios et al.,(2003))均可保护酵母细胞免受亚硝化应激。
总之，数据表明GSNO是S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)的主要生理配体，这种酶将代谢GSNO并因此减少生物系统中的可用SNO和NO(Liu et al.,(2001)),(Liu et al.,Cell,116(4),617-628(2004))和(Que et al.,Science,308,(5728):1618-1621(2005))。因此，这种酶在调节局部和系统性生物活性NO中发挥着核心作用。由于NO生物利用率的扰动已与许多疾病状态的发病存在关联，包括高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、哮喘、胃肠道病症、炎症和癌症，因此调节GSNOR活性的药剂是用于治疗与NO失衡相关的疾病的候选治疗剂。
一氧化氮(NO)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)和S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)调节正常的肺生理并促成肺病理生理。在正常条件下，NO和GSNO通过其抗炎和支气管扩张作用而维持正常的肺生理及功能。这些调节因子在肺部疾病诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)中的水平降低可因GSNOR酶活性的上调而发生。这些降低水平的NO和GSNO并因此降低的抗炎能力是促成肺部疾病并可能通过GSNOR抑制而逆转的关键事件。
已表明，S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)促进哺乳动物器官诸如心脏(Lima et al.,2010)、血管(Lima et al.,2010)、皮肤(Georgii et al.,2010)、眼睛或眼部结构(Haq et al.,2007)和肝脏(Prince et al.,2010)的修复和/或再生。S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)是GSNO的主要分解代谢酶。据认为，GSNOR的抑制将增加内源性GSNO。
包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病(IBD)是胃肠(GI)道的慢性炎性病变，NO、GSNO和GSNOR可在其中施加影响。在正常条件下，NO和GSNO通过抗炎作用和肠上皮细胞屏障的维持而起到维持正常肠道生理的作用。在IBD中，GSNO和NO的水平降低比较明显，并可能因GSNOR活性的上调而发生。降低水平的这些调节因子因维持上皮紧密连接中涉及到的蛋白的调节异常而破坏上皮屏障从而促成IBD的病理生理。这种上皮屏障的功能障碍并接着发生的来自内腔中的微生物的进入以及在存在较低NO和GSNO时总体降低的抗炎能力是可能通过靶向GSNOR而施加影响的IBD进展中的关键事件。
细胞死亡是导致因药物、病毒和酒精发生的肝中毒的临床表现的关键事件。谷胱甘肽(GSH)是细胞中丰度最高的氧化还原分子，并因此是细胞氧化还原状态最重要的决定因素。蛋白中的硫醇在暴露于活性氧和活性氮簇的时间中发生多种多样的可逆氧化还原修饰，其可影响蛋白活性。肝脏GSH的维持是通过GSH合成速率、GSH和GSSG外流、GSH与活性氧簇和活性氮簇的反应以及被GSH过氧化物酶的利用之间的平衡而实现的动态过程。GSNO和GSNOR均在GSH对蛋白氧化还原状态的调节中发挥着作用。
对乙酰氨基酚用药过量是在美国、英国和欧洲大部分国家/地区导致急性肝衰竭(ALF)的主要原因。在美国，每年发生归因于对乙酰氨基酚的超过100,000例向美国中毒控制中心的电话咨询、56,000例急诊、2600例入院、近500例死亡。大约60%的患者无需肝移植而恢复，9%的患者接受移植，而30%的患者死于这种疾病。对乙酰氨基酚相关死亡率超过因所有其他特异质药物反应一起所致的死亡数至少三倍(Lee,Hepatol Res2008;38(Suppl.1):S3-S8)。
肝移植已成为暴发性肝衰竭和终末期慢性肝病以及某些代谢性肝病患者的主要治疗措施。因此，对移植的需求如今大大超过了可用的捐献器官。据估计，超过18000例患者目前在器官共享联合网络(UNOS)注册，并且每年新增9000例患者在等候器官移植，而可供移植的尸体捐献者少于5000。
目前，在与NO合成增加和/或NO生物活性升高相关的医疗病症的诊断、预防、改善和治疗领域中存在极大的需求。此外，还存在对用于预防、改善或逆转其他NO相关病症的新型化合物、组合物和方法的迫切需求。本发明满足了这些需求。
发明概要
本发明提供新型取代的双环芳族化合物。这些化合物可用作S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(“GSNOR”)的抑制剂。本发明涵盖所述化合物的药物学上可接受的盐、立体异构体、前药、代谢物和N-氧化物。本发明还涵盖包含本发明的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的组合物可以任何合适的药学上可接受的剂型制备。
本发明提供抑制对其有需要的受试者中的GSNOR的方法。这样的方法包括与至少一种药学上可接受的载体相结合施用治疗有效量的包含至少一种GSNOR抑制剂或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物的药物组合物。GSNOR抑制剂可以是根据本发明的新型化合物，或者其可以是之前不知道为GSNOR抑制剂的已知化合物。
本发明还提供治疗对其有需要的受试者的通过NO供体疗法而改善的病症的方法。这样的方法包括与至少一种药学上可接受的载体相结合施用治疗有效量的包含至少一种GSNOR抑制剂或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物的药物组合物。GSNOR抑制剂可以是根据本发明的新型化合物，或者其可以是之前不知道为GSNOR抑制剂的已知化合物。
本发明还提供治疗对其有需要的受试者中的细胞增殖性病症的方法。这样的方法包括与至少一种药学上可接受的载体相结合施用治疗有效量的包含至少一种GSNOR抑制剂或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物的药物组合物。GSNOR抑制剂可以是根据本发明的新型化合物，或者其可以是之前不知道为GSNOR抑制剂的已知化合物。
本发明的方法涵盖与一种或多种辅助活性剂一起施用。此类施用可以为相继的或联合组合物的形式。
虽然类似于或等同于本文所述的那些的方法和材料可用于实践或检验本发明，但下文将描述合适的方法和材料。本文提及的所有公共可用的出版物、专利申请、专利和其他参考文献整体以引用方式并入。在发生冲突的情况下，以本说明书及其所包括的定义为准。
以上发明概要及以下具体实施方式均为示例性和解释性的，并旨在提供受权利要求书保护的组合物和方法的进一步细节。通过以下具体实施方式，其他目标、优势和新型特征将变得对本领域的技术人员显而易见。
具体实施方式
A.发明综述
直到最近，人们才认识到S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)会氧化甲醛谷胱甘肽加合物，即S-羟甲基谷胱甘肽。GSNOR后来在许多细菌、酵母、植物和动物中鉴定出来并为高度保守的。来自大肠杆菌(E.coli)、酿酒酵母(S.cerevisiae)和小鼠巨噬细胞的这种蛋白共有超过60%的氨基酸序列同一性。GSNOR活性（即，当作为必需辅因子的NADH存在时GSNO的分解）已在大肠杆菌、小鼠巨噬细胞、小鼠内皮细胞、小鼠平滑肌细胞、酵母以及人类HeLa、上皮和单核细胞中检出。人类GSNOR核苷酸和氨基酸序列信息可以登录号M29872,NM_000671得自美国国家生物技术信息中心(NCBI)数据库。小鼠GSNOR核苷酸和氨基酸序列信息可以登录号NM_007410得自NCBI数据库。在核苷酸序列中，起始位点和终止位点带有下划线。CDS指定编码序列。SNP指定单核苷酸多态性。其它相关GSNOR核苷酸和氨基酸序列（包括其他物种的那些相应序列）可见于美国专利申请2005/0014697。
根据本发明，已表明GSNOR在体内和体外起着代谢S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)和蛋白S-亚硝基硫醇(SNO)以调节NO生物活性的作用，机理是控制低质量NO供体化合物的细胞内水平并防止蛋白亚硝基化达到毒性水平。
基于此，可以得出结论，抑制这种酶可加强在NO供体疗法适应疾病中的生物活性、抑制病理增殖细胞的增殖以及增强有益于疾病中的NO生物活性。
本发明提供为GSNOR强效抑制剂的药剂。具体地讲，本发明提供具有下述结构（式1）的取代的双环芳族类似物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物。
Figure BDA00003533497800071
式1
其中
R1选自H、F和Cl；
R2a和R2b独立地选自H、F、Cl、Br、Me、OCH3和氰基；
R2c选自H、F、Cl、Br、Me和OCH3；
X选自
Figure BDA00003533497800081
Figure BDA00003533497800082
和
Figure BDA00003533497800083
A选自
Figure BDA00003533497800085
和
R3选自F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代；
n选自0、1和2；
R4选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代；以及
前提条件是当X为
Figure BDA00003533497800087
而A为COOH时，则R1、R2a、R2b、R2c和R4的至少一个不为氢，或者n必须>0，并且R3在萘的间位时不能为CH3。
如在此背景中所用，术语“类似物”是指保留了取代的双环芳环系的具有与式1化合物相似化学结构和功能的化合物。
本发明的一些类似物还可以各种同分异构体形式存在，包括构型、几何和构象异构体，以及以各种互变异构形式存在，尤其是在氢原子连接点存在差异的那些类似物。如本文所用，术语“异构体”旨在涵盖化合物的所有同分异构形式，包括化合物的互变异构形式。
具有不对称中心的示例性化合物可以不同的对映体和非对映体形式存在。化合物可以光学异构体或非对映体的形式存在。因此，本发明涵盖呈它们的光学异构体、非对映体及其混合物（包括外消旋混合物）形式的化合物。
应该指出的是，如果在所示结构与为该结构给出的名称之间存在矛盾，则以所示结构为准。此外，如果结构或结构一部分的立体化学未通过例如粗体、楔形或虚线指明，则该结构或结构的一部分应被视为涵盖所述化合物的所有立体异构体。
B.S-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂
1.本发明的化合物
在其多个方面之一，本发明提供具有式1所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物：
Figure BDA00003533497800091
式1
其中
R1选自H、F和Cl；
R2a和R2b独立地选自H、F、Cl、Br、Me、OCH3和氰基；
R2c选自H、F、Cl、Br、Me和OCH3；
X选自
Figure BDA00003533497800101
Figure BDA00003533497800102
和
Figure BDA00003533497800107
A选自
Figure BDA00003533497800104
和
Figure BDA00003533497800106
R3选自F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代；
n选自0、1和2；
R4选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代；以及
前提条件是当X为
Figure BDA00003533497800111
而A为COOH时，则R1、R2a、R2b、R2c、R4的至少一个不为氢，或者n必须>0，并且R3在萘的间位时不能为CH3。
在本发明的又一个方面，X选自
和
Figure BDA00003533497800113
在本发明的又一个方面，X为
Figure BDA00003533497800114
在本发明的又一个方面，R2c为氢。
在本发明的又一个方面，R2b为氢。
在本发明的又一个方面，式1的化合物具有式2所示的结构：
Figure BDA00003533497800121
式2
在本发明的又一个方面，式2的R1选自H和F；
在本发明的又一个方面，式2的R2a选自H、F、Cl、Br和氰基；
在本发明的又一个方面，式2的R2b选自H、F和Cl；
在本发明的又一个方面，式2的R2c为H；
在本发明的又一个方面，式2的R4选自H、F、Cl和氰基。
在本发明的又一个方面，式2的R1选自F和Cl。
在本发明的又一个方面，式2的R2a选自F、Cl、Br、Me、OCH3和氰基。
在本发明的又一个方面，式2的R2b选自F、Cl、Br、Me、OCH3和氰基。
在本发明的又一个方面，式2的R2c选自F、Cl、Br、Me和OCH3；
在本发明的又一个方面，式2的R4选自F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代；
在本发明的又一个方面，式1的化合物具有式3中所示的结构
Figure BDA00003533497800122
式3。
在本发明的又一个方面，式3的X为
Figure BDA00003533497800131
在本发明的又一个方面，式3的A为COOH。
在本发明的又一个方面，式3的化合物具有式4所示的结构：
Figure BDA00003533497800132
式4。
在本发明的又一个方面，式4的R2c为H。
在本发明的又一个方面，式4的R2b为H。
在本发明的又一个方面，式4的R1选自H和F。
在本发明的又一个方面，式4的R2b选自H、F和Cl。
在本发明的又一个方面，式4的R2c为H；
在本发明的又一个方面，式4的R4选自H、F、Cl和氰基。
在本发明的又一个方面，式1的化合物具有式5所示的结构
Figure BDA00003533497800141
式5。
在本发明的又一个方面，式5的X为
Figure BDA00003533497800142
在本发明的又一个方面，式5的A为COOH。
在本发明的又一个方面，式5的化合物具有式6所示的结构：
Figure BDA00003533497800143
式6。
在本发明的又一个方面，式6的R2c为H。
在本发明的又一个方面，式6的R2b为H。
在本发明的又一个方面，式6的R2a选自H、F、Cl、Br和氰基。
在本发明的又一个方面，式6的R2b选自H、F和Cl。
在本发明的又一个方面，式6的R2c为H；
在本发明的又一个方面，式6的R4选自H、F、Cl和氰基。
在其多个方面之一，本发明提供具有式7所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物：
Figure BDA00003533497800151
式7
其中
Z1选自CR2a和N；
Z2选自CR2b和N；
Z3选自CR2c和N；
前提条件是Z1、Z2或Z3的至少1个必须为N；
m选自0、1、2或3；
R1独立地选自氯、氟和溴；
R2a、R2b和R2c独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、氟化C1-C3烷基、氰基、C1-C3烷氧基和N(CH3)2；
X选自
和
n选自0、1和2；
R3独立地选自卤素、C1-C3烷基、氟化C1-C3烷基、氰基、C1-C3烷氧基和NR4R4,，其中R4和R4,独立地选自C1-C3烷基，或者R4与R4,合在一起时形成3至6元环；
A选自
和
Figure BDA00003533497800163
本发明的一个方面包括式7的化合物，其中Z1、Z2和Z3均为CR2a-c。
本发明的一个方面包括式7的化合物，其中Z1、Z2和Z3均为CR2a-c并且其中X具有扩充的定义以包括含氮6元芳环。
在本发明的又一个方面，式1的化合物包括但不限于：
3-氯-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
3-氟-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基萘-2-基)-3-甲氧基苯甲酸；
3-(二甲基氨基)-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
3-氰基-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基萘-2-基)-3-吗啉代苯甲酸；
4-(1-溴-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-1-甲基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氰基-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-3-甲氧基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氯-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
6-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)萘-2-醇；
5-(6-羟基萘-2-基)吡啶甲酸；
6-(6-羟基萘-2-基)烟酸；
5-(6-羟基萘-2-基)吡嗪-2-羧酸；
2-(6-羟基萘-2-基)嘧啶-5-羧酸；
6-(6-羟基萘-2-基)哒嗪-3-羧酸；
5-(6-羟基萘-2-基)嘧啶-2-羧酸；
6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)萘-2-醇；
4-(6-羟基萘-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸；
3-氯-4-(3-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(3-氯-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(3-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-1-甲氧基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-3-甲基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氰基-5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氰基-6-羟基萘-2-基)-3-氟苯甲酸；
3-氯-4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
3-氟-4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；以及
4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)-3-甲基苯甲酸。
当取代基的键合显示为与连接环中两个原子的键合交叉时，则此取代基可键合到环中的任何原子。当列出取代基而未指定此取代基键合到给定式的化合物的其余部分所借助的原子时，则此取代基可通过此取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但是只有在此类组合产生稳定的化合物的情况下。
本文所述的化合物可以具有不对称中心。包含不对称取代的原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何制备光学活性形式是本领域熟知的，诸如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性的原料合成。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且在本发明中设想了所有此类稳定的异构体。描述了本发明化合物的顺反式几何异构体，并且它们可作为异构体混合物或作为分开的同分异构体而分离。设想了结构的所有手性、非对映体、外消旋和几何同分异构形式，除非具体指明了特定的立体化学或同分异构形式。所示或所述化合物的所有互变异构体也被视为本发明的一部分。
应当理解，除非另外指明，否则由此类不对称性产生的异构体（如所有对映体和非对映体）均包括在本发明的范围内。此类异构体可通过典型的分离技术和立体化学控制合成法以基本上纯的形式获得。此外，在本申请中讨论的结构和其它化合物及部分还包括它们所有的互变异构体。在适当情况下，烯烃可包括E-或Z-几何体。
2.代表性化合物
实例1-32列出了式I的代表性取代的双环芳族化合物类似物。可用于制备各化合物的合成方法在实例1-32中详细说明。每种化合物的支持性质谱数据和/或质子NMR数据也包括在实例1-32中。GSNOR抑制剂活性通过实例34中所述的测定法测定，并且获得了IC50值。实例1-33中的GSNOR抑制剂化合物具有约<5μM的IC50。实例1-3、5、6、12、15、17、18、20-33中的GSNOR抑制剂化合物具有约<0.1μM的IC50。实例1、2、6、12、15、17、21-23、25、27-32中的GSNOR抑制剂化合物具有约<0.05μM的IC50。
C.定义
如本文所用，“约”将被本领域的普通技术人员所理解并将在其所用上下文存在一定程度的变化。如果存在术语的使用在考虑到其所用上下文时对本领域的普通技术人员不清楚的情况，则“约”将意指特定术语的最多正负10%。
术语“酰基”包括含有乙酰基自由基(CH3CO-)或连接有直链或支链低级烷基残基的羰基基团的化合物和部分。
如本文所用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃。例如，(C1-C6)烷基意在包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。烷基基团可以是未取代的或任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
如本文所用的术语“烯基”是指具有指定碳原子数和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。(C2-C8)烯基基团的实例包括但不限于乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、异己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、异庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯和异辛烯。烯基基团可以是未取代的或任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
如本文所用的术语“炔基”是指具有指定碳原子数和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。(C2-C8)炔基基团的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基基团可以是未取代的或任选地被如本文所述的一个或多个取代基取代。
如本文所用的术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的-O-烷基基团。例如，(C1-C6)烷氧基基团包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
如本文所用术语“氨基烷基”是指其中C1-C6烷基基团的氢原子的一个或多个被式-N(Rc)2的胺替代的烷基基团（通常为一至六个碳原子），其中Rc的每次出现独立地为-H或(C1-C6)烷基。氨基烷基基团的实例包括但不限于：-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、叔丁基氨基甲基、异丙基氨基甲基等等。
如本文所用的术语“芳基”是指5至14元单环、双环或三环芳环系。芳基基团的实例包括苯基和萘基。芳基基团可以是未取代的或任选地被如下文所述的一个或多个取代基取代。芳基基团的实例包括苯基或芳基杂环，诸如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用，术语“生物活性”是指可影响生理或病理生理过程的对一个或多个细胞或细胞外过程的作用（如通过结合、发信号等）。
术语“羰基”包括含有通过双键连接到氧原子的碳原子的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“羧基”(carboxy,carboxyl)是指-COOH基团或羧酸。
如本文所用的“酸性部分”定义为羧酸或羧酸生物电子等排体。生物电子等排体是具有类似物理或化学性质的取代基或基团，它们产生与化合物广泛相似的生物性质。有关生物电子等排体的综述，参见J.Med.Chem,2011,54,2529-2591。“酸性部分”的实例包括但不限于
Figure BDA00003533497800212
和
Figure BDA00003533497800213
“药效团”定义为在受体位点识别的并负责分子生物活性的该分子中的一组结构特征”(Gund,Prog.Mol.Subcell.Biol.,5:pp117-143(1977))。
术语“Cm–Cn”意指“m”个碳原子至“n”个碳原子。例如，术语“C1-C6”意指一至六个碳原子（C1、C2、C3、C4、C5或C6）。术语“C2-C6”包括二至六个碳原子（C2、C3、C4、C5或C6）。术语“C3-C6”包括三至六个碳原子（C3、C4、C5或C6）。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至14元饱和或不饱和非芳族单环、双环或三环烃环系。该类别包括稠合到苯环的环烷基基团。代表性环烷基基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、环庚基、环庚烯基、1,3-环庚二烯基、1,4-环庚二烯基、-1.3.5-环庚三烯基、环辛基、环辛烯基、1,3-环辛二烯基、1,4-环辛二烯基、-1.3.5-环辛三烯基、十氢萘、八氢萘、六氢萘、八氢茚、六氢茚、四氢茚、十氢苯并环庚烯、八氢苯并环庚烯、六氢苯并环庚烯、四氢苯并环庚烯、十二氢庚搭烯、十氢庚搭烯、八氢庚搭烯、六氢庚搭烯、四氢庚搭烯、(1s,3s)-二环[1.1.0]丁烷、二环[1.1.1]戊烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[3.3.2]癸烷、二环[3.3.]十一烷、二环[4.2.2]癸烷和二环[4.3.1]癸烷。环烷基基团可以是未取代的或任选地被如下文所述的一个或多个取代基取代。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指其中C1-C6烷基基团的氢原子的一个或多个被可以为相同或不同的卤素原子替代的C1-C6烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、五氯乙基和1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基。
术语“杂烷基”单独地或结合另一术语时除非另外指明均意指由碳原子和一个至三个选自O、N和S的杂原子组成的稳定直链或支链烷基或其组合，并且其中氮和硫原子可任选地氧化并且氮杂原子可任选地季铵化。杂原子O、N和S可置于杂烷基基团的任何位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3和-CH2-CH=N-OCH3。最多两个杂原子可以为连续的，例如-CH2-NH-OCH3。当将诸如(C2-C8)的前缀用于指代杂烷基基团时，则碳原子数（在该实例中为2至8）意在也包括杂原子。例如，C2-杂烷基基团意在包括例如-CH2OH（一个碳原子和一个替换碳原子的杂原子）和-CH2SH。
为了进一步阐明杂烷基基团的定义，如果杂原子为氧，则杂烷基基团可以为氧烷基基团。例如，(C2-C5)氧烷基意在包括例如-CH2-O-CH3（具有两个碳原子和一个替换碳原子的氧的C3-氧烷基基团）、-CH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CH(OH)CH2OH等。
如本文所用的术语“杂芳基”是指5至14元的并具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子以及包含至少1个碳原子的芳杂环，包括单环、双环和三环环系。代表性杂芳基为三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基、喹喔啉基和噁唑基。杂芳基基团可以是未取代的或任选地被如下文所述的一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
如本文所用，术语“杂环”是指为饱和的、不饱和的或芳族的并且包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至14元环系，并且其中氮和硫杂原子可任选地氧化，而氮杂原子可任选地季氮化，包括单环、双环和三环环系。双环和三环环系可涵盖稠合到苯环的杂环或杂芳基。杂环可在化学上可接受的情况下通过任何杂原子或碳原子连接。杂环包括如上所定义的杂芳基。杂环的代表性实例包括但不限于吖丙啶基、环氧乙基、环硫乙基、三唑基、四唑基、氮杂环丙基、二吖丙啶基、二氮杂环丙基、氧杂吖丙啶基、氮杂环丁基、氮杂环丁酮基、氧杂环丁基、硫化环丙基、哌啶基、吡嗪基、吗啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、二噁烷基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异噁唑基、呋喃基、呋吖基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、异吲哚基、吲唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基和喹唑啉基。杂环基团可以是未取代的或任选地被如下文所述的一个或多个取代基取代。
术语“杂环烷基”单独地或结合其他术语除非另外指明均表示“杂烷基”的环状形式。另外，杂原子可占据杂环连接到分子其余部分所处的位置。杂环烷基的实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
如本文所用的术语“羟烷基”是指具有指定碳原子数的烷基基团，其中烷基基团中的氢原子的一个或多个被-OH基团替代。羟烷基基团的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH及其支化形式。
术语“羟基”(hydroxy,hydroxyl)包括具有-OH或–O-的基团。
如本文所用，N-氧化物或胺氧化物是指通过将一个氧原子连接到氮原子而衍生自叔胺的化合物R3N+-O-。引申开来，该术语包括伯胺和仲胺的类似衍生物。
如本文所用并且除非另外指明，术语“立体异构体”意指基本上不含化合物的其他立体异构体的该化合物的一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的其他非对映体。在一些实施方案中，立体异构纯的化合物包含高于约80重量%的该化合物的一种立体异构体和低于约20重量%的该化合物的其他立体异构体，例如高于约90重量%的该化合物的一种立体异构体和低于约10重量%的该化合物的其他立体异构体，或高于约95重量%的该化合物的一种立体异构体和低于约5重量%的该化合物的其他立体异构体，或高于约97重量%的该化合物的一种立体异构体和低于约3重量%的该化合物的其他立体异构体。
如本文所用，“蛋白”与“肽”、“多肽”或“多肽片段”同义使用。“纯化的”多肽、蛋白、肽或肽片段基本上不含细胞物质或用以获得氨基酸序列的细胞、组织或无细胞来源中的其他污染性蛋白，或当通过化学方式合成时基本上不含化学前体或其他化学物质。
如本文所用，“调节”意指提高或降低肽或多肽的水平，或者提高或降低肽或多肽的稳定性或活性。术语“抑制”意指降低肽或多肽的水平，或者降低肽或多肽的稳定性或活性。在优选的实施方案中，受到调节或抑制的肽为S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)或蛋白S-亚硝基硫醇(SNO)。
如此处所用，术语“一氧化氮”和“NO”涵盖不带电的一氧化氮和带电的一氧化氮物质，尤其包括亚硝鎓离子(NO+)和硝酰离子(NO-)。一氧化氮的活性形式可由气态一氧化氮提供。具有结构X-NOy（其中X为一氧化氮释放、递送或转移部分）包括向其预期作用位点以其预期用途的活性形式提供一氧化氮的任何和所有此类化合物，并且Y为1或2。
“修复”意指恢复结构完整性和正常的生理功能。以举例的方式，口腔和上呼吸道上皮可修复因热损伤或病毒感染所致的损害。
“再生”意指器官进入非恶性细胞、血管和基质生长以恢复功能性器官组织的能力。以举例的方式，伤口愈合涉及组织和器官（例如皮肤、胃肠道粘膜）的再生，如同骨折后的骨骼以及局部手术摘除和暴露于感染或中毒侵袭后的肝脏。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准或由美国药典或其他公认药典所列用于动物更具体地讲用于人类的。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物并包括但不限于诸如水和油的无菌液体。
本发明化合物的“药学上可接受的盐”或“盐”是适合施用给受试者的包含离子键并通常由所公开化合物与酸或碱反应而产生的所公开化合物的产物。药学上可接受的盐包括但不限于：酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳烷基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子盐（诸如Li、Na和K）、碱土金属盐（诸如Mg或Ca）或有机胺盐。
“药物组合物”是以适合施用给受试者的形式包含所公开化合物的制剂。本发明的药物组合物优选地配制成与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括但不限于经口和非肠道，例如静脉内、真皮内、皮下、吸入、局部、透皮、经粘膜和经直肠施用。
如本文所用的术语“取代的”意指指定原子上的任何一个或多个氢被所选的指定基团替代，前提条件是不超过指定原子的常价，并且取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基（即，=O）时，则原子上的2个氢被替代。如本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键（例如C=C、C=N或N=N）。
称为烷基、杂烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团的取代基可选自包括以下的多种基团：-ORd'、=O、=NRd’、=N-ORd’、-NRd’Rd”、-SRd’、-卤素、-SiRd’Rd”Rd”’、-OC(O)Rd’、-C(O)Rd’、-CO2Rd’-CONRd’Rd”、-OC(O)NRd’Rd”、-NRd”C(O)Rd’、-NRd’”C(O)NRd’Rd”、-NRd’”SO2NRd’Rd”、-NRd”CO2Rd’、-NHC(NH2)=NH、-NRa’C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NRd’、-S(O)Rd、-SO2Rd、-SO2NRd’Rd”、-NRd”SO2Rd’、-CN和-NO2，数量范围从零到三，而具有零个、一个或两个取代基的那些基团是示例性的。
Rd’、Rd”和Rd”’各自独立地指代氢、未取代的(C1-C8)烷基、未取代的杂(C1-C8)烷基、未取代的芳基，以及被选自以下的一个至三个取代基取代的芳基：-卤素、未取代的烷基、未取代的烷氧基、未取代的硫代烷氧基和未取代的芳基(C1-C4)烷基。当Rd’和Rd”连接到相同的氮原子时，它们可与氮原子结合形成5、6或7元环。例如，-NRd’Rd”可表示1-吡咯烷基或4-吗啉基。
通常，烷基或杂烷基基团将具有零至三个取代基，而具有两个或更少取代基的那些基团是本发明的示例性基团。烷基或杂烷基自由基可以是未取代的或单取代的。在一些实施方案中，烷基或杂烷基自由基将是未取代的。
烷基和杂烷基自由基的示例性取代基包括但不限于：-ORd’、=O、=NRd’、=N-ORd’、-NRd’Rd”、-SRd’、-卤素、-SiRd’Rd”Rd”’、-OC(O)Rd’、-C(O)Rd’、-CO2Rd’、-CONRd’Rd”、-OC(O)NRd’Rd”、-NRd”C(O)Rd’、-NRd”’C(O)NRd’Rd”、-NRd’”SO2NRd’Rd”、-NRd”CO2Rd’、-NHC(NH2)=NH、-NRa’C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NRd’、-S(O)Rd’、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd”、-NRd”SO2Rd’、-CN和-NO2，其中Rd’、Rd”和Rd”’如上文所定义。典型的取代基可选自：-ORd’、=O、-NRd’Rd”、-卤素、-OC(O)Rd’、-CO2Rd’、-C(O)NRd’Rd”、-OC(O)NRd’Rd”、-NRd”C(O)Rd’、-NRd”CO2Rd’、-NRd”’SO2NRd’Rd”、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd”、-NRd”SO2Rd’、-CN和-NO2。
相似地，芳基和杂芳基的取代基是多样的并选自：-卤素、-ORe’、-OC(O)Re’、-NRe’Re”、-SRe’、-Re’、-CN、-NO2、-CO2Re’、-C(O)NRe’Re”、-C(O)Re’、-OC(O)NRe’Re”、-NRe”C(O)Re’、-NRe”CO2Re’、-NRe’”C(O)NRe’Re”、-NRe”’SO2NRe’Re”、-NHC(NH2)=NH、-NRe’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRe’、-S(O)Re’、-SO2Re’、-SO2NRe’Re”、-NRe”SO2Re’、-N3、-CH(Ph)2、全氟烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量范围从零到芳环系上的开放价总数。
Re’、Re”和Re’”独立地选自氢、未取代的(C1-C8)烷基、未取代的杂(C1-C8)烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的芳基(C1-C4)烷基和未取代的芳氧基(C1-C4)烷基。通常，芳基或杂芳基基团将具有零至三个取代基，而具有两个或更少取代基的那些基团是本发明的示例性基团。在本发明的一个实施方案中，芳基或杂芳基基团将为未取代的或单取代的。在另一个实施方案中，芳基或杂芳基基团将为未取代的。
如本文所述的芳基或杂芳基基团中的芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替换，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，并且q为0至2的整数。作为另外一种选择，芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选地被式-J-(CH2)r-K-的取代基替代，其中J和K独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NRf’-或单键，并且r为1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键替代。作为另外一种选择，芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，并且X为-O-、-NRf’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NRa’-。-NRf’-和-S(O)2NRf’-中的取代基Rf’选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示足够稳健以能够从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
如本文所用，术语“治疗有效量”通常意指如本文所述改善待预防、减轻或治疗的病症的至少一种症状所必需的量。短语“治疗有效量”在涉及本发明的GSNOR抑制剂时应指在对此治疗有需要的大量受试者中产生对所施用的GSNOR抑制剂的具体药理学反应的GSNOR抑制剂剂量。应当强调，在特定情况下施用给特定受试者的GSNOR抑制剂的治疗有效量在治疗本文所述的病症/疾病时并不总是有效，即使此剂量被本领域的技术人员视为治疗有效量。
术语“生物样本”包括但不限于血液（例如血清、血浆或全血）、尿液、唾液、汗液、乳汁、阴道分泌物、精液、毛囊、皮肤、牙齿、骨骼、指甲或其他分泌物、体液、组织或细胞样本。根据本发明，生物样本中的GSNOR含量可通过美国专利申请公布号2005/0014697中所述的方法进行测定。
D.药物组合物
本发明涵盖包含本文所述的本发明的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。合适的载体在由LippincottWilliams&Wilkins出版的“Remington:The Science and Practice”（第二十版）中有所描述，该文献以引用方式并入本文。根据本发明的药物组合物还可以包含一种或多种非本发明化合物的活性剂。
本发明的药物组合物可包含本文所述的新型化合物，该药物组合物可包含之前不知道具有GSNOR抑制剂活性的已知化合物，或它们的组合。
本发明的化合物可用于任何药学上可接受的剂型中，包括但不限于可注射剂型、液体分散剂、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂、干粉剂、片剂、胶囊剂、控释制剂、速融制剂、延释制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、混合型即释和控释制剂等。具体地讲，本文所述的本发明的化合物可被配制：(a)用于选自经口、肺部、静脉内、动脉内、鞘内、关节内、直肠、眼科、结肠、非肠道、耳部、脑池内、阴道内、腹膜内、面颊、角膜、鼻腔和外用施用的施用；(b)成选自液体分散剂、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、片剂、囊剂和胶囊剂的剂型；(c)成选自冻干制剂、干粉剂、速融制剂、控释制剂、延释制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂和混合型即释和控释制剂的剂型；或(d)它们的任何组合。
对于呼吸道感染，吸入制剂可用于实现高局部浓度。适于吸入的制剂包括能够通过吸入器或喷雾器分配到感染患者的支气管内或鼻腔以治疗上下呼吸道细菌感染的干粉或雾化或气化溶液剂、分散剂或混悬剂。
用于非肠道、真皮或皮下应用的溶液剂或混悬剂可包含以下组分中的一种或多种：(1)无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；(2)抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；(3)抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；(4)螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；(5)缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及(5)用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。pH可通过酸或碱调节，诸如盐酸或氢氧化钠。非肠道制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
适于注射使用的药物组合物可包括无菌水溶液（如果为水溶性的）或分散剂以及适于临时配制无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须为无菌的，并且应当为达到易于注射程度的液体。药物组合物应在制造和贮存条件下稳定，并且应保存防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。
载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等）及其合适混合物的溶剂或分散介质。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过保持所需的粒度（就分散剂而言）以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。防止微生物作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如尼泊金、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在很多情况下，将优选的是在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇（诸如甘露糖醇或山梨糖醇）以及无机盐（诸如氯化钠）。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，来实现注射用组合物的延长吸收。
无菌注射用溶液可通过以下方法制备：将活性药剂以所需的量与上文所列成分中的一种或组合根据需要掺入合适的溶剂中，然后进行过滤除菌。通常，通过将本发明的至少一种化合物掺入到含有基本分散介质和任何其它所需成分的无菌媒介物中而制备分散剂。就用于配制无菌注射用溶液的无菌粉末而言，示例性的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，它们都由之前它们的无菌过滤的溶液产生本发明化合物与任何另外所需成分的粉末。
口腔组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可被封装在例如明胶胶囊中或压制成片。为了进行经口治疗性施用，本发明的化合物可与赋形剂复合并以片剂、锭剂或胶囊剂剂型使用。口腔组合物还可使用液体载体制备以用作漱口剂，其中液体载体中的化合物经口腔应用并漱洗和吐出或吞下。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可包含在内作为组合物的一部分。
对于通过吸入施用，化合物以装有合适推进剂（如，诸如二氧化碳的气体、雾化液体或合适装置中的干粉）的压力容器或分配器中的喷雾剂的形式递送。对于经粘膜或透皮施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是众所周知的，并包括例如用于经粘膜施用、洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷剂或栓剂而实现。对于透皮施用，将活性试剂配制成如本领域众所周知的软膏剂、药膏、凝胶剂或霜剂。试剂还可配制成栓剂剂型（如，通过常规栓剂基质，诸如可可油和其他甘油酯）或灌肠剂用于直肠递送。
在一个实施方案中，将本发明的化合物与将避免化合物从体内快速消除的载体一起配制。例如，可以使用控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的，生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。配制此类制剂的方法对本领域的技术人员而言将显而易见。
脂质体混悬剂（包括含有针对病毒抗原的单克隆抗体的靶向感染细胞的脂质体）也可用作药学上可接受的载体。这些均可根据本领域技术人员已知的方法而制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
另外，可将本发明化合物的混悬剂配制成合适的注射用油混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。非脂类聚阳离子氨基聚合物也可用于递送。任选地，混悬剂还可包含合适的稳定剂或药剂以增强化合物的溶解性并允许制备高度浓缩的溶液。
特别有利的是将口腔或非肠道组合物配制成容易施用并且剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量用于待治疗的受试者的物理不连续单位；每个单位含有预定量的本发明的化合物，经计算该预定量的化合物与所需的药物载体组合产生所需的治疗效果。对本发明剂量单位形式的具体说明限定于且直接依赖于本发明化合物的独恃特性和要达到的特定治疗效果，以及本领域中固有的对于配混这种用于治疗个体的活性剂的限制。
根据本发明的包含本发明至少一种化合物的药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂。此类赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和其它赋形剂。此类赋形剂在本领域是已知的。示例性赋形剂包括：(1)粘合剂，其包括各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素（诸如
Figure BDA00003533497800321
PH101和
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PH102）、硅化微晶纤维素(ProSolv SMCCTM)、黄蓍胶和明胶；(2)填充剂，诸如各种淀粉、乳糖、一水合乳糖和无水乳糖；(3)崩解剂，诸如藻酸、Primogel、玉米淀粉、轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠以及它们的混合物；(4)润滑剂，包括作用于待压缩粉末流动性的试剂，包括硬脂酸镁、胶态二氧化硅（诸如
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200）、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙和硅胶；(5)助流剂，诸如胶态二氧化硅；(6)防腐剂，诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、其它对羟基苯甲酸酯（诸如对羟基苯甲酸丁酯）、醇（诸如乙醇或苄醇）、酚类化合物（诸如苯酚）或季铵化合物（诸如苯扎氯铵）；(7)稀释剂，诸如药学上可接受的惰性填料，诸如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或前述的任何混合物；稀释剂的实例包括微晶纤维素，诸如
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PH101和
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PH102；乳糖，诸如一水合乳糖、无水乳糖和DCL21；磷酸氢钙，诸如
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甘露糖醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖；(8)甜味剂，包括任何天然或人工甜味剂，诸如蔗糖、糖精蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、天冬甜素和安赛蜜；(9)矫味剂，诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯、橙香精、
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（MAFCO的商标）、泡泡堂香精、水果香精等；以及(10)泡腾剂，包括泡腾对，诸如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、脂肪酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐以及酸盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。作为另外一种选择，可以只存在泡腾对的碳酸氢钠组分。
E.包含本发明组合物的套盒
本发明还涵盖包含本发明组合物的套盒。此类套盒可包含例如(1)本发明的至少一种化合物；以及(2)至少一种药学上可接受的载体，诸如溶剂或溶液。另外的套盒组分可任选地包括例如：(1)本文确定任何药学上可接受的赋形剂，诸如稳定剂、缓冲剂等；(2)至少一个容器、小瓶或用于保持和/或混合套盒组分的类似设备；以及(3)递送设备，诸如吸入器、喷雾器、注射器等。
F.制备本发明化合物的方法
本发明的化合物可使用已知的合成方法或通过对已知合成方法的修改而容易地合成。如技术人员将容易地认识到，下文所述的方法允许合成具有多种取代基的取代的双环芳族化合物。示例性合成方法在下文的实施例章节中有所描述。
需要时，可通过本领域已知的常规程序实现对映体和非对映体的进一步纯化和分离。因此，例如，化合物对映体的分离可通过使用手性HPLC和相关的色谱技术实现。非对映体可类似地分离。然而，在一些情况下，非对映体可简单地通过物理方式分离，诸如通过受控的沉淀或结晶。
本发明的工艺当根据本文的规定执行时可便利地在本领域中常规采用的温度下进行。在一个实施方案中，该工艺在约25℃至约110℃范围内的温度下进行。在另一个实施方案中，该温度在约40℃至约100℃的范围内。在又一个实施方案中，该温度在约50℃至约95℃的范围内。
需要碱的合成步骤使用任何便利的有机或无机碱进行。通常，该碱不是亲核的。因此，在一个实施方案中，该碱选自碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物、醇盐、二甲硅基胺的盐以及叔胺。
本发明的工艺当如本文所述执行时可基本上在数分钟至数小时后完成，具体取决于反应物的性质和量以及反应温度。确定反应基本上完成的时间可便利地通过本领域已知的普通技术诸如HPLC、LCMS、TLC和1H NMR进行评价。
G.治疗方法
本发明涵盖通过使用一种或多种本公开的化合物而预防或治疗医疗病症（例如缓解其一种或多种症状）的方法。该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的组合物还可用于预防性疗法。
用于根据本发明的治疗方法的本发明的化合物可以是：(1)本文所述的新型化合物，或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其前药、其代谢物或其N-氧化物；(2)在本发明前已知的化合物，但是其中不知道该化合物为GSNOR抑制剂，或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其前药、其代谢物或其N-氧化物；或(3)在本发明前已知的化合物，并且其中已知该化合物为GSNOR抑制剂，但是其中不知道该化合物可用于本文所述的治疗方法，或其药学上可接受的盐、其立体异构体、前药、代谢物或其N-氧化物。
患者可以是任何动物、家畜、牲畜或野生动物，包括但不限于猫、狗、马、猪和牛，并优选地为人类患者。如本文所用，术语患者和受试者可互换使用。
如本文所用，“治疗”描述为了与疾病、状况或病症抗争而对患者的管理和护理，并包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的出现、缓解症状或并发症或者消除疾病、状况或病症。更具体地讲，“治疗”包括逆转、减弱、缓解、最小化、抑制或停止疾病（病症）状态、疾病进展、致病物（如细菌或病毒）或其它异常情况的至少一种有害症状或作用。治疗持续直到症状和/或病理改善。
通常，剂量（即治疗有效量）在每天进行治疗的受试者体重1μg/kg至10g/kg的范围内并通常在10μg/kg至1g/kg或10μg/kg至100mg/kg的范围内。
H.GSNOR用途
在具有有害高水平的GSNOR或GSNOR活性的受试者中，调节可例如通过施用破坏或下调GSNOR功能或降低GSNOR水平的一种或多种本公开的化合物来实现。这些化合物可与其它GSNOR抑制剂一起施用，诸如抗GSNOR抗体或抗体片段、GSNOR反义、iRNA或小分子或其它抑制剂，它们单独地或与本文详细描述的其它药剂联合。
本发明提供治疗患有通过NO供体疗法而改善的病症的受试者的方法。这样的方法包括向受试者施用治疗上有效量的GSNOR抑制剂。
病症可以包括与肺部和气道中的低氧血和/或平滑肌收缩和/或肺部感染和/或肺部炎症和/或肺部损伤相关的肺部病症（例如肺动脉高血压、ARDS、哮喘、肺炎、肺纤维化/间质性肺病、囊性纤维化、COPD）；心血管疾病和心脏病（例如高血压、缺血性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化、心力衰竭、青光眼）；特征在于血管生成的疾病（例如冠状动脉疾病）；存在发生血栓风险的病症；存在发生再狭窄风险的病症；炎性疾病（如AIDS相关痴呆、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、结肠炎和银屑病）；功能性肠紊乱（例如肠易激综合征(IBS)）；存在发生细胞凋亡风险的疾病（例如心力衰竭、动脉粥样硬化、退行性神经病症、关节炎和肝损伤（例如药物诱导的、缺血性的或酒精性的））；阳痿；睡眠呼吸暂停；糖尿病伤口愈合；皮肤感染；银屑病治疗；对食物渴望而饮食过多造成的肥胖；中风；再灌注损伤（例如心脏或肺部中的创伤性肌肉损伤或挤压损伤）；其中对于NO防止后续缺血事件而言心脏或脑部预适应是有益的病症；中枢神经系统(CNS)病症（例如焦虑、抑郁、精神异常和精神分裂症）；以及因细菌所致的感染（例如结核病、难辨梭状芽胞杆菌(C.difficile)感染等）。
在一个实施方案中，病症为肝损伤。肝损伤可包括例如急性肝中毒。急性肝中毒可导致急性肝衰竭。急性肝衰竭(ALF)是不常见的，但却是通常会导致肝移植(LT)或死亡的潜在致命性药物相关副作用。对乙酰氨基酚是最常见的急性肝中毒和急性肝衰竭的致因，但是急性肝中毒也可因其它药剂诸如酒精和其它药物所致。无论是因单次超剂量发生还是在反复超治疗量摄入后发生，对乙酰氨基酚中毒的进展均可分为四个阶段：临床前毒性作用（正常血清丙氨酸转氨酶浓度）、肝损伤（升高的丙氨酸转氨酶浓度）、肝衰竭（带肝性脑病的肝损伤）和恢复。只要存在足够的谷胱甘肽，则可保护肝免受损伤。对乙酰氨基酚超剂量（单次大量摄入或反复超治疗量摄入）可耗尽肝脏谷胱甘肽储存并使得发生肝损伤。本发明的化合物能够治疗和/或预防肝损伤和/或急性肝中毒。在该实施方案中，适量的本发明的化合物为足以治疗和/或预防肝损伤的量并可通过临床前和/或临床试验而不用过度实验而加以确定。在一个实施方案中，治疗量为至少0.001mg/kg、至少0.002mg/kg、至少0.003mg/kg、至少0.004mg/kg、至少0.005mg/kg、至少0.006mg/kg、至少0.007mg/kg、至少0.008mg/kg、至少0.009mg/kg、至少0.01mg/kg、至少0.02mg/kg、至少0.03mg/kg、至少0.04mg/kg、至少0.05mg/kg、至少0.06mg/kg、至少0.07mg/kg、至少0.08mg/kg、至少0.09mg/kg、至少0.1mg/kg、至少0.2mg/kg、至少0.3mg/kg、至少0.4mg/kg、至少0.5mg/kg、至少0.6mg/kg、至少0.7mg/kg、至少0.8mg/kg、至少0.9mg/kg、至少1mg/kg、至少1.5mg/kg、至少2mg/kg、至少2.5mg/kg、至少3mg/kg、至少3.5mg/kg、至少4mg/kg、至少4.5mg/kg、至少5mg/kg、至少6mg/kg、至少7mg/kg、至少8mg/kg、至少9mg/kg、至少10mg/kg、至少15mg/kg、至少20mg/kg、至少30mg/kg、至少40mg/kg、至少50mg/kg、至少60mg/kg、至少70mg/kg、至少80mg/kg、至少90mg/kg、至少100mg/kg。给药可以为每小时一次，每日四次、两次或一次，或每周四次、两次或一次，或每周一次、或每两周一次、每三周一次，或每月一次。
在一个实施方案中，病症为创伤（包括手术和热创伤）、感染、中毒、老化和已知具有再生能力的器官的缺血性损伤，这些器官诸如为皮肤、胃粘膜、气道上皮和软骨结构、肝、神经元结构，诸如脊髓、骨髓和骨骼。我们已证实，通过使用高度特异性的小分子抑制GSNOR可治疗、修复和促进哺乳动物组织的再生。以举例的方式，小分子抑制剂可有效治疗通过滴注已知会导致严重肺损伤的化学剂（猪胰弹性蛋白酶）而损害的哺乳动物肺组织并促进其修复和再生(Blonder et al.,ATS2011abstract reference)。在该实施方案中，适量的本发明的化合物为足以再生组织/器官的量并可通过临床前和/或临床试验而不用过度实验而加以确定。
在一个实施方案中，病症是一般不认为具有再生能力的器官的创伤（包括手术和热创伤）、感染、中毒、老化和缺血性损害。实例包括以下器官的再生：心脏、肺、肾、中枢神经系统、周围神经系统、周围血管组织、肝、胰腺、肾上腺、甲状腺、睾丸、卵巢、视网膜、舌头、骨骼、膀胱、食道、喉头、胸腺、脾脏、头软骨结构和关节软骨结构。在该实施方案中，适量的本发明的化合物为足以再生组织/器官的量并可通过临床前和/或临床试验而不用过度实验加以确定。
在一个实施方案中，器官和结构的间接体内和体内植入和再生，包括干细胞。在该实施方案中，适量的本发明的化合物为足以再生组织/器官的量并可通过临床前和/或临床试验而不用过度实验加以确定。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或前药、立体异构体、代谢物或其N-氧化物可联合NO供体施用。NO供体提供一氧化氮或相关的氧化还原物质，并且更普遍地说提供一氧化氮生物活性，即等同于一氧化氮的活性，例如血管舒张或刺激或抑制受体蛋白，如ras蛋白、肾上腺素能受体、NFκB。可用于本文的包括S-亚硝基、O-亚硝基、C-亚硝基和N-亚硝基化合物及其硝基衍生物以及金属NO复合物但不排除其它NO生物活性生成化合物的NO供体在以引用方式并入本文的"Methods in Nitric Oxide Research,"Feelisch et al.eds.,pages71-115(J.S.,John Wiley&Sons,New York,1996)中有所描述。可用于本文的为C-亚硝基化合物（其中亚硝基连接到叔碳上）的NO供体包括在美国专利号6,359,182和WO02/34705中所述的那些。可用于本文的S-亚硝基化合物（包括S-亚硝基硫醇）的实例包括例如S-亚硝基谷胱甘肽、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺、S-亚硝基-半胱氨酸及其乙基酯、S-亚硝基半胱氨酰甘氨酸、S-亚硝基-γ-甲基-L-高半胱氨酸、S-亚硝基-L-高半胱氨酸、S-亚硝基-γ-硫代-L-亮氨酸、S-亚硝基-δ-硫代-L-亮氨酸和S-亚硝基白蛋白。可用于本文的其它NO供体的实例为硝普钠、亚硝酸乙酯、异山梨醇、三硝酸甘油酯、为吗多明的SIN1、糠胺(furoxamines)、N-羟基(N-亚硝胺)和被NO或疏水NO供体饱和的全氟化碳。
GSNOR抑制剂与氨氯地平R(+)对映体（一种已知的NO释放剂）(Zhang at al.,J.Cardiovasc.Pharm.39:208-214(2002))的组合也是本发明的一个实施方案。
本发明还提供治疗受病理增殖细胞困扰的受试者的方法，其中该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的GSNOR抑制剂。GSNOR抑制剂是与药学上可接受的载体相结合的如上所定义的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物。治疗持续直到症状和/或病理改善。
在另一个实施方案中，病理增殖细胞可以为病理增殖微生物。所涉及的微生物可以是在其中表达GSNOR以保护微生物免受硝化应激的那些微生物或其中受微生物感染的宿主细胞表达所述酶从而保护微生物免受硝化应激的那些微生物。术语“病理增殖微生物”在本文用于意指病理微生物，包括但不限于病理细菌、病理病毒、病理衣原体、病理原生动物、病理立克次氏体、病理真菌和病理支原体。有关适用微生物的更多细节在美国专利号6,057,367第11和12栏中示出。术语“受病原性微生物感染的宿主细胞”不仅包括受病理病毒感染的哺乳动物细胞还包括含有细胞内细菌或原生动物的哺乳动物细胞，例如含有结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leper)（麻风病）或伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)（伤寒症）的巨噬细胞。
在另一个实施方案中，病理增殖细胞可以是病理寄生虫。术语“病理寄生虫”在本文用于指代病理线虫、病理吸虫和病理绦虫。有关适用寄生虫的更多细节在美国专利号6,057,367的第12栏中示出。
在另一个实施方案中，病理增殖细胞可以为病理增殖哺乳动物细胞。如本文所用的术语“病理增殖哺乳动物细胞”意指在所述哺乳动物中以大小或数量生长到从而对哺乳动物或其器官产生有害作用的哺乳动物细胞。该术语包括例如导致再狭窄的病理增殖或扩大细胞，导致良性前列腺肥大的病理增殖或扩大细胞，导致心肌肥厚的病理增殖细胞，以及炎性部位的增殖细胞，诸如关节炎中的滑膜细胞或与细胞增殖病症相关的细胞。
如本文所用，术语“细胞增殖病症”是指其中不受调节和/或异常的细胞生长可导致有害病症或疾病（其可以为癌性或非癌性的，例如银屑病）的发生。如本文所用，术语“银屑病”是指涉及角质化细胞过度增殖、炎性细胞浸润和细胞因子改变的病症。细胞增殖病症可以是癌前状态或癌症。癌症可以是原发癌或转移癌或两者。
如本文所用，术语“癌症”包括实体瘤，诸如肺、乳腺、结肠、卵巢、胰腺、前列腺、腺癌、鳞状细胞癌、恶性毒瘤、恶性胶质瘤、平滑肌肉瘤、肝细胞瘤、头颈癌、恶性黑素瘤、非黑色素瘤皮肤癌以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤，诸如白血病、儿童期白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、淋巴细胞和皮肤源性淋巴瘤、急性和慢性白血病（诸如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞或慢性髓细胞白血病）、浆细胞肿瘤、淋巴瘤以及AIDS相关癌症。
除了银屑病外，可使用本发明的组合物治疗的增殖性疾病类型为表皮和皮样囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细管和皮肤血管瘤、淋巴管瘤、痣病变、畸胎瘤、肾瘤、肌纤维瘤、成骨性肿瘤和其它发育异常的团块等。在一个实施方案中，增殖性疾病包括发育异常和类似病症。
在一个实施方案中，治疗癌症包括减小肿瘤大小、减少肿瘤数、延缓肿瘤生长、减少远离原发瘤部位的其它组织或器官中的转移病变、提高患者存活率或改善患者生活质量或者以上至少两者。
在另一个实施方案中，治疗细胞增殖性病症包括降低细胞增殖速率、降低增殖细胞比例、减小细胞增殖面积或区域的大小或降低具有异常外观或形态的细胞数或比例或者以上至少两者。
在又一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其前药、其代谢物或其N-氮氧化物可联合第二化疗剂施用。在再一个实施方案中，该第二化疗剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、顺铂、卡铂、紫杉醇、环磷酰胺、洛伐他汀、含羞草素、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多西他赛、戈舍瑞林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、埃博霉素、长春瑞滨、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星、表柔比星、伊达比星、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、群司珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐单抗。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其前药、其代谢物或其N-氧化物可联合施加亚硝化或氧化应激的药剂施用。在与本文所述的GSNOR抑制剂的联合疗法中用于选择性施加亚硝化应激以抑制病理性增殖细胞增殖的药剂及其剂量和施用途径包括美国专利号6,057,367中公开的那些，该专利并入本文。在与本文的GSNOR抑制剂的联合疗法中用于施加氧化应激的补充剂（即，增加GSSG（氧化型谷胱甘肽）与GSH（谷胱甘肽）比率或NAD(P)与NAD(P)H比率或增加硫代巴比妥酸衍生物的药剂）包括例如标准剂量和标准施用途径的L-丁硫氨酸-S-亚砜胺(BSO)、谷胱甘肽还原酶抑制剂（如BCNU）、线粒体呼吸抑制剂或解联剂以及增加活性氧类(ROS)的药物，例如阿霉素。
GSNOR抑制剂还可以与磷酸二酯酶抑制剂（例如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特、
Figure BDA00003533497800411
（枸橼酸西地那非）、
Figure BDA00003533497800412
（他达拉非）、
Figure BDA00003533497800413
（伐地那非）等）、β-激动剂、类固醇、抗毒蕈碱剂或白三烯拮抗剂(LTD-4)共施用。本领域的技术人员可根据待改善的病症容易地确定合适的治疗有效量。
GSNOR抑制剂可用作改善β-肾上腺素能信号的手段。具体地讲，单独的或联合β-激动剂的GSNOR抑制剂可用于治疗或防止心力衰竭或其它血管病症，诸如高血压和哮喘。GSNOR抑制剂还可用于通过增效Gs G蛋白、导致平滑肌松弛（例如气道和血管）以及通过减弱Gq G蛋白从而防止平滑肌收缩（例如在气道和血管中）而调节G蛋白偶联受体(GPCR)。
用于治疗患有通过NO供体疗法而改善的病症的受试者的治疗有效量是导致所治疗的病症得以改善或防止与该病症相关的风险的GSNOR体内抑制量。例如，对于哮喘，治疗有效量为支气管扩张有效量；对于囊性纤维化，治疗有效量为气道阻塞改善有效量；对于ARDS，治疗有效量为低氧血改善有效量；对于心脏病，治疗有效量为心绞痛缓解或血管生成诱导有效量；对于高血压，治疗有效量为血压降低有效量；对于缺血性冠脉病症，治疗量为血流增大有效量；对于动脉粥样硬化，治疗有效量为内皮功能病症逆转有效量；对于青光眼，治疗量为眼内压降低有效量；对于特征在于血管生成的疾病，治疗有效量为血管生成抑制有效量；对于其中存在发生血栓风险的病症，治疗有效量为血栓预防有效量；对于其中存在发生再狭窄风险的病症，治疗有效量为再狭窄抑制有效量；对于慢性炎性疾病，治疗有效量为炎症减轻有效量；对于其中存在发生细胞凋亡风险的病症，治疗有效量为预防细胞凋亡有效量；对于阳痿，治疗有效量为勃起实现或维持有效量；对于肥胖症，治疗有效量为产生饱腹感有效量；对于中风，治疗有效量为血流增大或预防TIA有效量；对于再灌注损伤，治疗有效量为功能增强有效量；以及对于心脏和脑部的预适应，治疗有效量为细胞保护有效量，例如，如通过肌钙蛋白或CPK所度量。
用于治疗受病理增殖细胞困扰的受试者的治疗有效量意指抗增殖有效量的GSNOR体内抑制量。如本文所用的这种抗增殖有效量意指导致增殖率降低至少约20%、至少约10%、至少约5%或至少约1%的量。
I.在设备中的用途
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物可应用于当存在此类化合物将是有益的情况下的各种设备中。此类设备可以是可在其中使用本发明的化合物以在植入患者体内前包被外科补片或心血管支架的任何装置或容器，例如可植入装置。本发明的化合物还可应用于各种用于体外测定目的或用于细胞培养的设备中。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、前药、代谢物或N-氧化物也可用作用于开发、分离或纯化本发明化合物结合伴侣（诸如抗体、天然配体等）的药剂。本领域的技术人员可容易地确定本发明化合物的相关用途。
实例
给出以下实例以阐述本发明。然而，应当理解，本发明不限于在这些实例中描述的具体条件或细节。在整个说明书中，对公共可用文献（包括美国专利）的任何和全部参考具体以引用方式并入。
实例1-32列出了可用作本发明的GSNOR抑制剂的式1的新型萘类似物。可用于制备各化合物的合成方法在实例1-32中加以描述。每种化合物的支持性质谱数据和/或质子NMR数据也包括在实例中。相应中间体的合成细节在实例34中详细说明。
实例1：3-氯-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800431
将6-溴萘-2-醇(500mg,2.20mmol)、4-二羟硼基-3-氯苯甲酸(449mg,2.20mmol)、K3PO4(1.40g,6.60mmol)和Pd(PPh3)4(200mg,0.170mmol)在DMF(15mL)和水(3mL)中的混合物在N2氛围和80℃下搅拌3小时。将所得的混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将水相用HCl水溶液酸化直至pH=2，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化，得到灰白色固体化合物实例1（59mg，收率9%）。1H NMR(CD3OD400MHz):δ8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.04(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z297.0[M-l]-。
实例2：3-氟-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800441
将6-溴萘-2-醇(1g,4.48mmol)与880mg2-氟-4-(甲氧基羰基)苯硼酸(4.48mmol)、1.2g K2CO3(9.23mmol)、120mg Pd(PPh3)4(2.5mol%)混合，然后悬在17mL1,4-二噁烷和4mL H2O中。将混合物用氩气脱气3次，然后在搅拌下加热至回流维持1小时。然后添加4N NaOH(5mL)，在室温下搅拌2小时，用EtOAc反萃取，再经Celite过滤。接着将碱性水溶液酸化至pH=4.3，过滤出固体，得到约950mg灰白色固体。将其在8mL DCM和2mL EtOAc中磨碎，过滤得到约830mg灰白色实例2（65.8%总收率）。1H-NMR(DMSO-d6500MHz):δ13.31(bs,1H),9.97(bs,1H),8.05(s,1H),7.90(m,2H),7.80(m,3H),7.64(dt,1H),7.19(m,2H)；MS(ESI):m/z281.53[M-l]-。
实例3：4-(6-羟基萘-2-基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00003533497800442
将6-溴萘-2-醇(124mg,0.559mmol)、4-(二羟基硼基)-3-甲氧基苯甲酸(100mg,0.510mmol)和K2CO3(211mg,1.53mmol)在DME/H2O(7mL/2mL)中的混合物在N2下脱气三次。然后，添加PdCl2(dppf)(37mg,0.0559mmol)，将混合物加热到110℃维持3小时。进行实例1中所述的后处理(workup)/纯化程序，得到黄色固体实例3（60mg，收率37%）。1H NMR(DMSO400MHz):δ13.00(brs,1H),9.78(brs,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H)7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.10-7.02(m,2H),3.85(s,3H)。MS(ESI):m/z293.0[M-H]-。
实例4：5-(6-羟基萘-2-基)吡啶甲酸
Figure BDA00003533497800451
步骤1：合成5-(6-羟基萘-2-基)吡啶甲酸甲酯：将6-溴萘-2-醇(250mg,1.13mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶甲酸甲酯(355mg,1.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg,0.112mmol)和碳酸钠(263mg,2.48mmol)在DME/水(3mL/1mL)中的混合物通过微波加热到100℃维持1h。然后将混合物在水(10mL)和EA(20mL)之间分配。滤掉沉淀。分离有机相，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到棕色固体产物(180mg,57%)。
步骤2：合成实例4：将5-(6-羟基萘-2-基)吡啶甲酸甲酯(180mg,0.66mmol)溶于THF/水(3mL/1mL)中，然后添加氢氧化钠(78mg,1.9mmol)。将混合物回流3小时，浓缩，通过制备型HPLC纯化得到黄色粉末状实例4(55mg,31.4%)。1H NMR(DMSO-d6500MHz TMS):9.95(s,1H),9.13(s,1H),8.36(dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.85(s,2H),7.18-7.14(m,2H)；MS(ESI):m/z266.1[M+l]+。
实例5：3-(二甲基氨基)-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800461
步骤1：合成3-氨基-4-(6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯：将2-溴-6-甲氧基萘(10.0g,51.3mmol)、2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯硼酸(10g)和K2CO3(18.0g,133mmol)在CH3OCH2CH2OH/H2O(140mL/40mL)中的混合物在N2下脱气三次。然后快速添加Pd(dppf)Cl2(3.10g,4.23mmol)，再将混合物加热到60℃维持1小时。将混合物用H2O(200mL)和EtOAc(500mL)稀释并过滤。分离滤液，将含水层用EtOAc(100mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc=10/1)纯化得到灰白色固体产物(4.20g)。
步骤2：合成3-(二甲基氨基)-4-(6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯：在0℃下，向上述产物(1.00g,3.30mmol)在MeOH/CH2Cl2(10mL/20mL)中的溶液添加HCHO水溶液（37%水溶液、5mL），然后添加NaBH3CN(820mg,13.0mmol)和ZnCl2(900mg,6.50mmol)。将混合物在30℃下搅拌10小时。将混合物用冰水(50mL)猝灭，将含水层用CH2Cl2(30mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到产物（1.00g，收率90%）。
步骤3：合成3-(二甲基氨基)-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸甲酯：在0℃下，向上述产物(450mg,1.34mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加BBr3(0.6mL6.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后用冰水(20mL)猝灭。将含水层用EtOAc(20mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到灰白色固体产物（340mg，收率79%）。
步骤4：合成3-(二甲基氨基)-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸：向上述产物(340mg,1.10mmol)在THF/MeOH(8mL/4mL)中的溶液添加LiOH(1M,4mL)。将混合物在30℃下搅拌16小时。将混合物用HCl(10%)酸化到pH6，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc=1/1)纯化得到黄色固体实例5（25mg，收率8%）。1H NMR(MeOD400MHz):δ7.91(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.70-7.63(m,3H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.4Hz,2H),2.65(s,6H)。MS(ESI):m/z308.1[M+H]+。
实例6：3-氰基-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800471
步骤1：合成3-氰基-4-(6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯：将3-氰基-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯（中间体1）(550mg,1.78mmol)、6-甲氧基-2-萘硼酸(720mg,3.56mmol)、KOAc(700mg,7.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg,0.122mmol)在DME(10mL)、EtOH(10mL)和水(10mL)中的混合物在90℃和N2氛围下搅拌2小时。将所得的混合物冷却到室温，悬浮在水(50mL)中，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc=20/1)得到灰白色固体产物（500mg，收率：89%）。
步骤2：合成3-氰基-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸：将上述产物(200mg,0.631mmol)和BBr3(2mL,21.2mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将所得的混合物用水(50mL)猝灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化得到灰白色固体实例6（55mg，收率30%）。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ13.54(brs,1H),10.00(brs,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),8.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.06(d,J=1.2Hz,1H),7.92-7.82(m,3H),7.63(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.22-7.12(m,2H)。MS(ESI):m/z290.0[M+H]+,312.1[M+Na]+。
实例7：6-(6-羟基萘-2-基)烟酸
Figure BDA00003533497800481
步骤1：合成6-(6-羟基萘-2-基)烟酸甲酯：将6-羟基萘-2-基硼酸(250mg,1.33mmol)、6-溴烟酸甲酯(260mg,1.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(90mg,0.12mmol)和碳酸钠(205mg,2.41mmol)在DME/水(3mL/1mL)中的混合物通过微波加热到120℃维持1h。然后将混合物用水(10mL)和EA(20mL)分配。滤掉沉淀。分离有机相，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到棕色油状产物（粗产物，380mg）。
步骤2：合成6-(6-羟基萘-2-基)烟酸：将6-(6-羟基萘-2-基)烟酸甲酯(380mg,1.36mmol)溶于THF/水(6mL/2mL)中，然后添加氢氧化钠(164mg,4.09mmol)。将混合物溶液加热到回流维持3小时，浓缩并通过制备型HPLC纯化得到粉末状实例7(20mg,5.5%)。1H NMR(MeOD-d4500MHz):9.21(s,1H),8.55(dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.09(dd,J=2.0Hz,J=9.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.19～7.17(m,2H)；MS(ESI):m/z266.1[M+l]+。
实例8：5-(6-羟基萘-2-基)吡嗪-2-羧酸
按照实例7所述的两步程序由6-羟基萘-2-基硼酸和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯开始。1H-NMR(MeOD-d4500MHz):9.31(s,2H),8.64(s,1H),8.19～8.21(d,J=9.0Hz,1H),7.90～7.91(d,J=8.5Hz,1H),7.80～7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.15～7.18(t,J=2.0,10.0Hz,2H)。MS(ESI):m/z=267.0[M+l]+。
实例9：2-(6-羟基萘-2-基)嘧啶-5-羧酸
根据实例7的步骤1中所述的程序由6-羟基萘-2-基硼酸和2-氯嘧啶-5-羧酸开始，变化之处在于：溶剂为二噁烷/水(6/1)，并将反应物通过微波加热到120℃维持0.5h。通过制备型HPLC纯化。1H-NMR(DMSO-d6500MHz):13.70(brs,1H),10.12(s,1H),9.29(s,2H),8.97(s,1H),8.42～8.44(d,J=9.0Hz,1H),8.00～8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.82～7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.15～7.18(dd,J=2.0,9.0Hz,2H)。MS(ESI):m/z=267.0[M+l]+。
实例10：4-(6-羟基萘-2-基)-3-吗啉代苯甲酸
Figure BDA00003533497800501
步骤1：合成4-(6-甲氧基萘-2-基)-3-吗啉代苯甲酸甲酯：向3-氨基-4-(6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯(1.00g,3.30mmol)（参见实例5的步骤1）和DIPEA(1.70g,13.2mmol)在含有催化量KI(100mg,0.660mmol)的无水甲苯(20mL)中的溶液添加2,2’-二溴二乙醚(1.50g,6.60mmol)。将混合物加热到110℃维持3天。将混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc=10/1)得到产物（1.00g，收率81%）。
步骤2：合成4-(6-羟基萘-2-基)-3-吗啉代苯甲酸甲酯：根据实例5的步骤3中所述的BBr3去保护程序。
步骤3：4-(6-羟基萘-2-基)-3-吗啉代苯甲酸：
根据实例5的步骤4中所述的程序，其中将反应在25℃下运行20h。制备型HPLC纯化（0.1%TFA作为添加剂）得到灰白色固体实例10（54mg，两步收率5.8%）。1H NMR(DMSO400MHz):δ9.82(brs,1H),8.00(s,1H)7.80(m,2H),7.74-7.60(m,3H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),3.52-3.47(m,4H),2.80-2.72(m,4H)。MS(ESI):m/z349.9[M+H]+。
实例11：6-(6-羟基萘-2-基)哒嗪-3-羧酸
根据实例7所述的两步程序由6-羟基萘-2-基硼酸和6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯开始。1H-NMR(DMSO-d6500MHz):10.16(s,1H),8.71(d,J=5.0Hz,1H),8.51～8.48(m,1H),8.30～8.23(m,2H),7.97～7.86(m,2H),7.23～7.19(m,2H)。MS(ESI):m/z267.0[M+l]+。
实例12：4-(1-溴-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800511
步骤1：合成4-(1-溴-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯：根据实例1所述的偶合程序由1-溴-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯（中间体2）和4-(甲氧基羰基)苯硼酸开始，变化之处在于：所用的碱为Na2CO3，溶剂为甲苯/EtOH(4/1)，并将反应物加热到80℃维持3h。将粗产物通过硅胶柱纯化（PE/EtOAc=300/1至100/1），然后用EtOAc(10mL×5)洗涤得到白色固体产物（980mg，收率45%）。
步骤2：合成4-(1-溴-6-羟基萘-2-基)苯甲酸：在0℃下向上述产物(200mg,0.539mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液逐滴添加BBr3(0.26mL,2.70mmol,d=2.64g/mL)。将所得的混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物用H2O(30mL)猝灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化。减压除去大部分CH3CN，并将剩余的溶剂通过冻干法除去得到白色固体实例12（70mg，收率39%）。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ13.05(brs,1H),10.16(brs,1H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.21(m,2H)。MS(ESI):m/z341.0[M-H]-。
实例13：4-(6-羟基-1-甲基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800521
步骤1：合成4-(6-甲氧基-1-甲基萘-2-基)苯甲酸甲酯：在60℃和N2氛围下将4-(1-溴-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.811mmol)（参见实例12的步骤1）、MeZnCl（1.2mL，2.40mmol，在THF中2M）和Pd(PPh3)4(93.8mg,0.0811mmol)在无水THF(10mL)中的混合物搅拌16小时。冷却到室温后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱纯化（PE/EtOAc=300/1至200/1）得到固体产物（210mg，收率85%）。
步骤2：合成4-(6-羟基-1-甲基萘-2-基)苯甲酸甲酯：根据实例12的步骤2所述的BBr3去保护程序，不同的是不进行纯化将粗产物直接使用。
步骤3：合成实例13：向上述产物（200mg，上面的粗产物）在MeOH(8mL)中的溶液添加NaOH水溶液(8mL,2M)。将混合物在25℃搅拌16小时。向反应混合物中添加H2O(30mL)，用EtOAc(15mL×2)萃取并丢弃；将含水层用1N HCl酸化至pH=1-2，经EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化（0.1%TFA作为添加剂）；然后真空除去大部分CH3CN，接着冻干得到灰白色固体实例13（25mg，2步收率13%）。1H NMR(MeOD400MHz):δ8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),2.53(s,3H)。MS(ESI):m/z300.9[M+Na]+。
实例14：5-(6-羟基萘-2-基)嘧啶-2-羧酸
按照实例7所述的两步程序由6-羟基萘-2-基硼酸和5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯开始。1H-NMR(DMSO-d6500MHz):9.39(s,2H),8.38(s,1H),7.87～7.91(t,J=8.5,12.0Hz,3H),7.17～7.20(t,J=5.5,10.5Hz,2H)。MS(ESI):m/z=267.0[M+l]+。
实例15：4-(1-氰基-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800532
步骤1：合成4-(1-氰基-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯：向4-(1-溴-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.811mmol)（参见实例12的步骤1）在DMF(10mL)中的溶液添加Zn(CN)2(191mg,1.62mmol)和Pd(PPh3)4(93.8mg,0.0811mmol)。将所得的混合物在120℃和N2氛围下搅拌16小时。冷却到室温后，将混合物过滤，将滤液用EtOAc(60mL)稀释，用H2O(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱纯化（PE/EtOAc=200/1至50/1）得到固体产物（210mg，收率82%）。
步骤2：合成4-(1-氰基-6-羟基萘-2-基)苯甲酸甲酯：根据实例12的步骤2所述的BBr3去保护程序，不同的是不进行纯化将粗产物直接使用。
步骤3：合成实例15：向上述产物（160mg，上面的粗产物）在THF(16mL)中的溶液添加LiOH水溶液(4mL,2M)。将混合物在25℃下搅拌16小时。向反应混合物中添加H2O(30mL)，用EtOAc萃取并丢弃；然后将含水层用1N HCl酸化至pH=5-6，用EtOAc(15mL×3)萃取，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用EtOAc(10mL)洗涤得到浅黄色固体实例15（65mg，2步收率34%）。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.12-8.05(m,3H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z288.0[M-H]-。
实例16：4-(6-羟基-3-甲氧基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800541
根据实例3所述的偶合程序由6-溴-7-甲氧基萘-2-醇（中间体3）和4-二羟硼基苯甲酸开始，并通过制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化得到灰白色固体实例16（93mg，收率36%）。1H NMR(DMSO400MHZ):δ9.72(brs,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.68-7.63(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.17(s,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),3.79(s,3H)。MS(ESI):m/z293.1[M+H]+。
实例17：4-(1-氯-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800551
步骤1：合成4-(1-氯-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸：
根据实例3所述的偶合程序由1-氯-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯（中间体4，1当量）和4-二羟硼基苯甲酸（1.2当量）开始，其中将混合物在80℃下搅拌2小时。在后处理后得到粗产物，不进行纯化直接使用。
步骤2：合成实例17：根据实例12的步骤2中所述的去保护方法得到灰白色固体实例17（50mg，收率28%）。1H NMR(MeOD400MHz):δ8.22(d,J=9.2Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z297.0[M-H]-。
实例18：6-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)萘-2-醇
Figure BDA00003533497800552
根据实例7的步骤1中所述的偶合程序由6-溴萘-2-醇和4-(1H-四唑-5-基)苯硼酸开始，其中将反应在150℃下运行（EtOH作为共溶剂，K2CO3作为碱）1.5h。将反应混合物通过Celite过滤并用1N NaOH洗涤。然后将母液用浓HCl酸化至约4的pH。过滤所得的固体，用H2O洗涤，然后真空干燥得到粗产物。将其放入热乙醇中，用活性炭处理，并让其从EtOH中重结晶。通过过滤分离实例18(108mg,17%)。1H NMR(DMSO-d6500MHz):δ9.90(s,1H),8.23(s,1H),8.14(d,2H),8.05(d,2H),7.90(d,1H),7.82(s,2H),7.17(m,2H)。MS(ESI):m/z289.02[M+l]+。
实例19：6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)萘-2-醇
Figure BDA00003533497800561
根据实例7的步骤1所述的偶合程序由6-溴萘-2-醇和1H-苯并[d][l,2,3]三唑-6-基硼酸开始，其中所用的碱为K2CO3，并且将反应在微波中在150℃下运行2h。以0%至75%EtOAc的己烷溶液的流动相梯度通过快速色谱纯化，得到灰白色粉末状实例19（7.5mg，6.4%收率）。1H NMR(DMSO-d6500MHz):δ9.84(s,1H),8.20(s,2H),8.03(d,1H),7.90(m,4H),7.17(m,2H)；MS(ESI):m/z262.06[M+l]+。
实例20：4-(6-羟基萘-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800562
步骤1：合成4-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸：在N2氛围下向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯（中间体5）(5.20g)、2-溴-6-甲氧基-萘(1.50g,6.33mmol)和K2CO3(1.75g,12.7mmol)在DEGME/H2O(70mL/10mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(114mg,0.139mmol)。将混合物加热到120℃维持3小时。添加H2O(150mL)，再用EtOAc(50mL×2)萃取。将含水层用1N HC1水溶液酸化至pH=3-4，用EtOAc(50mL x3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化（PE/EtOAc=10/1至1/1）得到棕色固体产物(1.10g)。
步骤2：合成实例20：在0℃下向上述产物（1.10g，上面的粗产物）在无水DCM(15mL)中的溶液逐滴添加BBr3(2.0mL,21.1mmol,d=2.64g/mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后用H2O(90mL)猝灭，再用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化得到粗产物。减压除去大部分CH3CN，并将剩余的溶剂通过冻干法除去得到灰白色固体实例20(21mg)。1H NMR(MeOD400MHz):δ8.40(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.19-7.08(m,2H)。MS(ESI):m/z331.0[M-H]-。
实例21：3-氯-4-(3-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800571
步骤1：合成3-氯-4-(3-氟-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸：根据实例20的步骤1中所述的偶合程序，其中原料为3-氟-2-碘-6-甲氧基萘（中间体6）和4-羧基-2-氯苯硼酸并且其中将反应物加热到90℃维持3小时。后处理后，分离出所需的固体产物（380mg，收率70%）。
步骤2：合成实例21：根据实例20的步骤2所述的BBr3去保护。分离出灰白色固体实例21（45mg，收率12%）。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ13.41(brs,1H),10.05(brs,1H),8.06(d,J=1.6Hz,1H),7.99(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.68-7.56(m,2H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z315.0[M-H]-。
实例22：4-(3-氯-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800581
步骤1：合成4-(3-氯-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸：
根据实例20的步骤1所述的偶合程序由3-氯-2-碘-6-甲氧基萘（中间体7）和4-羧基苯硼酸开始，其中将反应物在N2氛围和90℃下搅拌4小时。后处理后，将残余物用DCM(50mL)磨碎得到灰白色固体产物（220mg，收率75%）。
步骤2：合成实例22：将上述产物(100mg,0.320mmol)和BBr3(0.4mL,4.2mmol)在无水DCM(2.5mL)中的混合物在15℃下搅拌2天。根据实例20的步骤2中所述的后处理/纯化程序，得到灰白色固体实例22（24mg，收率25%）。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ13.02(brs,1H),10.04(brs,1H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.16-7.08(m,2H)。MS(ESI):m/z297.0[M-H]-。
实例23：4-(3-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800582
步骤1：合成4-(3-氟-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸：
根据实例20的步骤1中所述的偶合程序由3-氟-2-碘-6-甲氧基萘（中间体6）和4-羧基苯硼酸开始。将反应物加热到90℃维持3小时。后处理后分离产物（80mg，粗产物）。
步骤2：合成实例23：根据实例20的步骤2所述的BBr3去保护。分离出灰白色固体实施例23（11mg，2步收率2%）。1H NMR(MeOD400MHz):δ8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=6.8Hz,2H),7.40(d,J=12.4Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z281.0[M-H]-。
实例24：4-(6-羟基-1-甲氧基萘-2-基)苯甲酸
步骤1：合成4-(6-(苄氧基)-1-甲氧基萘-2-基)苯甲酸：根据实例20的步骤1中所述的偶合程序，其中原料为6-(苄氧基)-2-溴-1-甲氧基萘（中间体9）和4-羧基苯硼酸并且其中将反应物在130℃下搅拌5小时。分离出黄色固体产物（96mg，收率43%）。
步骤2：合成实例24：将上述产物(96mg,0.25mmol)和10%Pd/C（100mg，50%湿含量）在EtOAc(10mL)中的混合物在H2(15psi)和30℃下搅拌18小时。将混合物过滤，真空浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc=2/1)纯化得到灰白色固体实例24（13.5mg，收率19%）。1H NMR(CD3OD400MHz TMS):δ8.18-8.06(m,3H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),3.55(s,3H)。MS(ESI):m/z293.0[M-H]-。
实例25：4-(1-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800601
步骤1：合成4-(1-氟-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯：将1-氟-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯（中间体10）(80.0mg,0.247mmol)、4-甲氧基羰基苯硼酸(44.5mg,0.247mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.27mL,0.54mmol)在甲苯/EtOH(4mL/1mL)中的混合物在N2氛围下脱气三次。然后添加Pd(PPh3)4(28.6mg,0.0247mmol)，并将混合物在80℃和N2氛围下搅拌5小时。水溶液/EtOAc后处理，然后通过硅胶柱色谱（PE/EtOAc=200/1至100/1）得到灰白色固体产物（50mg，收率65%）。
步骤2：合成4-(1-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸甲酯：在0℃下向上述产物(50.0mg,0.161mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液逐滴添加BBr3(0.20mL,2.1mmol,d=2.64g/mL)。将所得的混合物在25℃搅拌16小时。水溶液/DCM后处理得到灰白色固体产物（50mg，粗产物），将其直接用于下一步。MS(ESI):m/z295.0[M-H]-。
步骤3：合成实例25：根据实例13的步骤3所述的水解程序，得到白色固体实例25（5mg，2步收率11%）。1H NMR(MeOD400MHz):δ8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.58-7.47(m,2H),7.21-7.12(m,2H)。MS(ESI):m/z281.0[M-H]-。
实例26：4-(6-羟基-3-甲基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800611
步骤1：合成4-(6-(苄氧基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)苯甲酸：根据实例20的步骤1中所述的偶合程序，其中原料为6-(苄氧基)-2-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘（中间体11）和4-甲氧基羰基苯硼酸并且其中将反应物在90℃下搅拌3小时。得到灰白色固体状的所需产物（1.30g，收率72%）。
步骤2：合成4-(6-(苄氧基)-3-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)苯甲酸甲酯：将上述产物(1.20g,2.90mmol)、K2CO3(800mg,5.80mmol)和CH3I(824mg,5.80mmol)在DMF(15mL)中的混合物在10℃下搅拌4小时。将混合物用HC1水溶液(0.1M)中和至pH=7，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到灰白色固体产物（1.10g，收率89%）。
步骤3：合成4-(6-(苄氧基)-3-羟基萘-2-基)苯甲酸甲酯：向上述产物(1.10g,2.57mmol)在THF/MeOH(8mL/2mL)中的溶液添加浓HC1(0.2mL)。将混合物回流3小时。将混合物减压浓缩得到粗产物，将其用PE(50mL)和EtOAc(30mL)洗涤得到白色固体产物（900mg，收率91%）。
步骤4：合成4-(6-(苄氧基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧)萘-2-基)苯甲酸甲酯：向上述产物(615mg,1.60mmol)和Et3N(1.30g,12.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴添加Tf2O(903mg,3.20mmol)，并将混合物在10℃下搅拌30分钟。水溶液/EtOAc后处理后，将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc=40/1)纯化得到灰白色固体产物（450mg，收率54%）。
步骤5：合成4-(6-(苄氧基)-3-甲基萘-2-基)苯甲酸甲酯：向ZnCl2(1.32g,9.68mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加MeMgCl（1.6mL，4.80mmol，3M的THF溶液）并将混合物在N2氛围和10℃下搅拌1小时。然后，添加4-(6-(苄氧基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧)萘-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,0.968mmol)和Pd(PPh·3)4(100mg,0.0865mmol)，并将混合物在60℃和N2氛围下搅拌3小时。水溶液/EtOAc后处理后，将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc=40/1)纯化得到灰白色固体产物（250mg，收率68%）。
步骤6：合成4-(6-(苄氧基)-3-甲基萘-2-基)苯甲酸：将上述产物(150mg,0.392mmol)和NaOH水溶液(10mL,2M)在MeOH(10mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却到室温，用盐酸水溶液(2M)酸化至pH=5，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到灰白色固体产物（100mg，收率69%）。
步骤7：合成实例26：将上述产物(100mg,0.271mmol)和10%Pd/C（50mg，50%湿含量）在EtOAc(10mL)中的混合物在20℃下搅拌2天。将混合物过滤，减压浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化得到灰白色固体实例26（60mg，收率79%）。1H NMR(CD3OD400MHz TMS):δ8.09(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),2.35(s,3H)。MS(ESI):m/z277.0[M-H]-。
实例27：4-(1-氰基-5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800621
步骤1：合成4-(1-氰基-5-氟-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯：向4-(1-氰基-6-甲氧基萘-2-基)苯甲酸甲酯(1.66g,5.23mmol)（实例15的步骤1中所述）在CH3CN(30mL)中的溶液添加氟试剂(Selectfluor)(2.04g,5.75mmol)。将反应混合物在60℃下加热3h并浓缩。将残余物在水(20mL)与EtOAc(50mL)之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA=4/1)纯化得到产物（1.1g，粗产物）。
步骤2：合成实例27：将上述产物(1.1g,3.3mmol)在DCM(2mL)中的冰冷溶液添加BBr3（3M的DCM溶液，10mL，30mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水缓慢猝灭，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用DMF和CH3CN的混合物洗涤。将固体用CH3CN洗涤，高真空干燥得到白色粉末状实例27(0.31g,31%)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz,TMS):δ13.19(s,1H),10.75(s,1H),8.31(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.60(t,J=8.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z=306.0[M-l]+。
实例28：4-(1-氰基-6-羟基萘-2-基)-3-氟苯甲酸
Figure BDA00003533497800631
步骤1：合成4-(1-氰基-6-甲氧基萘-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯：根据实例6的步骤1所述的程序，变化之处在于：Pd(PPh3)4为催化剂，碳酸钠为碱，并且所用的溶剂为甲苯/EtOH/水(5/2/1)。硅胶色谱纯化(PE/EA=2/1)得到白色固体状所需产物(430mg,85%)。
步骤2：合成实例28：向上述产物(280mg,0.83mmol)在DCM(2mL)中的冰冷溶液添加BBr3（3M的DCM溶液，3mL，9mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，再用水(40mL)缓慢猝灭。通过过滤收集沉淀，并通过制备型HPLC纯化得到黄色固体实例28(132mg,51%)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz,TMS):δ13.48(s,1H),10.41(s,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.94(dd,J=9.0Hz,1H),7.87(dd,J=11.0Hz,1H),7.76(t,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.43(dd,J=9.5Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z=308.1[M+l]+。
实例29：3-氯-4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800641
将6-溴-1-氟萘-2-醇（中间体13，1.0mmol）和4-二羟硼基-3-氯苯甲酸(2.0mmol)与5%(Ph3P)4Pd和NaHCO3(4.0mmol)在20ml50%的二噁烷/水中混合。将混合物通过抽空和充氩气脱气三次，然后在95℃下加热过夜。将反应物用20ml水稀释并过滤。将滤液用1N HCl酸化至pH=4。过滤沉淀，并用水洗涤，然后干燥。用AcOH/MeOH/EtOAC(1/5/94)作为溶剂B并用己烷作为溶剂A以2至100%B的梯度将粗产物通过柱纯化得到白色固体。将固体用二异丙醚磨碎，得到实例29(50mg)。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz,TMS):δ13.40(b,1H),10.25(b,1H),8.06(s,1H),7.91-7.97(m,3H),7.62-7.71(m,3H),7.32(t,1H)；MS(ESI):m/z=315.3[M-l]-。
实例30：4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
根据实例29中所述的偶合程序由6-溴-1-氟萘-2-醇（中间体13）和4-二羟硼基苯甲酸开始。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz,TMS):δ13.04(b,1H),10.23(b,1H),8.29(s,1H),7.91-8.01(m,7H),7.74(d,1H)。MS(ESI):m/z=281.26[M-l]-。
实例31：3-氟-4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸
Figure BDA00003533497800652
根据实例29中所述的偶合程序由6-溴-1-氟萘-2-醇（中间体13）和4-二羟硼基-3-氟苯甲酸开始。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz,TMS):δ13.32(b,1H),10.28(b,1H),8.14(s,1H),7.98(d,1H),7.78(d,1H),7.73-7.76(m,4H),7.32(t,1H)；MS(ESI):m/z=299.40[M-l]-。
实例32：4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)-3-甲基苯甲酸
Figure BDA00003533497800653
根据实例29中所述的偶合程序由6-溴-1-氟萘-2-醇（中间体13）和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯开始。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz,TMS):δ12.90(b,1H),10.17(b,1H),7.84-7.97(m,4H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.41(d,1H),7.30(t,1H),2.33(s,3H)。MS(ESI):m/z=295.25[M-l]-。
实例33：4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸
根据实例3中所述的偶合程序由6-溴萘-2-醇和4-二羟硼基苯甲酸开始，其中将反应物在85℃下加热8h。在制备型HPLC纯化后，通过硅胶柱（PE:EA=7:1至4:1）进一步纯化得到黄色固体化合物(26mg,7%)。1H NMR(DMSO-d6500MHz TMS):δ12.97(brs,1H),9.91(brs,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.87-7.92(m,3H),7.80(m,2H),7.13-7.16(m,2H)；MS(ESI):m/z265.1[M+l]+。
实例34：合成中间体
中间体1：3-氰基-4-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯
步骤1：合成3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯：将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(2.50g,10.8mmol)和CuCN(1.10g,12.3mmol)在NMP(10mL)中的混合物在200℃和N2氛围下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。将滤液稀释在乙酸乙酯(100mL)中并用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc=8/1)。
步骤2：合成中间体1：向上面得到的粗3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2.50g)和Et3N(1.31g,13.0mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物逐滴添加Tf2O(1.82g,6.50mmol)，然后将反应混合物在30℃下搅拌2小时。将所得的混合物悬浮在水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc=10/1)得到无色油状物中间体1（550mg，2步收率28%）。1H NMR(CDCl3300MHz):δ8.43(d,J=2.1Hz,1H),8.37(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),3.98(s,3H)。
中间体2：1-溴-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯
步骤1：合成1-溴-6-甲氧基萘-2-醇：向6-甲氧基萘-2-醇(2.00g,11.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加NBS(2.15g,12.1mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将所得的混合物用EtOAc(300mL)稀释，用H2O(100mL×5)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱(PE/EtOAc=20/1)纯化得到产物（2.10g，收率72%）。
步骤2：合成1-溴-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯：在-50℃下向上述产物(2.70g,10.7mmol)和TEA(1.41g,13.9mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液添加Tf2O(3.33g,11.8mmol)，并将反应混合物在相同的温度下搅拌0.5小时。将所得的混合物用盐水(150mL)猝灭，再用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到固体粗中间体2(3.80g)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.17(d,J=9.6Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.36(d,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.8Hz,1H),3.93(s,3H)。
中间体3：6-溴-7-甲氧基萘-2-醇
步骤1：合成3-溴萘-2,7-二醇：在10-15℃下经15分钟向萘-2,7-二醇(5.00g,31.3mmol)在AcOH(25mL)中的溶液逐滴添加Br2(3.3mL,62.6mmol)的AcOH(25mL)溶液，然后将混合物在10-15℃下搅拌1小时。添加Sn粉(7.75g,64.6mmol)和H2O(20mL)，并将混合物加热到80℃维持1小时。将混合物用冰水(50mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×3)萃取，将有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc=15/1)和进一步的制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化得到固体产物（2.0g，收率27%）。
步骤2：合成6-溴-7-甲氧基萘-2-醇：向上述产物(500mg,2.08mmol)在DMF(12mL)中的溶液添加K2CO3(579mg,4.17mmol)。将混合物在25℃和N2下搅拌20分钟。通过注射器泵经2小时将CH3I(260mg,1.83mmol)的DMF(1mL)溶液加入。将混合物在25℃搅拌30分钟。将混合物用2M HCl酸化至pH=5。将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc=10/1)得到白色固体中间体3（260mg，收率49%）。1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.96(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.97(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.05(s,1H),3.91(s,3H)。
中间体4：1-氯-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯
步骤1：合成1-氯-6-甲氧基萘-2-醇：向6-甲氧基萘-2-醇(1.00g,5.74mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加NCS(843mg,6.31mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应物用EtOAc稀释，再用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE/EtOAc=100/1)纯化得到产物（940mg，收率87%）。
步骤2：合成1-氯-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯：根据中间体2的步骤2中所述的程序。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.21(d,J=9.2Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=9.2Hz,1H),7.34(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),3.95(s,3H)。
中间体5：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在N2氛围下向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.00g,7.07mmol)、联硼酸频那醇酯(3.60g,14.1mmol)和KOAc(2.08g,21.2mmol)在DMSO(30mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(1.63g,1.41mmol)。然后将混合物加热到120℃维持3小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释。分离有机相，用H2O(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黄色油状粗产物(5.2g)。
中间体6：3-氟-2-碘-6-甲氧基萘
步骤1：合成(7-甲氧基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯：将
7-甲氧基萘-2-胺(84.0g,485mmol)和Boc2O(116g,534mmol)在THF(500mL)中的混合物在65℃搅拌过夜。浓缩混合物。硅胶柱纯化(PE/EtOAc=50/1)得到灰白色固体产物（95.0g，收率71%）。
步骤2：在-20℃和N2氛围下向上述产物(20.0g,73.2mmol)在无水THF(1000mL)中的混合物逐滴添加t-BuLi（350mL，455mmol，1.3M的戊烷溶液）。将反应混合物在-10℃搅拌30分钟。然后将1,2-二碘乙烷(51.6g,183mmol)加入，并将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物用水(1000mL)猝灭，并用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，然后通过硅胶柱(PE/EtOAc=200/1-5/1)纯化得到(6-碘-7-甲氧基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯（8.15g，收率28%）和灰白色固体状的异构体混合物(8.55g)。
步骤3：合成3-碘-7-甲氧基萘-2-胺：向(6-碘-7-甲氧基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯与其它异构体（上面得到的8.00g）和TFA(30mL)在DCM(90mL)中的混合物在20℃搅拌3小时，然后浓缩。添加NaHCO3饱和水溶液(200mL)，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。硅胶柱纯化(PE/EtOAc=5/1)得到灰白色固体产物（3.50g，2步收率16%）。
步骤4：合成中间体6：在0℃下向上述产物(1.50g,5.01mmol)在水(20mL)和浓HC1(20mL)中的溶液逐滴添加NaNO2(345mg,5.01mmol)的水(10mL)溶液。将反应物在0℃搅拌1小时。然后添加HBF4(10mL)，并将混合物搅拌10分钟。过滤混合物，将固体用水(50mL)洗涤，减压干燥。将固体溶于二甲苯(20mL)并回流1小时。将混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc=100/1)得到产物(1.20g,79%)。1H NMR(CDCl3400MHz TMS):δ8.19(d,J=6.0Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,1H),7.10(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),3.92(s,3H)。
中间体7：3-氯-2-碘-6-甲氧基萘
在0℃下向3-碘-7-甲氧基萘-2-胺（参见中间体6，步骤3的产物）(1.0g,3.34mmol)在水(20mL)和浓HC1(20mL)中的溶液逐滴添加NaNO2(230mg,3.34mmol)的水(10mL)溶液，并将反应物在0℃搅拌1小时。然后添加CuCl(400mg,4.04mmol)，并将混合物在20℃搅拌2小时。水溶液/EtOAc后处理后，通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc=100/1)得到灰白色固体3-氯-2-碘-6-甲氧基萘（900mg，收率85%）。1HNMR(CDCl3300MHz TMS):δ8.29(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.13(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),3.91(s,3H)。
中间体8：MPHT
Figure BDA00003533497800701
向MeOH(200mL)中逐滴添加HBr(97.2g,1.20mol)的HOAc(120mL)水溶液，然后添加Br2(190g,1.20mol)。将混合物在10℃搅拌10分钟。然后逐滴添加NMP(257g,2.60mol)。将反应混合物在10℃搅拌1小时。然后将混合物过滤。将固体用MTBE(200mL)洗涤，真空干燥得到橙色固体MPHT（361g，收率41%）。1H NMR(CDCl3400MHz):δ3.72(t,J=7.2Hz,4H),3.07(s,6H),2.92(t,J=8.0Hz,4H),2.32-2.18(m,4H)。
中间体9：6-(苄氧基)-2-溴-1-甲氧基萘
步骤1：合成6-(苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮：将6-羟基-1-四氢萘酮(50.0g,308mmol)、K2CO3(64.0g,434mmol)和BnBr(58.0g,340mmol)在DMF(400mL)中的混合物在25℃搅拌16小时。将混合物在水(1000mL)中稀释，用EtOAc(1000mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到棕色固体产物（54.0g，收率69%）。
步骤2：合成6-(苄氧基)-2,2-二溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮：在80℃下向上述产物(10.1g,40.0mmol)在MeCN(20mL)中的混合物逐滴添加MPHT（中间体8）(35.1g,80.0mmol)在MeCN(130mL)中的溶液。然后将反应混合物在80℃搅拌1.5小时。将混合物用Na2S2O3饱和水溶液(200mL)猝灭，并用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用5%HCl水溶液(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc=50/1)纯化得到白色固体产物（7.18g，收率44%）。
步骤3：合成6-(苄氧基)-2-溴萘-1-醇：将上述产物(7.18g,17.5mmol)和TEA(50mL)在无水CHCl3(30mL)中的混合物在25℃搅拌4小时。将混合物用Na2S2O3饱和水溶液(200mL)猝灭，并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用5%HCl水溶液(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE)纯化得到白色固体产物（450mg，收率8%）。
步骤4：合成中间体9：将上述产物(500mg,1.51mmol)、K2CO3(415mg,3.00mmol)和CH3I(0.75mL,14.8mmol,2.80g/mL)在DMF(10mL)中的混合物在N2氛围和25℃下搅拌18小时。将混合物在水(50mL)中稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc=100/1)纯化得到灰白色固体6-(苄氧基)-2-溴-1-甲氧基萘（321mg，收率59%）。1H NMR(CDCl3300MHz TMS):δ8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.46-7.34(m,4H),7.30-7.24(m,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),5.17(s,2H),3.99(s,3H)。
中间体10：1-氟-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯
步骤1：合成1-溴-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)萘：向1-溴-6-甲氧基萘-2-醇（US61/423,799中所述）(2.90g,11.5mmol)在MeOH(20mL)和THF(20mL)中的溶液添加K2CO3(3.18g,23.0mmol)和MOMCl(1.10g,13.8mmol)。将所得的混合物在20℃搅拌48小时，然后在30-40℃搅拌5天。水溶液/EtOAc水溶液后处理，然后通过硅胶柱色谱纯化(PE至PE/EtOAc=200/1)得到灰白色固体产物（1.90g，收率56%）。
步骤2：合成1-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)萘：在0℃下向上述产物(1.00g,3.38mmol)在无水THF(20mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi（1.62mL，4.06mmol，2.50M的己烷溶液）。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后冷却到-78℃。将N-氟苯磺酰亚胺(1.28g,4.06mmol)在无水THF(5mL)中的溶液加入反应混合物中。将所得的混合物在-78℃搅拌1小时，然后在25℃搅拌12小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液(60mL)猝灭，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱纯化(PE至PE/EtOAc=200/1)得到灰白色固体产物（280mg，收率35%）。
步骤3：合成1-氟-6-甲氧基萘-2-醇：将上述产物(770mg,3.26mmol)在HCl/二噁烷(15mL)中的混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物用NaOH水溶液(2M)中和至pH=7，然后进行水溶液/EtOAc后处理。将粗产物通过硅胶柱纯化（PE/EtOAc=200/1至100/1）得到灰白色固体产物（380mg，收率61%）。
步骤4：合成中间体10：在-50℃下向上述产物(50.0mg,0.260mmol)和TEA(34.2mg,0.338mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液添加Tf2O(80.7mg,0.286mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌0.5小时。将所得的混合物用盐水(30mL)猝灭，再用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到灰白色固体中间体10（80mg，收率95%）。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.38-7.21(m,2H),7.15(s,1H),3.94(s,3H)。
中间体11：6-(苄氧基)-2-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘
步骤1：合成3-溴萘-2,7-二醇：在10-15℃下经20分钟向2,7-二羟基萘(8.00g,50.0mmol)在AcOH(30mL)中的溶液逐滴添加Br2(16.0g,100mmol)的AcOH(30mL)溶液。将混合物在该温度下搅拌1小时。添加Sn粉(12.4g,130mmol)和H2O(25mL)，并将混合物在80℃搅拌1小时。水溶液/EtOAc后处理后，将粗产物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc=5/1)然后通过制备型HPLC（0.1%TFA作为添加剂）纯化得到灰白色固体3-溴萘-2,7-二醇（8.2g，收率68%）。
步骤2：合成6-溴-7-(甲氧基甲氧基)萘-2-醇：向上述产物(4.00g,16.7mmol)在MeCN(40mL)中的溶液添加K2CO3(2.02g,14.5mmol)。将混合物脱气三次，在-18℃下经2小时通过注射器泵将MOMCl(1.87g,23.4mmol)加入。将混合物在-18℃搅拌2小时，然后用水(50mL)猝灭。将混合物用HC1水溶液(2M)酸化至pH=6，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(PE/EtOAc=10/1)得到灰白色固体产物（1.5g，收率32%）。
步骤3：合成中间体11：向上述产物(1.50g,5.30mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(1.47g,10.6mmol)和BnBr(1.18g,6.89mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将水(5mL)加入，将混合物用HC1水溶液(0.1M)小心酸化至pH=7，再用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到黄色固体（1.98g，收率100%）。
中间体12：1-氰基-6-甲氧基萘-2-基三氟甲磺酸酯
步骤1：合成1-溴-6-甲氧基萘-2-醇：经30分钟的时间向6-甲氧基萘-2-醇(20g,114.8mmol)在DMF(250mL)中的混合物添加NBS(21.5g,120mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将反应混合物搅拌45分钟，然后倒入水中。过滤收集沉淀，干燥得到白色固体状所需产物(25.5g,87%)。
步骤2：合成2-羟基-6-甲氧基-1-萘甲腈：将上述产物(400mg,1.58mol)、Zn(CN)2(742mg,6.32mmol)、Pd(PPh3)4(913mg,0.79mmol)在DMF(20mL)中的混合物在微波反应器中在140℃下加热10分钟。将反应混合物冷却，用水(30mL)处理，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(EA/PE=1/3)纯化得到白色固体产物(240mg,76%)。
步骤3：合成中间体12：在-78℃下向上述产物(2.7g,13.5mmol)和DIPEA(2.8g,27.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.6g,27.1mmol)。让反应混合物缓慢升温至0℃。将所得的混合物浓缩并通过硅胶色谱(EtOAc/PE=1/5)纯化得到白色固体中间体12(4.0g,90%)。MS(ESI):m/z332[M+l]+。
中间体13：6-溴-1-氟萘-2-醇
向6-溴萘-2-醇(2.23g,10.0mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液添加氟试剂(4.20g,12.0mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜并浓缩。将残余物在水(50mL)与EtOAc(100mL)之间分配。将水相分离，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和己烷作为溶剂将残余物通过硅胶色谱纯化得到6-溴-1-氟萘-2-醇（2.0g，83%收率）。
实例35：GSNOR测定
在体外对各种化合物进行了其抑制GSNOR活性的能力的测试。实例1-33中的GSNOR抑制剂化合物具有约<5μM的IC50。实例1-3、5、6、12、15、17、18、20-33中的GSNOR抑制剂化合物具有约<0.1μM的IC50。实例1、2、6、12、15、17、21-23、25、27-32中的GSNOR抑制剂化合物具有约<0.05μM的IC50。
GSNOR表达和纯化在Biochemistry2000,39,10720-10729中有所描述。
GSNOR发酵：由37℃下过夜孵育后的含有100ug/ml氨苄青霉素的2XYT培养基中的GSNOR甘油储液进行穿刺预培养。然后将细胞加到含有氨苄青霉素的新鲜2XYT(4L)中，在37℃下生长到0.6-0.9的OD(A600)，再进行诱导。通过0.1%阿拉伯糖在20℃下过夜孵育而诱导GSNOR表达。
GSNOR纯化：将大肠杆菌细胞浆液通过氮空化裂解，将澄清的裂解液在AKTA FPLC(Amersham Pharmacia)上通过Ni亲和色谱纯化。将色谱柱通过20mM Tris pH8.0/250mM NaCl以0-500mM咪唑梯度进行洗脱。将含有Smt-GSNOR融合体的洗脱GSNOR级分用Ulp-1在4℃下消化，以移除亲和标记，然后再次在相同条件下在Ni柱上运行。回收穿柱级分中的GSNOR，并针对晶体学分析通过肝素琼脂糖凝胶(Q-Sepharose和Heparin)穿柱液色谱以20mM Tris pH8.0、1mM DTT、10uM ZnSO4进一步纯化。
GSNOR测定：GSNO和酶/NADH溶液每天现配。将溶液过滤并让其升至室温。GSNO溶液：100mM NaPO4(pH7.4)、0.480mMGSNO。将396μL GSNO溶液加到比色皿中，然后添加8μL供试化合物的DMSO溶液（或对于全反应对照只添加DMSO），接着用吸头混合。将供试化合物在100%DMSO中配制成10mM的储液浓度。在100%DMSO中进行2倍系列稀释。将8μL各稀释液加到测定中，使得测定中的最终DMSO浓度为1%。测试化合物的浓度在100至0.003μM的范围内。酶/NADH溶液：100mM NaPO4(pH7.4)、0.600mM NADH、1.0μg/mL GSNO还原酶。将396μL酶/NADH溶液加到比色皿中开始反应。将比色皿置于Cary3E UV/可见光分光光度计中，在25℃下记录3分钟的340nm吸光度/分钟变化。对于各化合物浓度，均一式三份地进行测定。使用SigmaPlot的酶动力学模块中的标准曲线分析计算各化合物的IC50。
最终测定条件：100mM NaPO4,pH7.4、0.240mM GSNO、0.300mM NADH、0.5μg/mL GSNO还原酶和1%DMSO。最终体积：800μL/比色皿。
实例36：GSNORi在实验性哮喘中的功效
哮喘实验模型：
将卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠模型用于筛选GSNOR抑制剂抗醋甲胆碱(MCh)诱导的支气管缩小/气道高反应性的功效。这是一种代表具有与人类哮喘相似性的急性、过敏性哮喘表型的广泛使用且研究透彻的模型。使用以下方案评估了GSNOR抑制剂的功效，其中将GSNOR抑制剂在OVA致敏和气道挑战后并在MCh挑战前施用。使用全体体积描记箱(Penh;Buxco)评估了响应渐增剂量MCh挑战发生的支气管缩小。也测定了作为肺部炎症度量的浸润到支气管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜酸性粒细胞的量。将GSNOR抑制剂的作用与媒介物以及与作为阳性对照的Combivent（吸入；IH）进行了比较。
材料和方法
过敏原致敏和挑战方案
将OVA(500μg/ml)的PBS溶液与等体积的10%(w/v)硫酸铝钾蒸馏水溶液混合，用10N NaOH调至pH6.5后在室温下孵育60分钟。以750x g离心5分钟后，将OVA/矾粒料在蒸馏水中重悬到原体积。在第0天，小鼠接受腹膜内(IP)注射100μg OVA（0.2mL500μg/mL的生理盐水溶液）与矾的复合物。通过IP注射0.2mL氯胺酮和甲苯噻嗪（分别为0.44和6.3mg/mL）混合物的生理盐水溶液使小鼠麻醉，并以仰卧位置于平台上。将两百五十微克(100μl,2.5mg/ml)的OVA（在第8天）和125μg(50μl,2.5mg/ml)的OVA（在第15、18和21天）置于各动物的舌后部。
肺功能测试(Penh)
使用Buxco箱(Wilmington,NC)通过全体体积描记在有意识、自由移动、自发呼吸的小鼠中进行最后一次OVA挑战后24h测量了对醋甲胆碱的体内气道反应性。将小鼠用通过超声喷雾器产生的雾化盐水或渐增剂量的醋甲胆碱（5、20和50mg/mL）挑战2分钟。将支气管缩小程度表示为增强呼气间歇(Penh)，这是一个计算得到的无量纲值，它将同一小鼠中的气道阻力、阻抗和胸膜内压测量值相关联。在每次雾化挑战后，采集4分钟的Penh读数并取平均值。Penh的计算方式如下：Penh=[(Te/Tr-1)×(PEF/PIF)]，其中Te为呼气时间，Tr为松弛时间，PEF为呼气流量峰值而PIF为吸气流量峰值乘以0.67的系数。箱体压力从最大值变为用户定义的最大值百分比的时间表示松弛时间。Tr测量从最大箱体压力时开始并在40%时结束。
BALF中的嗜酸性粒细胞浸润
在测量气道超反应性后，将小鼠通过心脏穿刺放血，然后从双肺或在主支气管处结扎左肺后从右肺采集BALF。从0.05mL等分试样对总BALF细胞计数，在4℃下将剩余的液体以200x g离心10分钟。将细胞沉淀重悬在含有10%BSA的盐水中，然后在载玻片上制作涂片。将嗜酸性粒细胞用0.05%伊红水溶液和5%丙酮蒸馏水溶液染色5分钟，用蒸馏水冲洗，再用0.07%亚甲蓝复染。作为另外一种选择，将嗜酸性粒细胞和其它白细胞用DiffQuik染色。
GSNOR抑制剂和对照
将GSNOR抑制剂在磷酸盐缓冲盐水(PBS),pH7.4或0.5%w/v羧甲基纤维素中以0.00005至3mg/mL的浓度复溶。将GSNOR抑制剂作为单剂量或多剂量经静脉内(IV)或经口（通过强饲）施用给小鼠(10mL/kg)。给药在MCh挑战前的30分钟至72h内进行。将GSNOR抑制剂的作用与按相同方式给药的媒介物进行比较。
将Combivent用作所有研究中的阳性对照。采用产品随附的吸入装置但为了施用给小鼠而采用吸头进行改进，将Combivent(Boehringer Ingelheim)施用到肺部。在MCh挑战前48h、24h和1h施用。Combivent的每次喷出（或给药）提供18μg异丙托溴铵(IpBr)和103μg硫酸沙丁胺醇或约0.9mg/kg IpBr和5mg/kg沙丁胺醇的剂量。
统计分析
使用GraphPad Prism5.0(San Diego,CA)计算了在整个基线、盐水和渐增剂量MCh挑战中Penh的曲线下面积，并表示为相应（IV或经口施用）媒介物对照的百分比。在每项研究中，在处理组与相应媒介物对照组之间的统计差异使用单因素方差分析(one-way ANOVA)、Dunnetts或Bonferroni事后检验或t检验（JMP8.0,SAS Institute,Cary,NC或Microsoft Excel）加以计算。将处理组和相应媒介物对照组之中<0.05的p值视为存在显著性差异。
结果
在OVA哮喘模型中，在评估前48h、24h和1h经口给药三剂10mg/kg时，实例1的化合物将BAL中的嗜酸性粒细胞浸润显著(p<0.05)减少了媒介物对照的44%。
实例37：小鼠药代动力学(PK)研究
实验模型
将小鼠用于确定本发明化合物的药代动力学。该物质广泛用于通过经口(PO)和静脉内(IV)施用供试品而评估化合物的生物利用率。通过在峰值活性时评估经IV或PO施用的雄性BALB/c小鼠中的血浆暴露，比较了本发明化合物的功效。
材料和方法
IV施用本发明的化合物
将本发明的化合物在产生0.2mg/mL浓度的磷酸盐缓冲盐水(PBS)/10%Solutol(HS15)透明溶液中复溶，然后作为单次IV剂量施用给小鼠(2mg/kg)。经一侧尾静脉向动物给药。在异氟烷麻醉下通过心脏穿刺在指定的时间点（0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、16、24小时）采集血样（每只动物最多1mL血液）。将血液采集到含有肝素锂的管中。将血样保持在冰上，直到在采集后30分钟内进行离心时。将血浆转移到贴有标签的聚丙烯管中，在-70℃下冷冻，直至通过LC/MS/MS进行分析。
PO施用本发明的化合物
将本发明的化合物在产生2mg/mL浓度的40%丙二醇/40%碳酸丙二酯/20%5%的蔗糖透明溶液中复溶，然后经强饲作为单次口服剂量施用给小鼠(10mg/kg)。在给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12、16、20和24小时在异氟烷麻醉下通过心脏穿刺采集血样。将血液采集到含有肝素锂的管中。将血样保持在冰上，直到在采集后30分钟内进行离心时。将血浆转移到贴有标签的聚丙烯管中，在-70℃下冷冻，直至通过LC/MS/MS进行分析。
LC/MS/MS分析
将各时间点的血浆样本采用定量下限(LLOQ)为1ng/mL的LC-MS/MS进行分析。分析血浆以确定本发明的化合物在各样本中的量，并在相关矩阵中生成本发明各化合物的回归曲线。
将WinNonlin分析用于计算IV和PO两种施用的PK参数：
IV部分的PK参数-AUClast、AUCINF、T1/2、Cl、Vss、Cmax、MRT
PO部分的PK参数-AUClast、AUCINF、T1/2、Cmax、Cl、MRT。
除了以上PK参数外，还计算了生物利用率(%F)。
结果
测试了实例1的化合物和实例2的化合物，两者均具有大于40%的口服生物利用率。
实例38：GSNOR抑制剂在实验性炎性肠病(IBD)中的功效
模型综述：
将小鼠中右旋葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IBD的急性和慢性模型用于探索GSNORi对这种疾病的功效。急性和慢性DSS诱导的IBD是诱导与在人类疾病中观察到的类似的结肠病理变化的广泛使用且研究透彻的模型。在这些模型和人类疾病中，结肠隐窝内的上皮细胞受到破坏，从而导致上皮屏障功能障碍接着发生组织炎症、浮肿和溃疡。GSNORi疗法可通过恢复S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)水平而使IBD受益，并因而预防或逆转上皮屏障功能障碍。
急性预防性模型：
通过连续6天向雄性C57B1/6小鼠（每组N=8至10只小鼠）施用饮用水中的DSS而诱导实验性IBD。在从DSS暴露前两天开始直至DSS暴露后两天的10天中，以0.1至10mg/kg/天的剂量经口给予GSNORi。DSS暴露后两天，以设盲方式通过内窥镜检查和组织病理学评估了GSNORi的效果，其中采用五点量表，范围从评分=0（正常组织）到评分=4（溃疡性组织损害和明显的病理变化）。还评估了炎性通路中涉及到的循环细胞因子的水平。将GSNORi的效果与媒介物处理的对照进行了比较。将皮质类固醇泼尼松龙用作本研究中的阳性对照，并通过口服给药以3mg/kg/天的量每日施用。还作为正常组织对照评估了首次接受试验的小鼠(N=5)。
慢性治疗模型：
通过连续6天向雄性C57B1/6小鼠（每组N=10至12只小鼠）施用饮用水中的DSS而诱导实验性IBD。在从停止DSS暴露后一天起的14天中，以10mg/kg/天的剂量经口给予GSNORi。以设盲方式在GSNORi给药7天和14天后通过内窥镜检查以及在GSNORi给药14天后通过组织病理学评估了GSNORi的功效，其中采用五点量表，范围从评分=0（正常组织）到评分=4（溃疡性组织损害和明显的病理变化）。还评估了炎性通路中涉及到的循环细胞因子的水平。将GSNORi的效果与媒介物处理的对照进行了比较。将皮质类固醇泼尼松龙用作本研究中的阳性对照，并通过口服给药以3mg/kg/天的量每日施用。还作为正常组织对照评估了首次接受试验的小鼠(N=5)。
结果：
实例1的化合物减轻了急性和慢性DSS诱导的IBD小鼠模型中的结肠损伤。在急性模型中，在使用预防性给药方案连续10天以1mg/kg/天用实例1的化合物口服治疗后，通过内窥镜检查或组织病理学评估表现出具有严重结肠损伤评分的小鼠百分比分别降低了媒介对照物的17%或21%。以10mg/kg/天口服给药10天实例1的化合物将表现出具有严重内窥镜评分的小鼠百分比显著(p<0.05)降低了媒介物对照的72%。在慢性模型中，在使用治疗性给药方案连续14天以10mg/kg/天用实例1的化合物口服治疗后，通过内窥镜检查或组织病理学评估表现出具有严重结肠损伤评分的小鼠百分比分别降低了媒介对照物的50%或17%。
实例2的化合物减轻了急性DSS诱导的IBD小鼠模型中的结肠损伤。在使用预防性给药方案连续10天以10mg/kg/天用实例2的化合物口服治疗后，通过内窥镜检查或组织病理学评估表现出具有严重结肠损伤评分的小鼠百分比分别降低了媒介对照物的58%(p<0.05)或26%。
实例39：GSNOR抑制剂在实验性慢性阻塞性肺病(COPD)中的功效。
短期香烟烟雾COPD模型
在通过短期（4天或11天）暴露于香烟烟雾而诱导的慢性阻塞性肺病(COPD)小鼠模型中评估了GSNOR抑制剂的功效。测量了炎性细胞向支气管肺泡灌洗液(BALF)的浸润和炎症中涉及到的趋化因子的BALF水平以及组织周转/修复以评估GSNOR抑制剂对与COPD的发生和进展相关的一些早期事件的影响。
模型综述：
使用香烟烟雾诱导的COPD的急性（4天）和亚慢性（11天）小鼠模型探索了GSNOR抑制剂对COPD的功效。将动物暴露于香烟烟雾提供了其中损伤通过与人类疾病中相同的致病物诱导并且其中损伤表现出与人类疾病的相似性（包括气道阻塞、气腔增大和这些病变中涉及到的炎性反应）的COPD模型。在动物模型中，肺病理的变化只有在长期（数月）暴露于香烟烟雾后才明显，从而限制了慢性模型作为有效的筛选工具。最近以来，已将探索小鼠短期（2周或更短）烟雾暴露后的炎性反应的模型用作筛选新型治疗剂对COPD的功效和作用机理的工具。炎症在COPD发生和进展中的关键作用使得对于新型治疗剂功效的初始测试这些短期模型具有相关性。
[00379]急性（4天）烟雾暴露模型：使用全身暴露室将雌性C57B1/6小鼠（每组N=8）暴露于香烟烟雾。每日将小鼠连续4天暴露于4轮通过6只依次点燃的香烟（不带过滤嘴的Kentucky3R4F）产生的烟雾，每轮之间间隔30分钟的无烟期。从开始烟雾暴露前2天起继续到暴露后1天的7天中，以10mg/kg/天的量每日经口给药GSNOR抑制剂。在最后一次烟雾暴露后约24h时，通过光学显微镜进行BALF中的总细胞、白细胞和白细胞分类计数以及通过ELISA测定BALF趋化因子水平，从而评估了GSNOR抑制剂的作用。将GSNOR抑制剂的作用与媒介物处理的对照进行了比较。将PDE4抑制剂罗氟司特用作研究的阳性对照。将一组首次接受试验的小鼠(N=8)暴露于空气并用作研究的阴性对照。
亚慢性（11天）烟雾暴露模型：将雌性C57B1/6小鼠（每组N=10）暴露于不带过滤嘴的Marlboro100香烟产生的香烟烟雾。暴露时间为研究第1天25分钟，研究第2天35分钟以及研究第3至11天45分钟。在每天烟雾暴露前一小时施用GSNOR抑制剂。GSNOR抑制剂以1至10mg/kg/天经口给药11天。在最后一次暴露后24h时通过光学显微镜进行BALF中的总细胞和白细胞分类计数，从而评估了GSNOR抑制剂的作用。将GSNOR抑制剂的作用与媒介物处理的对照进行了比较并表示为对香烟烟雾诱导的BALF细胞数增加的抑制百分比。将罗氟司特用作研究的阳性对照并以5mg/kg/天给药。将一组首次接受试验的小鼠(N=10)暴露于空气并给予作为研究阴性对照的媒介物。
结果：
当在亚慢性11天模型中以10mg/kg/天经口给药11天时，实例1的化合物将烟雾诱导的BAL中总细胞数(p<0.05)、巨噬细胞数(p<0.05)、中性粒细胞数(p<0.05)和淋巴细胞数增加分别抑制了40%、40%、49%和41%。实例1化合物的这些效应与罗氟司特的那些效应相当。
实例40：对乙酰氨基酚中毒的探索性小鼠研究
之前我们已证实S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制可改善动物模型中胃肠损伤的负面表现。作为这些观察结果的延伸，可在肝损伤小鼠模型中评价S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)或GSNOR抑制剂(GSNORi)对对乙酰氨基酚(ACAP)诱导的肝中毒的作用。采集血样用于肝功能测定，并在研究结束时采集组织样本用于病理组织学检查。
材料和方法
GSNORi、GSNO、对乙酰氨基酚(ACAP,Sigma)、给药工具（用于给药的1/2cc注射器）、异氟烷、用于采血的18支1cc注射器（带26g针头）、用于临床化学的90支血清分离管。
总体研究设计：在给药前让动物（每组5只）驯化至少3天。在研究第1天，向空腹动物给予对乙酰氨基酚处理(300mg/kg PO)（时间=0）。两小时后，将GSNORi（10mg/kg/剂量）或GSNO（5mg/kg/剂量）经静脉内施用给处理组。在初次施用给处理组后24和48小时时再次给予GSNORi或GSNO。观察小鼠的临床中毒迹象，并在ACAP施用后6、24和72小时时采集血液用于肝功能测试：碱性磷酸酶(ALK)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ谷氨酰转移酶(GGT)和总胆红素(TBILI)。在72小时时采集肝脏用于病理组织学检查。
研究纲要
Figure BDA00003533497800851
研究日程
第-6天接收小鼠，关在普通笼子中
第-1天动物禁食过夜
第0天称重，时间=0时PO ACAP，时间=2时IV GSNO或GSNORi，ACAP后6小时采集所有组的血样
第1天称重，采集所有组的血样用于24小时LFT，IV GSNO或GSNORi
第2天称重，IV GSNO或GSNORi
第3天采集血样用于72小时LFT，采集肝脏用于称重和组织学
媒介物、GSNO和GSNORi配制
媒介物对照品为调节到pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)（不含钙、钾或镁）。称取媒介物组分加到去皮重天平上的容器中，用纯化水定容(w/v)。根据需要，采用磁力搅拌器混合10x储备液。之后，以1:9(v/v)的比率将10x储备液用去离子水稀释。在配制溶液前将GSNO升至室温。使用前，将PBS溶液用氮气鼓泡。将1mg/mL的GSNO溶液保持在低温下（即保持在冰浴上）并避光，在配制后4小时内使用。将GSNORi制备物以1mg/mL的浓度复溶在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)中。以每日单剂量(IV)将GSNORi施用给小鼠(10mL/kg)。给药在ACAP施用后2小时然后在26和50小时进行。将GSNO或GSNORi的作用与以相同方式给药的ACAP和盐水媒介物进行了比较。
计算：平均体重、平均肝脏器官重量和临床病理终点(+/-SD)，通过T检验和方差分析(ANOVA)(α=0.05)与媒介物对照组进行比较。将临床病理数据记录为平均值，除非数据非正态分布，在此情况下，可将中位值用最小和最大值的范围来表示。
实例41：评估GSNORi在STAM小鼠中的抗NASH纤维化活性的探索性研究
之前我们已证实S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制可改善小鼠模型中胃肠损伤和ACAP损伤的负面表现。作为这些观察结果的延伸，在STAM（信号转导衔接因子分子）小鼠中评价了GSNOR抑制剂(GSNORi)在逆转非酒精性脂肪肝(NASH)诱导的肝病中的纤维化活性的能力作用。在这些小鼠中，在两周内观察到了从脂肪肝到纤维化的连续性改变，与人类NASH组织病理学非常相似。
材料和方法
GSNORi、替米沙坦、给药工具（用于给药的1/2cc注射器）、异氟烷、用于采血的18支1cc注射器（带26g针头）、用于临床化学的90支血清分离管。
总体研究设计：将动物（每组6只）在开始研究前进行驯化。在4周龄时，限定动物的饮食，第1组（正常小鼠）接受正常饮食，而第2-4组（STAM小鼠）则在研究过程中限定为高脂肪饮食。在研究第7周，小鼠开始每日经口给药GSNORi，并在研究第9周处死。观察小鼠的临床中毒迹象，并采集血液/组织用于肝脏分析：血浆甘油三酯(TG)；丙氨酸转氨酶(ALT)；天冬氨酸转氨酶(AST)；基因表达：Timp-1、α-SMA、胶原3、TNF-α和MCP-1以及使用(NAFLD)活性评分的HE染色和天狼星红染色（纤维化区域）进行的病理组织学检查。
研究纲要
Figure BDA00003533497800871
ND：正常饮食，HFD：高脂肪饮食
计算：平均体重、平均肝脏器官重量和临床病理终点(+/-SD)，通过T检验和方差分析（ANOVA）(α=0.05)与媒介物对照组进行比较。将临床病理数据记录为平均值，除非数据非正态分布，在此情况下，将中位值用最小和最大值的范围来表示。
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对本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的精神或范围的情况下对本发明的方法和组合物作出各种修改和变化。

Claims (32)

1.一种式1的化合物：
Figure FDA00003533497700011
式1
其中
R1选自H、F和Cl；
R2a和R2b独立地选自H、F、Cl、Br、Me、OCH3和氰基；
R2c选自H、F、Cl、Br、Me和OCH3；
X选自
Figure FDA00003533497700012
Figure FDA00003533497700013
和；
A选自
Figure FDA00003533497700021
Figure FDA00003533497700022
和；
R3选自F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代；
n选自0、1和2；
R4选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代；
前提条件是当X为
Figure FDA00003533497700023
而A为COOH时，则R1、R2a、R2b、R2c和R4的至少一个不为氢，或者n必须>0，并且R3在萘的间位时不能为CH3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X选自
Figure FDA00003533497700024
和。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为
Figure FDA00003533497700031
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2c为氢。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R2b为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式2的化合物
Figure FDA00003533497700032
式2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R1选自H和F；
R2a选自H、F、Cl、Br和氰基；
R2b选自H、F和Cl；
R2c为H；以及
R4选自H、F、Cl和氰基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R1选自F和Cl。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R2a选自F、Cl、Br、Me、OCH3和氰基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中R2b选自F、Cl、Br、Me、OCH3和氰基。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中R2c选自F、Cl、Br、Me和OCH3。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中R4选自F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、氰基、N(CH3)2和吗啉代。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式3的化合物
Figure FDA00003533497700041
式3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中X为
15.根据权利要求14所述的化合物，其中A为COOH。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物为式4的化合物
Figure FDA00003533497700051
式4。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2c为H。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中R2b为H。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中
R1选自H和F；
R2b选自H、F和Cl；
R2c为H；并且
R4选自H、F、Cl和氰基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式5的化合物
Figure FDA00003533497700052
式5。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中X为
22.根据权利要求21所述的化合物，其中A为COOH。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物为式6的化合物
Figure FDA00003533497700062
式6。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R2c为H。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中R2b为H。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中
R2a选自H、F、Cl、Br和氰基；
R2b选自H、F和Cl；
R2c为H；并且
R4选自H、F、Cl和氰基。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
3-氯-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
3-氟-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基萘-2-基)-3-甲氧基苯甲酸；
3-(二甲基氨基)-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
3-氰基-4-(6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基萘-2-基)-3-吗啉代苯甲酸；
4-(1-溴-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-1-甲基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氰基-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-3-甲氧基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氯-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
6-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)萘-2-醇；
5-(6-羟基萘-2-基)吡啶甲酸；
6-(6-羟基萘-2-基)烟酸；
5-(6-羟基萘-2-基)吡嗪-2-羧酸；
2-(6-羟基萘-2-基)嘧啶-5-羧酸；
6-(6-羟基萘-2-基)哒嗪-3-羧酸；
5-(6-羟基萘-2-基)嘧啶-2-羧酸；
6-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)萘-2-醇；
4-(6-羟基萘-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸；
3-氯-4-(3-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(3-氯-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(3-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-1-甲氧基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(6-羟基-3-甲基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氰基-5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(1-氰基-6-羟基萘-2-基)-3-氟苯甲酸；
3-氯-4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；
3-氟-4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)苯甲酸；以及
4-(5-氟-6-羟基萘-2-基)-3-甲基苯甲酸。
28.如权利要求1所定义的式1的化合物或其药学上可接受的盐作为GSNOR抑制剂的用途。
29.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐作为GSNOR抑制剂的用途。
30.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
31.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所定义的式1的化合物。
32.一种制备如权利要求1所定义的式1的化合物的方法。
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