CN101365446A - 预防和治疗复杂疾病的药物组合物及其经由可植入医药装置的递送 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多酚类化合物，它们可用于抑制哺乳动物的VCAM－1表达、MCP－1表达和/或SMC增殖。本公开的化合物可用于调节炎性病况(包括血管炎症)的标示物，并且可用于治疗和预防炎症和心血管疾病以及相关疾病状态。

Description

预防和治疗复杂疾病的药物组合物及其经由可植入医药装置的递送
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年7月29日提交的美国临时申请系列No.60/704，035的权益，其全部内容通过引用并入用文。
技术领域
本发明涉及多酚类化合物，它们可用于抑制哺乳动物的VCAM-1表达、MCP-1表达和/或SMC增殖。本公开的化合物可用于调节炎性病况(包括血管炎症)的标示物，并且可用于治疗和预防炎症和心血管疾病。
背景
动脉粥样硬化、再狭窄和免疫障碍例如关节炎被认为是大部分由炎症级联介导的炎性病况。例如，动脉粥样硬化或再狭窄发病机理发生于三相；炎症相、细胞增殖相和与细胞外基质蛋白合成相关的改型相。炎症相是由炎性分子(例如VCAM-1、ICAM-1或E-选择蛋白)对内皮细胞表达和显示引起的，导致单核细胞从血流补充到内皮下间隙。当在内皮组织中时，单核细胞转变成巨噬细胞，并在它们吸收胆固醇时变成泡沫细胞。这些载有胆固醇的泡沫细胞释放细胞活素例如单核细胞-集落刺激因子和单核细胞单核细胞蛋白-1(MCP-1)，刺激细胞增殖相。细胞因子分泌作用导致局部的单核细胞和平滑肌细胞(SMC)增殖，并补充和产生细胞外基质(最终相)。在此相，巨噬细胞以被氧化的低密度脂蛋白的形式连续摄取胆固醇，导致动脉壁肿胀。继续此炎症联级最终导致斑点形成，该斑点包括充满脂质的巨噬细胞-泡沫细胞、平滑肌细胞和细胞外基质(Crowther M(2005)Hematology 1，436)。
血管粘附分子-1(VCAM-1)在内皮细胞表面表达以粘附和迁移单核细胞，这在多种炎性病况中是主要的早期事件：所述炎性病况例如自身免疫性障碍、细菌和病毒感染、哮喘、类风湿性关节炎和自身免疫性糖尿病，除动脉粥样硬化之外(Pilewski JM et al.(1995)Am J Respir Cell Mol Biol 12，1；Ohkawara Y et al.(1995)Am J Respir CellMol Biol 12，4；Rabb A etal.(1994)Am J Respir Care Med 11，149)。因此，抑制VCAM-1表达的药物是治疗这些病况的期望疗法。
化学引诱因子例如MCP-1，已显示许多炎性病况中对单核细胞补充、增殖和迁移发挥作用，并且与再狭窄的风险相关(Welt FGP et al.(2002)Arterioscler Thromb Vasc Biol.22，1769)。为此，MCP-1表达的抑制代表了一咱抗炎治疗的令人期望的性质。最后，平滑肌细胞增殖，导致组织改型，并且降低的器官功能是另一是许多炎性病况的另一特征，所述炎性病况包括动脉粥样硬化、再狭窄、炎性病况和哮喘。因此，SMC的过度增殖是治疗化合物的另一令人期望的性质。
迄今为止，预防和治疗动脉粥样硬化的最有效方法已通过胆固醇-依赖性方法达到。这些包括寻找较低密度脂蛋白或者升高高密度脂蛋白胆固醇。例如，一种方法提供了可用于调节载脂蛋白A-I(ApoA-I)(PCT/US2005/038048)表达的的化合物，所述ApoA-I对于转运胆固醇是一种重要的脂蛋白。
然而，在动脉粥样硬化和再狭窄发病早期新炎症介质的鉴别已产生新的对于多种炎性或胆固醇-非依赖性方法的关注；包括VCAM-1和MCP-1表达的抑制，或者平滑肌细胞(SMC)增殖的预防。越来越多的来自流行病学、临床学、基础机械学研究的证据表明在治疗和预防炎性病况中这些炎症靶标的重要性。发现的抑制VCAM-1和/或MCP-1表达，或者抑制平滑肌细胞增殖的药物是令人期望的。
被认为在预防炎性病况中发挥作用的一类这样的化合物是多酚化合物。在人类饮食中有常规组成；它们存在于许多植物源的食物和饮料中。许多专利和申请描述的用途、组合物、以及预防、治疗或减轻炎性和心血管疾病的方法，其通过将天然产生的多酚化合物施用于需要药物介入的患者(参见，例如US/03033578、US/10696752、US20040105817、US6,900,241、US6,649,193、US2002029088、US2003065505、PCT/09901997/IB、PCT/00000392/AU、PCT/00235153/US、PCT/US1996/04,028、US20050171163A1)。
人们认为，由于它们对VCAM-1、MCP-1、LDL氧化和平滑肌细胞增殖的抑制的活性的结果，多酚化合物是有效的，至少部分地有效(Takahahi R et al.(2005)J Agric Food Chem 53，1；Fuhrman B et al.(2005)J Nutr 135，722；Cald UP et al.(1996)Am J Clin Nutr 63，403；Tijburg LB et al.(1997)Crit Rev Food Sci Nutr 37，771；Leiro Jet al.(2004)Int Immunopharmacol 4，991；Carluccio MA et al.(2003)Arterioscler Thromb Vasc 23，622；Ouyang P et al.(2004)Di YiJun Yi Da Xue Xue Bao 24，975；Hofmann CS et al.(2003)FASEBJ 17，702；Araim O et al.(2002)J Vasc Surg 35，1226；El BedoutJ et al.(2005)Cardiovasc Res 67，317)。饮食多酚化合物消耗和心血管疾病发生率之间相反的关系可能与它们减弱氧化应激、脂血症和炎症的生物标示物的能力有关。因此，天然产生的多酚化合物具有治疗应用的可能。
然而，天然产生的多酚化合物的保护性质难以了解多种原因，包括差的生物利用度和高浓度下的有害作用。例如，对于消费者，白藜芦醇的最丰富和可得的来源，红葡萄酒，不能每日以治疗有效的量使用，原因是过量使用酒精的有害作用。此外，作为有潜力的治疗方法，天然产生的多酚化合物的应用也因不能达到有效水平而受到阻碍，原因是生物利用度差。多酚化合物在人体中的生物利用度范围为1％到26％，随个体之间、不同多酚化合物之间而变化。除此之外，在如何被吸收、代谢和排泄方面各种多酚化合物是不同的。例如多酚黄酮类化合物例如槲皮素，已报道在经口施用后小肠吸收低于1％(Gugler et al.(1975)Eur JClin Pharm 9，223)。另一复杂的因素是多酚化合物代谢物的作用。已有显示对母体化合物的生物学活性具有负面影响。在毒性、有效性和在血浆中的滞留时间方面，这些代谢物通常不同于母体化合物。这些和其它的限制因素，例如差的水溶性限制了施用途径，已使其难于确定人用的适宜剂量。
另外，对于含有多酚化合物的食物或饮料的多项人体研究未能证明对主要临床终点例如氧化应激、脂血症和炎症的任何显著的益处。12项最新研究检测了不同来源的多酚化合物，6项显示对脂质参数无作用，而其它6项显示出某些改进(Manach(2005)Curr Opin Lipidol 16，77-84)。这种矛盾的数据限制了多酚化合物的应用，尽管它们有许多潜在的有益性质。
因此，仍然需要具有类似于预防和治疗炎性病况的多酚化合物特征的新颖化合物。本发明实施方案包括抑制VCAM-1和/或MCP-1表达和/或抑制平滑肌细胞增殖的化合物。本发明化合物还具有其它性质，该性质使它们能够用于治疗或预防其它疾病或病况。
概要
本发明方法包括向需要的哺乳动物(例如人)施用治疗有效量的式1化合物：
式1
其中：
X选自CR11、CR11R13、CO、CS、O、S、SO、SO2、N和NR11，其中R11可以相同于或不同于R13；
Y选自CR12、CR12R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、N和NR12，其中R12可以相同于或不同于R14；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮，或者
选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
各个W独立地选自C和N，其中如果W是N则p是0，以及如果W是C则p是1；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自单键和双键；
其中如果Y是O则X不是CO；
其中如果至少一个W不是N，则
a)X和Y各自是CO，
b)X是NR11并且Z2是双键，或者
c)选自R5、R6、R7、R8和R9的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
及其药学可接受的盐和水合物。
一个实施方案提供了用于抑制哺乳动物的VCAM-1表达、MCP-1表达和/或SMC增殖的方法和组合物。
在某些实施方案中，本发明的方法和组合物可用于治疗、预防或减轻炎性病况和相关疾病状态，其特征是改变炎症标示物如VCAM-1、MCP-1的表达和或SMC增殖。
一个实施例提供了式I化合物：
Figure A200680034234D00121
           式1
其中：
X选自CR11、CO、N、NR11和O；
Y选自CR12、CO和NR12；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、氨基烷氧基、氨基烷基、羧基烷氧基、卤素、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、卤素、羟基烷氧基、羟基烷基和羟基，或者
选自R5、R6、R7、R8和R9的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
各个W独立地选自C和N，其中如果W是N则p是0，以及如果W是C则p是1；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自单键和双键；
其中如果至少一个W不是N，则
a)X和Y各自是CO，或者
b)X是NR11并且Z2是双键；
及其药学可接受的盐和水合物。
详细描述
定义
术语“甲醛”或＂甲酰基＂如用于本文的，是指基团-CHO。
术语“烯基”如用于本文的，是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直线或分支的烃，例如2-22、2-8或2-6个碳原子的直线或分支的基团，在本文分别是指(C2-C22)烯基、(C2-C8)烯基和(C2-C6)烯基。示例性的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙烷基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
术语“烷氧基”如用于本文的，是指连接到氧的烷基(-O-烷基-)。“烷氧基”基团还包括连接到氧的烯基(“烯氧基”)或连接到氧的炔基(“炔氧基”)基团。示例性的烷氧基基团包括但不限于具有1-22、1-8或1-6个碳原子的烷基、烯基或炔基的基团，在本文分别是指(C1-C22)烷氧基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C6)烷氧基。示例性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基等。
术语“烷基”如用于本文的，是指饱和的直线或分支的烃，例如1-22、1-8或1-6个碳原子的直线或分支的基团，在本文分别是指(C1-C22)烷基、(C1-C8)烷基和(C1-C6)烷基。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、t-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基或辛基等。
术语“炔基”如用于本文的，是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直线或分支的烃，例如2-22、2-8或2-6个碳原子的直线或分支的基团，在本文分别是指(C2-C22)炔基、(C2-C8)炔基和(C2-C6)炔基。示例性的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基等。
术语“酰胺”如用于本文的，是指-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-或-C(O)N RbRc形式的基团，其中Rb和Rc各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。该酰胺可以通过所述碳、所述氮、Rb、Rc或Ra连接到另一基团。该酰胺还可以是环状的，例如Rb和Rc、Ra和Rb或Ra和Rc可以结合形成3-至12-元环，例如3-至10-元环或5-至6-元环。术语“酰胺”包括基团例如氨磺酰、脲、氨基甲酸酯、氨基甲酸和及其环状形式。术语“酰胺”还包括连接到羧基的酰胺基团，例如-酰胺-COOH或者盐例如-酰胺-COONa等，连接到羧基的氨基例如-氨基-COOH或者盐例如-氨基-COONa等。
术语“胺”或“氨基”如用于本文的，是指-NrdRe、-N(Rd)Re-或-ReN(Rd)Rf-形式的基团，其中Rd、Re和Rf独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。所述氨基可以通过所述氮、Rd、Re或Rf连接到母体分子基团上。该氮基还可以是环状的，例如Ra、Rb和Rc的任何两个可以连接在一起或者与所述N形成3-至12-元环，例如吗啉代或哌啶基。术语氨基还包括任何氨基的相应的季铵盐，例如-[N(Rd)(Re)(Rf)]+。示例性的氨基包括氨基烷基，其中Rd、Re或Rf的至少一个是烷基。
术语“氨基烷氧基”如用于本文的，是指连接到烷氧基的氨基。
术语“氨基烷基”如用于本文的，是指连接到烷基的氨基。
术语“芳基”如用于本文的，是指单-、二-或其它多-碳环的、芳香族的环系统。所述芳基可以任选地稠合到一个或多个选自芳基、环烷基和杂环基的环。本发明的该芳基基团可以被选自以下的基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。示例性的芳基基团包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分例如5，6，7，8-四氢萘基。示例性的芳基基团还包括但不限于单环的芳香族环系统，其中所述的环包括6个碳原子，在本文是指＂(C6)芳基＂。
术语“芳基烷基”如用于本文的，是指具有至少一个烷基取代基的芳基，例如-芳基-烷基-。示例性的芳基烷基基团包括但不限于具有单环的芳香族环系统的芳基烷基，其中所述的环包含6个碳原子，在本文是指＂(C6)芳基烷基”。
术语“芳基氧基”如用于本文的，是指连接到氧原子的芳基。示例性的芳基氧基基团包括但不限于具有单环的芳香族环系统的芳基氧基，其中所述的环包含6个碳原子，在本文是指＂(C6)芳基氧基”。
术语“芳基硫基”如用于本文的，是指连接到硫原子的芳基。示例性的芳基硫基基团包括但不限于具有单环的芳香族环系统的芳基硫基，其中所述的环包含6个碳原子，在本文是指＂(C6)芳基硫基”。
术语“芳基磺酰基”如用于本文的，是指连接到磺酰基的芳基基团，例如-S(O)2-芳基-。示例性的芳基磺酰基基团包括但不限于具有单环的芳香族环系统的芳基磺酰基，其中所述的环包含6个碳原子，在本文是指＂(C6)芳基磺酰基”。
术语＂苄基＂如用于本文的，是指基团-CH2-苯基。
术语＂二环芳基＂如用于本文的，是指稠合到另一芳香族或非芳香族碳环或杂环的芳基。示例性的二环芳基基团包括但不限于萘基或其部分还原形式，例如二-、四-或六氢萘基。
术语“二环杂芳基”如用于本文的，是指稠合到另一芳香族或非芳香族碳环或杂环的杂芳基。示例性的二环杂芳基包括但不限于5，6或6，6-稠合系统，其中一个或两个环含有杂原子。术语＂二环杂芳基＂还包括稠合芳香族系统的还原或部分还原形式，其中一个或两个环含有杂原子。该环系统可以含有多达3个杂原子，独立地选自氧、氮或硫。所述二环系统可以任选地被一个或多个选自以下的基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。示例性的二环杂芳基包括但不限于喹唑啉基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并三唑基、苯并吡啶基和苯并呋喃基。
术语“氨基甲酸酯”如用于本文的，是指-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi形式的基团，其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。示例性的氨基甲酸酯类包括但不限于芳基氨基甲酸酯类或杂芳基氨基甲酸酯类，例如其中Rg、Rh和Ri中至少一个独立地选自芳基或杂芳基，例如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
术语“羰基”如用于本文的，是指基团-C(O)-。
术语“羧基”如用于本文的，是指基团-COOH或其相应的盐例如-COONa等。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如连接到羰基的羧基基团，例如-C(O)-COOH或盐例如-C(O)-COONa等。
术语“羧基烷氧基”如用于本文的，是指连接到烷氧基的基团-COOH或其相应的盐例如-COONa等。
术语“氰基”如用于本文的，是指基团-CN。
术语“环烷氧基”如用于本文的，是指连接到氧的环烷基。
术语“环烷基”如用于本文的，是指由环烷烃得到的、3-12个碳的、单价的、饱和或不饱和的环状、二环或桥接二环烃基，或者是3-8个碳的，在本文是指＂(C3-C8)环烷基＂。示例性的环烷基基团包括但不限于环己烷类、环己烯类、环戊烷类和环戊烯类。环烷基基团可以被以下基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。环烷基基团可以与其它环烷基、芳基或杂环基基团稠合。
术语“二羧酸”如用于本文的，是指含有至少两个羧酸基团的基团，例如饱和和不饱和烃二羧酸及其盐。示例性的二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸可以被以下基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。二羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、马来酸、酞酸、门冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富马酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、异酞酸和对酞酸。二羧酸进一步包括其羧酸衍生物，例如酸酐类、二酰亚胺类、酰肼类等，例如琥珀酸酐、琥珀酰亚胺等。
术语“酯”是指具有结构-C(O)O-、-C(O)O-Rj-、-RkC(O)O-Rj-或-RkC(O)O-的基团，其中O不与卤素连接，并且Rj和Rk可独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、甲酰基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂环基、酮、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸和硫酮。Rk可以是卤素，但是Rj不是氢。所述的酯可以是环状的，例如所述碳原子和Rj、所述氧原子和Rk、或者Rj和Rk可以结合形成3-至12-元环。示例性的酯类包括但不限于烷基酯类，其中Rj或Rk中至少一个是烷基，例如-烷基-C(O)-O-、-C(O)-O-烷基-、-烷基-C(O)-O-烷基-等。示例性的酯类还包括芳基或杂芳基酯类，例如，其中Rj或Rk中至少一个是杂芳基基团例如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，例如烟酸酯。示例性的酯类还包括具有结构-RkC(O)O-的反酯(reverse ester)类，其中所述的氧与母体分子基团连接。示例性的反酯类包括琥珀酸酯、D-精氨酸酯、L-精氨酸酯、L-赖氨酸酯和D-赖氨酸酯。酯类还包括羧酸酸酐类和酸卤化物。
术语“醚”是指具有结构-RlO-Rm-的基团，其中Rl和Rm可独立地为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或醚。所述醚可以通过Rl或Rm连接到母体分子基团。示例性的醚类包括但不限于烷氧基烷基和烷氧基芳基基团。醚类还包括聚醚类，例如，其中Rl和Rm的一个或两个为醚类。
术语“卤代”或“卤素”或“卤”如用于本文的，是指F、Cl、Br或I。
术语“卤代烷基”如用于本文的，是指被一个或多个卤原子取代的烷基。“卤代烷基”还包括被一个或多个卤原子取代的烯基或炔基基团。
术语“杂芳基”如用于本文的，是指含有一个或多个杂原子的单-、二-或其它多-环的芳香族环系统，例如1至3个杂原子，如氮、氧和硫。杂芳基可以被包括以下的一个或多个取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。杂芳基还可以与非芳香族环稠合。杂芳基基团的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基和噁唑基。示例性的杂芳基基团包括但不限于单环的芳香族环，其中所述的环包括2至5个碳原子和1至3个杂原子，在本文是指＂(C2-C5)杂芳基”。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”如用于本文的，是指饱和或不饱和的3-、4-、5-、6-或7-元环，其含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂环可以为芳香族的(杂芳基)或非芳香族的。杂环可以被一个或多个包括以下的取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。
杂环还包括二环、三环和四环的基团，其中任一上述杂环与一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环稠合。示例性的杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基(biotinyl)、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、均哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxaloyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、噻喃基三唑基.
术语“杂环基烷基”如用于本文的，是指连接到烷基的杂环基。
术语“杂环基烷氧基”如用于本文的，是指连接到烷氧基的杂环基。
术语“羟基”和“羟基”如用于本文的，是指基团-OH。
术语“羟基烷氧基”如用于本文的，是指连接到烷氧基的羟基基团。
术语“羟基烷基”如用于本文的，是指连接到烷基的羟基基团。
术语“羟基芳基”如用于本文的，是指连接到芳基的羟基基团。
术语“酮”如用于本文的，是指具有结构-C(O)-Rn的基团(例如乙酰基、-C(O)CH3)或-Rn-C(O)-Ro-。所述的酮可以通过Rn或Ro连接到另一基团。Rn或Ro可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者Rn或Ro可以结合形成3-至12-元环。
术语“单酯”如用于本文的，是指二羧酸的类似物，其中所述羧酸中的一个被官能化成酯，并且所述其它羧酸是游离羧酸或羧酸的盐。单酯的实例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和马来酸的单酯。
术语“硝基”如用于本文的，是指基团-NO2。
术语＂全氟烷氧基＂如用于本文的，是指烷氧基基团，其中全部氢原子被氟原子取代。
术语“全氟烷基”如用于本文的，是指烷基基团，其中全部氢原子被氟原子取代。示例性的全氟烷基基团包括但不限于C1-5全氟烷基，例如三氟甲基等。
术语＂全氟环烷基＂如用于本文的，是指环烷基基团，其中全部氢原子被氟原子取代。
术语“苯基”如用于本文的，是指6-元碳环的芳香族环。所述苯基基团还可以与环己烷或环庚烷环稠合。苯基可以被一个或多个包括以下的取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。
术语＂磷酸盐/酯＂如用于本文的，是指具有结构-OP(O)O2-、-RxOP(O)O2-、-OP(O)O2Ry-或-RxOP(O)O2Ry-的基团，其中Rx和Ry可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺、氨基、芳基、芳基氧基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、卤素、杂环基、卤素、羟基、酮、硝基、磺酸盐、磺酰基和硫代。
术语“硫化物”如用于本文的，是指具有结构RZS-的基团，其中RZ可以是烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和酮。术语“烷基硫化物”如用于本文的，是指连接到硫原子的烷基。
术语“亚磺酰基”如用于本文的，是指具有结构-S(O)O-、-RpS(O)O-、-RpS(O)ORq-或-S(O)ORq-的基团，其中Rp和Rs可以是烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。示例性的亚磺酰基基团包括但不限于烷基亚磺酰基，其中Rp或Rq中至少一个是烷基、烯基或炔基。
术语“氨磺酰”如用于本文的，是指具有结构-(Rr)-N-S(O)2-RS-或-Rt(Rr)-N-S(O)2-RS的基团，其中Rt、Rr和RS可以是，例如，卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基。示例性的氨磺酰类包括烷基氨磺酰类(例如，其中RS是烷基)、芳基氨磺酰类(例如，其中RS是芳基)、环烷基氨磺酰类(例如，其中RS是环烷基)和杂环基氨磺酰类(例如，其中RS是杂环基)等。
术语“磺酸盐/酯”如用于本文的，是指基团-OSO3 -。磺酸盐/酯包括盐类例如-OSO3Na、-OSO3K等，以及酯-OSO3H。
术语“磺酸”是指基团-SO3H--及其相应的盐，例如-SO3K--、-SO3Na--。
术语“磺酰基”如用于本文的，是指具有结构RuSO2-的基团，其中Ru可以是烷基、烯基、炔基、氨基、酰胺、芳基、环烷基和杂环基，例如烷基磺酰基。术语“烷基磺酰基”如用于本文的，是指连接到磺酰基的烷基基团。“烷基磺酰基”基团可任选地含有烯基或炔基基团。
术语“硫酮”是指具有结构-RV-C(S)-RW-的基团。所述的酮可以通过RV或RW连接到另一基团。RV或RW可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者RV或RW可以结合形成3-至12-元环。
“烷基”、“烯基”和“炔基”基团，共同地指“饱和和不饱和烃”，并且“烷氧基”基团可以被至少一个选自以下的基团取代或中断：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、杂环基氧基、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰、硫酮和N。
如用于本文的，＂适合的取代基＂是指一个基团，其不会消除本发明化合物或制备它们的中间体的合成或制药用途。适合的取代基的实例包括，但不限于：C1-22、C1-8和C1-6烷基，烯基或炔基；C1-6芳基、C2-5杂芳基；C3-7环烷基；C1-22、C1-8和C1-6烷氧基；C6芳基氧基；-CN；-OH；氧代；卤素、羧基；氨基例如-NH(C1-22、C1-8或C1-6烷基)、-N((C1-22、C1-8和C1-6烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6)芳基)2；甲酰基；酮类例如-CO(C1-22、C1-8和C1-6烷基)、--CO((C6芳基)；酯类例如-CO2(C1-22、C1-8和C1-6烷基)和-CO2(C6芳基)；以及杂环基。根据本发明化合物的稳定性以及药理和合成活性，本领域技术人员可以容易地选择适合的取代基。
术语“可药用载体”如用于本文的，是指任意的和全部的溶剂、分散介质、包衣材料、等渗剂和吸收延迟剂等，它们与药物的施用相适应。对于药学活性物质来说，这些介质和试剂的使用是本领域公知的。所述组合物还可以含有其它活性化合物，其提供补充的、添加的或增强的治疗功能。
术语“可药用组合物”如用于本文的，是指一种组合物，其包括至少一种如本文公开的化合物，和一起配制的一种或多种可药用载体。
术语“可药用前药”如本文使用的，表示本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人和低等动物的组织接触而无异常毒性、刺激性、过敏反应、相称的合理利益/风险比、和预期应用的效果，以及可能的话，本发明化合物的两性离子形式。在Higuchi et al.，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”ACS Symposium Series，Vol.14，以及在Roche，E.B.，ed.Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有讨论，二者通过引用并入本文。
在一个实施方案中，可药用前药是指一种化合物，其在宿主中被代谢，例如被水解或氧化，形成本发明化合物。前药的典型实例包括这样的化合物，即它们在活性化合物的官能部分具有生物学不稳定的基团。前药包括这样的化合物，即它们可被氧化、还原、胺化、脱氨化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、脱烷基化、酯化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化以产生所述活性化合物。
本文公开的任何化合物可以以前药施用以增加活性、生物利用度、稳定性或者在其它方面改变化合物的性质。已知有多种前药配体。通常，化合物的烷基化、酰基化或其它亲脂修饰将增加式1的稳定性。在所述化合物上可取代一个或多个氢的取代基的实例是烷基，芳基，甾族化合物，碳水化合物其包括糖类、1，2-二酰基甘油和醇类。在R.Jones andN.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中公开了许多。其中任一种可以与公开的化合物联合使用以达到需要的效果。
术语＂可药用盐(类)＂或“络合物”是指酸性或碱性基团的盐类，所述基团可以存在于本组合物使用的化合物中。在一个实施方案中，这些盐保留了本发明化合物的需要的生物学活性，并且呈现出最小的不需要的毒理作用。可药用盐的实例是与酸形成的有机酸加成盐，其形成生理可接受的阴离子，例如甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成适合的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。或者，所述可药用盐可以用充分碱性的化合物例如胺与适合的酸制备，得到生理学可接受的阴离子。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或者碱土金属(例如钙)盐。
这些盐的非限制性实例是：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与例如以下的有机酸形成的盐：乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸(polygalcturonic acid)；(b)与例如以下的金属阳离子形成的碱加成盐：锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等，或者与铵、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵或乙二胺形成的阳离子而形成的碱加成盐；或者(c)，(a)和(b)的组合；例如鞣酸锌盐等。该定义中还包括的是本领域技术人员已知的可药用四价盐，其特别包括式--NR+A—的季铵盐，其中R定义如下，A是平衡离子，包括氯、溴、碘、--O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐/酯或羧酸盐(例如鞣酸锌、琥珀酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、桂皮酸盐(cinnamoate)、扁桃酸盐、benzyloate和二苯基乙酸盐)。
FDA批准的特别的盐可以方便地分为阴离子类和阳离子类(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations(1994)U.S.Department of Health and Human Services，Public Health Service，FDA，Center for Drug Evaluation and Research，Rockville，Md；L.D.Bighley，S.M.Berge and D.C.Monkhouse，Salt Forms of Drugs and Absorption，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Vol.13，J.Swarbridk and J.Boylan，eds.，Marcel Dekker，NY(1996))。批准的阴离子类包括乙酰谷氨酸盐(aceglumate)、茶碱乙酸盐(acephyllinate)、乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、乙酰基天冬酰胺、乙酰基天冬氨酸盐、己二酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基枸橼酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯甲酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、氯苯氧乙酸盐、枸橼酸盐、对氯苯磺酸盐、二羟香豆素甲磺酸盐(cromesilate)、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、去氢胆酸、二盐酸盐、丙二酸氢盐、edentate、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基溴化物、乙基硫酸盐、联苯酰苯酸盐、fosfatex、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖糖酸盐(gluconate)、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、甘氨酸盐(glysinate)、glycollylarsinilate、甘草酸盐、马尿酸盐、半硫酸盐、己雷琐辛盐(hexylresorcinate)、羟苯酰苯酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基苯磺酸盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、赖氨酸、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基碘化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐甲磺酸盐、粘酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、戊邻酮二酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐(pectinate)、苯基乙基巴比妥酸盐、磷酸盐/酯、pacrate、plicrilix、polistirex、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、吡啶氧基磷酸盐(pyridoxylphosphate)、糖精盐(saccharinate)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硬脂酰硫酸盐(stearylsulfate)、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶丙磺酸盐、对苯二酸盐、茶绿酸盐(teoclate)、硫氰酸盐(thiocyanate)、tidiacicate、timonacicate、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三乙基碘化物、十一酸盐和昔萘酸盐。批准的阳离子类包括铵、苯乙苄胺、甜菜碱盐、钙、卡尼汀(camitine)、氯咪唑、氯环力嗪、胆碱、二苄胺(dibenzylamine)、二乙醇胺、二乙胺、二乙基铵二乙醇胺、乙葡胺、特丁胺、乙二胺、辛胺醇、海巴胺、羟乙基吡咯烷酮、咪唑(imadazole)、葡甲胺、olamine、哌嗪、4-苯基环己胺、普鲁卡因、吡多辛、三乙醇胺和氨丁三醇。金属阳离子包括铝、铋、钙、锂、镁、钕、钾、铷、钠、锶和锌。
盐的特别种类可分类为有机胺盐。用于形成这些盐的有机胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，并且在胺上的取代基可以是直线、分支或环状的基团，包括由两个或多个胺取代基连接形成环状结构。特别感兴趣的是被一个或多个羟基烷基取代的有机胺，该羟基烷基包括糖醇或碳水化合物部分。这些羟基取代的有机胺可以是环状或非环状的，这两类均可以伯胺、仲胺或叔胺。环状羟基取代的胺的常见种类是氨基糖类。
本公开的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此以立体异构体存在，例如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。术语“立体异构体”在用于本文时，包括所有的几何异构体、对映异构体或非对映异构体。根据环绕立体碳原子的取代基的构象，这些化合物可以通过符号“R”或“S”标明。本发明包括这些化合物的不同的异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物可在名称中标明“(±)”，但是熟练技术人员理解，结构可以暗中表示手性中心。
应理解，本发明化合物可以具有手性中心，并且可以以旋光的和外消旋的形式存在以及以这些形式被分离。某些化合物可以存在多晶形。应理解，本发明包括本发明化合物的任何外消旋的、旋光的、非对映异构体的、多晶形的或对映异构体的形式，或其混合物，其具有本文所述的有用的性质，本领域公知如何制备旋光形式(例如，通过外消旋形式的折分、通过重结晶技术、通过从旋光起始物质合成、通过手性合成、或通过用手性固定相进行色谱分离)。
几何异构体也可存在于本发明化合物中。本发明包括从环绕碳-碳双键的取代基排列、或者从环绕碳环的取代基排列而产生的不同几何异构体及其混合物。环绕碳-碳双键的取代基以“Z”或“E”构型表示，其中术语“Z”和“E”是以IUPAC标准一致使用。除非另有说明，描述双键的结构包括E和Z异构体。
环绕碳-碳双键的取代基另选地可以指“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键同侧的取代基，“反式”表示在双键反侧的取代基。环绕碳环的取代基的排列表示为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环平面同侧的取代基，“反式”表示在环平面反侧的取代基。环平面同侧和反侧均排列了取代基的化合物，这些化合物的混合物表示为“顺式/反式”。
本发明的实施方案
一个实施方案提供了抑制哺乳动物的VCAM-1表达、MCP-1表达和/或SMC增殖的方法，包括施用治疗有效量的式1化合物：
Figure A200680034234D00251
            式1
其中：
X选自CR11、CR11R13、CO、CS、O、S、SO、SO2、N和NR11，其中R11可以相同于或不同于R13；
Y选自CR12、CR12R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、N和NR12，其中R12可以相同于或不同于R14；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮，或者
选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
各个W独立地选自C和N，其中如果W是N则p是0，以及如果W是C则p是1；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自单键和双键；
其中如果Y是O则X不是CO；
其中如果至少一个W不是N，则
a)X和Y各自是CO，
b)X是NR11并且Z2是双键，或者
c)选自R5、R6、R7、R8和R9的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
及其药学可接受的盐和水合物。
在一个实施方案中，R7是羟基。在另一实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17中至少一个选自烷氧基、烷基、氨基、氨基烷氧基、氨基烷基、羧基烷氧基、卤素、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基和羟基。
在一个实施方案中，X选自CR11、CO、N、NR11和O；并且Y选自CR12、CO和NR12。在另一实施方案中，X是O并且Y是CO。
在一个实施方案中，Z1和Z3是单键，并且Z2是双键。在另一实施方案中，Z1是双键并且Y是CO。在另一实施方案中，Z1和Z3是双键。
在一个实施方案中，在式1的A环中至少一个W是N。在另一实施方案中，所述的结合到(R4)p的W是N。在另一实施方案中，所述的结合到(R10)p的W是N。另一实施方案提供的是，在式1的C环中至少一个W是N。在另一实施方案中，所述的结合到(R7)p的W是N。
一个实施例提供了式I化合物：
Figure A200680034234D00261
             式1
其中：
X选自CR11、CO、N、NR11和O；
Y选自CR12、CO和NR12；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、氨基烷氧基、氨基烷基、羧基烷氧基、卤素、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、卤素、羟基烷氧基、羟基烷基和羟基，或者
选自R5、R6、R7、R8和R9的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
各个W独立地选自C和N，其中如果W是N则p是0，以及如果W是C则p是1；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自单键和双键；
其中如果至少一个W不是N，则
a)X和Y各自是CO，或者
b)X是NR11并且Z2是双键；
及其药学可接受的盐和水合物。
另选的实施方案提供了式1化合物：
Figure A200680034234D00271
或其可药用盐，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地选自：(C1-C22)烷基、(C2-C22)烯基、(C2-C22)炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、苄基、苯基、羰基、硫酮、卤素、羟基(OH)、乙酰基、羟基烷基、氨基烷基、酰胺类、氨基甲酸酯类、卤素、溴(Br)、碘(I)、氟(F)、氯(Cl)、CF3、CCl3、磺酸(-SO3H)、磷酸盐/酯、O-硫酸盐(硫酸盐结合物)、O-葡萄糖醛酸盐[葡萄糖醛酸(葡糖醛酸)结合物]、单酯、二羧酸、#STR55#、#STR66#、#STR77#、#STR88#、#STR99#、#STR100#，
其中W可以是C或N；
其中当W是氮原子时，所述氮原子将因有效的价电子而仅结合三个共价键。
以下结构说明了式1化合物的一个实施方案中的氮排列：
其中同样适合于任何的W：
或者
Figure A200680034234D00281
其中同样适合于任何的W：
其中
X可以是CH、CH2、CR11、CR13、CHR11、CHR13、CR11R13、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11，条件是X和Y不超过如上经X和Y定义的可用的价电子数目
Y可以是CH、CH2、CR12、CR14、CHR12、CHR14、CR11R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11，条件是X和Y不超过如上经X和Y定义的可用的价电子数目
Z可以是单键、双键或三键，条件是X和Y不超过如上经X和Y定义的可用的价电子数目
其中
#STR55#是
Figure A200680034234D00282
或
#STR66#是
Figure A200680034234D00284
#S T R 77#是
Figure A200680034234D00286
或
Figure A200680034234D00287
#STR88#是
Figure A200680034234D00291
或
#STR99#是
Figure A200680034234D00293
或
#STR100#是
Figure A200680034234D00295
或
Figure A200680034234D00296
R15和R16是独立地选自以下的取代基：(C1-C22)烷基、(C2-C22)烯基、(C2-C22)炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、苄基、苯基、羰基、卤素、羟基(OH)、乙酰基、羟基烷基、氨基烷基、酰胺类、氨基甲酸酯类、卤素、溴(Br)、碘(I)、氟(F)、氯(Cl)、CF3、CCl3、磺酸(-SO3H)、磷酸盐/酯，或其衍生物，其中所述衍生物是任选取代的，并且任选分支的，并且可具有一个或多个被S、N或O取代的C原子；
其中式1化合物具有至少一个选自以下的条件
R7是羟基；
至少一个W是N；
R1-R10至少一个是#STR77#、#STR88#或#STR99#；
R1-R10至少一个是#STR66#；
R1-R10的一个是单酯；
R1-R10的一个是二羧酸；
R1-R10的一个是琥珀酸；
R7是#STR55#；
R7和R2是#STR55#；
R7和R2是羟基；以及
R7是#STR66#。
式1的非限制性实施方案包括：
R7是羟基并且至少一个W是N；
R7是羟基并且R1-R6和R8-R10至少一个是#STR66#；
R7是羟基并且R1-R6和R8-R10至少一个是#STR77#、#STR88#或#STR99#；以及
R7是#STR66#并且至少一个W是N。
式1的其它另选的实施方案包括
Figure A200680034234D00301
Figure A200680034234D00311
Figure A200680034234D00321
Figure A200680034234D00331
Figure A200680034234D00341
或其可药用盐，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地选自：(C1-C22)烷基、(C2-C22)烯基、(C1-C22)炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、苄基、苯基、羰基、硫酮、卤素、羟基[OH]、乙酰基、羟基烷基、氨基烷基、酰胺类、氨基甲酸酯类卤素、溴[Br]、碘[I]、氟[F]、氯[Cl]、CF3、CCl3、磺酸[-SO3H]、磷酸盐/酯、O-硫酸盐[硫酸盐结合物]、O-葡萄糖醛酸盐[葡萄糖醛酸(AKA葡糖醛酸)结合物]、单酯、二羧酸、#STR55#、#STR66#、#STR77#、#STR88#、#STR99#、#STR100#，
其中W可以是C或N；
其中当W是氮原子时，所述氮原子将因有效的价电子而仅结合三个共价键。
以下结构说明了式1化合物的一个实施方案中的氮排列：
Figure A200680034234D00351
其中同样适合于任何的W：
或
Figure A200680034234D00352
其中同样适合于任何的W：
其中
X可以是CH、CH2、CR11、CR13、CHR11、CHR13、CR11R13、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11，条件是X和Y不超过如上经X和Y定义的可用的价电子数目
Y可以是CH、CH2、CR12、CR14、CHR12、CHR14、CR11R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、NH、NR11，条件是X和Y不超过如上经X和Y定义的可用的价电子数目
Z可以是单键、双键或三键，条件是X和Y不超过如上经X和Y定义的可用的价电子数目
其中
#STR55#是
Figure A200680034234D00353
或
Figure A200680034234D00354
#STR66#是
Figure A200680034234D00355
#STR77#是或
Figure A200680034234D00361
#STR88#是
Figure A200680034234D00362
或
#STR99#是
Figure A200680034234D00364
或
Figure A200680034234D00365
#STR100#是
Figure A200680034234D00366
或
R15和R16是独立地选自以下的取代基：(C1-C22)烷基、(C2-C22)烯基、(C1-C22)炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳基氧基、苄基、苯基、羰基、卤素、羟基(OH)、乙酰基、羟基烷基、氨基烷基、酰胺类、氨基甲酸酯类、卤素、溴(Br)、碘(I)、氟(F)、氯(Cl)、CF3、CCl3、磺酸(-SO3H)、磷酸盐/酯，或其衍生物，其中所述衍生物是任选取代的，并且任选分支的，并且可具有一个或多个被S、N或O取代的C原子；
其中式1化合物具有至少一个选自以下的条件：
R7是羟基；
至少一个W是N；
R1-R10至少一个是#STR77#、#STR88#或#STR99#；
R1-R10至少一个是#STR66#；
R1-R10的一个是单酯；
R1-R10的一个是二羧酸；
R1-R10的一个是琥珀酸；
R7是#STR55#；
R7和R2是#STR55#；
R7和R2是羟基；以及
R7是#STR66#。
非限制性实例包括式1化合物，其中
R7是羟基并且至少一个W是N；
R7是羟基并且R1-R6和R8-R10至少一个是#STR66#；
R7是羟基并且R1-R6和R8-R10至少一个是#STR77#、#STR88#或#STR99#；以及
R7是#STR66#并且至少一个W是N。
药物制剂和治疗方法
本发明实施方案还提供了药物组合物，其包括本文公开的化合物，和一起配制的一种或多种可药用载体。这些制剂包括适合口服、直肠、局部、口腔和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内、静脉内)施用的那些，尽管在任何给定的情形下最适合的施用形式取决于所治疗病况的程度和严重度以及取决于所用具体化合物的性质。
适合口服施用的制剂可以以分离单元存在，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的化合物，为粉末或颗粒；为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或为水包油或油包水乳剂。如所指出的，该制剂可以通过任何适合的制药方法制备，该方法包括将活性化合物与载体或赋形剂(其可构成一种或多种辅助性成分)相关联的步骤。在与制剂的其它组合相容性的意义上，所述载体必需是可接受的，并且对受者必需无害。所述载体可以是固体或液体或者两者均是，并且可以与所述化合物配制成单一剂量制剂，例如片剂，其可含有0.05％到95％重量的活性化合物。也可以存在其它药理活性物质，其包括其它的化合物。本发明的制剂任何药学公知的技术制备，基本上包括将所述组分混合。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液态药理学可施用的组合物可以例如是通过将本文公开的活性化合物和任选的药学助剂溶解或分散在赋形剂中制备的，该赋形剂例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成溶液或混悬液。通常，适合的配方可以通过均匀和紧密地将活性化合物与液体或细微分散的固体载体或者二者混合，然后，如果需要，形成产物。例如片剂可通过将化合物任选地与一种或多种辅助性成分的粉末或颗粒压制或模制而制备。在适合的机器上，可以通过将自由流动的形式如粉末或颗粒并任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的化合物压制而制备压制片剂。在适合的机器上，可以通过将粉末化的化合物用惰性液体稀释剂润湿而模制成模制片剂。
适合口腔(舌下)施用的制剂包括锭剂，其包括在香味基质中的化合物，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；以及软锭剂，其包括在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。
适合胃肠外施用的本发明制剂包括所述化合物的无菌水溶液制剂，其与预期受者的血液大约等渗。这些制剂经静脉内施用，尽管通过皮下、肌内或皮内注射的方式施用也是有效的。这些制剂可以常规地制备，即通过将所述化合物与水混合，再使所得溶液无菌并与血液等渗。根据本发明的可注射组合物可含有0.1到5％ w/w的活性化合物。
适合直肠施用的制剂是是单剂量栓剂存在的。它们可以通过将所述化合物与一种或多种常规固体载体例如可可豆脂混合，然后再将所得混合物成形。
适合局部皮肤使用的制剂可以是软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂或油的形式。可以使用的载体或赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类，以其两种或多种的组合。活性化合物通常以组合物的约0.1％到约15％ w/w的浓度存在。例如约0.5到约2％。
所施用的活性化合物的量可取决于所治疗的受试者、受试者的体重、施用方式和处方医生的判断。
在另一实施方案中，可以使用间断性施用包囊的化合物的剂量，例如以月或年为基础。包囊有助于达到作用位点，并使有效成分的同时地施用，理论上产生协同作用。根据标准给药方案，医生容易确定最值剂量，并且能够容易改变施用以达到该剂量。
本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可通过评价化合物的治疗效果来确定。毒性和治疗作用可通过标准药学方法以细胞培养物或试验动物来测定，例如，测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并且其可表示为比值LD50/ED50。显示出大的治疗指数的组合物是优选的。
治疗有效剂量可在最初从细胞培养物分析估计。剂量可以配制在动物模型中以达到循环血浆浓度范围，该范围包括IC50(即，达到症状最大半数抑制的治疗浓度)，其为在细胞培养物分析或动物模型中测定的。血浆水平可以例如通过高效液相色谱法测定。任一特定剂量的作用均可通过适合的生物分析法监测。剂量的实例是：约0.1×IC50、约0.5×IC50、约1×IC50、约5×IC50、10×IC50、约50×IC50和约100×IC50。
从细胞培养分析或动物研究获得的数据可用于配制人用剂量范围。使用本领域已知的换算因子，在一种动物模型中达到的治疗有效量可以改用于另一动物，包括人(例如Freireich et al.(1966)Cancer Chemother Reports 50，219-244)以及表1的等价的体表面积剂量因子)。
表1
Figure A200680034234D00391
所述化合物的剂量优选地在循环浓度范围内，该范围包括具有小的或无毒的ED50。剂量可以在此范围内变化，该范围取决于所用的剂型和所用的施用途径。通常，治疗有效量可随受试者年龄、状况和性别以及该受试者医学状况的严重程度而改变。该剂量可以由医生确定，以及必需时调整到适合的观察的治疗作用。
在一个实施方案中，本文公开的化合物或其可药用盐或水合物是与另一种治疗剂联合施用的。相对于单独施用黄酮化合物，该其它治疗剂可提供增加的或协同的作用。该治疗剂可以是，例如，他汀、PPAR激动剂(噻唑烷二酮类或贝物)、胆汁酸结合树脂、烟酸、RXR激动剂、抗肥胖药、激素、tyrophostine、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、载脂蛋白E、心血管药、升HDL药、HDL增强剂、或者所述载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂。
一个实施方案提供了治疗、预防或减轻炎性病况和相关疾病状态的方法，其特征是改变哺乳动物炎症标示物如VCAM-1、MCP-1的表达和或SMC增殖。在一个实施方案中，所述炎性病况和相关疾病状态是这样的，即其中VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖的抑制是需要的。
另一实施方案提供了调节炎症标示物的方法，该炎症包括血管炎症，以及它们在治疗和预防哺乳动物炎症和心血管疾病和相关疾病状态中的用途。
在一个实施方案中，治疗、预防或减轻炎性病况如心血管或炎性障碍的方法，包括施用治疗有效量的所公开的化合物。所公开的化合物可以以可药用组合物施用，该可药用组合物包括所公开的化合物和可药用载体。在另一实施方案中，本发明化合物是以可药用组合物、可药用盐或可药用制剂施用的；任选地与治疗剂或至少一种其它的本发明化合物联合或交替治疗。在联合治疗中，两种或多种药一起被施用，而在交替治疗期间有效剂量的各药物是连续地被施用的。
在另一实施方案中，本发明化合物是以药物制剂或前药施用的；任选地与治疗剂或至少一种其它的本发明化合物联合或交替治疗。
本发明实施方案提供了治疗、预防或减轻由VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖介导的心血管障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物，或者在另一实施方案中，一种组合物，包括本发明化合物和可药用载体。
＂心血管疾病＂是指心脏和循环系统的疾病。可用本发明化合物预防或治疗的心血管疾病包括代谢综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、心绞痛、中风、缺血、内皮机能障碍(特别是影响血管弹性的那些)、外周血管病、冠状动脉心脏病、心肌梗塞、脑梗塞、肥胖症、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病血管并发症和血栓症。
在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量施用于患者以治疗、预防或减轻心血管疾病。在另一实施方案中，本发明化合物是以可药用组合物、可药用盐或可药用制剂被施用；任选地与治疗剂或至少一种其它的本发明化合物联合或交替治疗。
在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量施用于患者以治疗、预防或减轻再狭窄。在一个实施方案中，所述再狭窄是血管成形术再狭窄。在另一实施方案中，所述再狭窄是血管成形术后再狭窄。在另一实施方案中，本发明化合物是以可药用制剂或前药被施用；任选地与治疗剂或至少一种其它的本发明化合物联合或交替治疗。
本发明实施方案提供了治疗、预防或减轻由VCAM-1和/或MCP-1介导的炎性障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物，或者在另一实施方案中，一种组合物，包括本发明化合物和可药用载体。
“炎性障碍”包括由VCAM-1和/或MCP-1介导的疾病。可用本发明化合物预防或治疗的炎性障碍包括关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、囊性纤维病、移植后迟发性和慢性玩固性器官排斥反应、多发性硬化、全身性红斑狼疮、炎性肠疾病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病性血管病变、眼炎、眼葡萄膜炎、鼻炎、缺血-再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、肾小球肾炎、胃肠道变态反应、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和、小动脉疾病。
在一个实施方案中，可用本发明化合物预防或治疗的炎性障碍包括由VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖介导的疾病、病况和障碍，它们未在PCT/US2005/038048中公开。例如，炎性障碍可以不是缺血-再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小动脉疾病。
在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量施用于患者以抑制VCAM-1表达。在另一实施方案中，本发明化合物以可药用组合物、可药用盐或可药用制剂被施用；任选地与治疗剂或至少一种本发明化合物联合或交替治疗。
在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量施用于患者以抑制MCP-1表达。在另一实施方案中，本发明化合物以可药用组合物、可药用盐或可药用制剂被施用；任选地与治疗剂或至少一种本发明化合物联合或交替治疗。
在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量施用于患者以抑制SMC增殖。在另一实施方案中，本发明化合物以可药用组合物、可药用盐或可药用制剂被施用；任选地与治疗剂或至少一种本发明化合物联合或交替治疗。
在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量施用于患者以抑制MCP-1和VCAM-1表达。在另一实施方案中，本发明化合物以可药用组合物、可药用盐或可药用制剂被施用；任选地与治疗剂或至少一种本发明化合物联合或交替治疗。
另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗、预防或减轻由SMC增殖介导的疾病或障碍的药物中的用途，其中所述组合物包括有效的SMC增殖-抑制量的本发明化合物或其可药用盐和/或可药用组合物。
另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻由SMC增殖介导的疾病或障碍的方法，其包括给患者施用有效的SMC增殖-抑制量的本发明化合物或其可药用盐和/或可药用组合物。
本发明实施方案包括所公开的化合物在制备用于治疗、预防或减轻炎性病况的药物中的用途。
本发明实施方案包括所公开的化合物在制备用于治疗、预防或减轻由VCAM-1表达介导的疾病或障碍的药物中的用途。
本发明实施方案包括所公开的化合物在制备用于治疗、预防或减轻由MCP-1表达介导的疾病或障碍的药物中的用途。
本发明实施方案包括所公开的化合物在制备用于治疗、预防或减轻由平滑肌细胞增殖介导的疾病或障碍的药物中的用途。
支架
躯体损伤与血管系统和再狭窄之间给出的相互关系，例如血管成形术之后出现的，明确预期的是，本发明化合物能够在血管成形术或其它期望的药物治疗之前、同时或之后使用，产生升高血管损伤，局部性血管炎性应答或血管损伤应答。
在优选的实施方案中，本发明化合物通过使用管腔内支架被施用。在另一实施方案中，本发明化合物是以可药用制剂、前药施用，以可药用盐施用，或者在联合或交替治疗中与治疗剂或至少一种本发明化合物施用。
本发明化合物可以通过支架被洗脱，或者另选地可以被包裹在所述支架上，使之控制释放到局部环境，如美国专利Nos.5,837,008、5，824，048、5,679,400、5,464,650、6,908,624、6,890,583和6,790,228所教导的。
另一方面，本发明化合物可以以治疗有效量施用以治疗不能通过手术或血管成形术治疗的小血管疾病，或者其它不是手术优选的血管疾病。在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量全身或局部地施用于小血管疾病的部位。在另一实施方案中，本发明化合物是以可药用制剂、前药、可药用盐施用，或者在联合或交替治疗中与治疗剂或至少一种本发明化合物施用。
进一步的方面，本发明化合物可以在血管形成术治疗之前以治疗有效量施用。在优选的实施方案中，本发明化合物是以治疗有效量全身或局部地施用于血管形成术的部位。在另一实施方案中，本发明化合物是以可药用制剂、前药、可药用盐施用，或者在联合或交替治疗中与治疗剂或至少一种本发明化合物施用。
其它相关疾病的治疗或预防
在优选的实施方案中，本发明化合物是以预防性的程度施用于患者，该患者对疾病具有非遗传易感性，所述的疾病包括心血管疾病或炎性障碍。所述非遗传易感性的实例包括心脏旁路手术和PTCA(其可导致再狭窄)、动脉粥样硬化加速型、女性糖尿病(其可导致多囊性卵巢病)、以及心血管疾病(其可导致性无能)。相应地，本发明组合物可用于预防一种疾病或障碍，并且同时治疗另一种(例如预防多囊性卵巢病同时治疗糖尿病；预防性无能同时治疗心血管疾病)。
化合物的制备
以下实施例说明合成本发明化合物的方法，其中各个W独立地是氮或碳，并且R基团可以独立地选自前述取代基的基团。所选合成方法可包括使用保护基团，其可选自本领域已知的那些(例如，Protective Groups in Organic Synthesis，By TW Greene & PGM Wuts John Wiley& Sons，New York，1991，2nd ed)。下文所述方法合成的化合物可可另外地通过官能团处理而被修饰(例如，Organic Synthesis by MB Smith，McGraw-Hill，New York，1994，Int.Ed.Chapter 2)，包括还原、氧化、烷基化和酰化。
黄酮类化合物可以由式A的通用结构表示。
Figure A200680034234D00431
Ra可以选自包括以下的基团：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮。Rb可以选自包括以下的基团：烷基、氨基、氰基、卤素和氢。Rc表示取代基，例如烷基、烷氧基、卤素、羟基和氢。
普通技术人员理解，本文公开的黄酮类化合物可以从下文所述容易得到的起始物质合成。
式B表示包括苯基-色烯的黄酮类化合物的通式：
Figure A200680034234D00441
式B的黄酮类化合物可通过方案1的操作合成：
Figure A200680034234D00442
方案1
酰基氯2(Rd＝Cl)可以与苯乙酮1直接用于反应，得到酯3。所述酰基氯也可以通过将羧酸2(Rd＝OH)暴露于氯化剂例如POCl3而原位生成。通过分子内重排，酯3可以被转化成二酮4。可以使用催化量的碱如叔丁醇钾、KOH、NaH等完成重排。可通过在强质子酸(HCl、AcOH、HI、AcOH、HBr及其混合物)或路易斯酸(BBr3)存在下加热酚4而将酚4环化成黄酮化合物5。
黄酮类化合物可按以下方案2的操作合成：
方案2
制备二酮10可以首先将甲基酮6或9暴露于碱性条件例如叔丁醇钾、KOH、NaH等，形成相应的烯醇式盐。然后分别与酰卤8或7(X＝卤素)反应得到二酮10。二酮10到黄酮化合物5的环化可以同样通过许多方法实现。当Re＝F时，通过亲核性芳香族取代，10暴露于热和极性溶剂导致环合。或者，当Re＝烷氧基、SH或NH2时可以使用强质子酸或路易斯酸。适合的酸包括HCl、AcOH、HI、AcOH、HBr、BBr3及其混合物。
式C表示包括萘基的黄酮类化合物：
Figure A200680034234D00452
式C的黄酮类化合物可通过方案3的操作制备。
Figure A200680034234D00461
方案3
萘类似物11与硼酸(或硼酸酯)12的芳基化通过Pd-催化的Suzuki偶合进行。适合的Pd催化剂包括Pd(Ph3)4以及非膦Pd催化剂，例如乙酸钯。可用于合成黄酮化合物13的其它偶合操作包括Stille偶合。
黄酮类化合物的前药可根据方案4制备：
方案4
前药酯19可通过将酚16用酰卤17处理。适合的酰卤包括酰氯化物和酰溴化物。或者，在碳二亚胺例如EDCI存在下，酚16用酸18酯化得到酯19。
以下化合物是商业可得来源得到的：普罗布考(Sigma产品目录号P9672)、白藜芦醇(Sigma产品目录号R5010)；紫杉醇(USB产品目录号10119)；和雷帕霉素(Calbiochem产品目录号553210)。AGI1067根据已知方法制备(Meng.et al.，J.Med.Chem.2004，47，6420-6432)。
本文所用缩写表示以下化合物、试剂和取代基：乙酸(AcOH)；2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)；N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；N-叔丁氧基羰基(Boc)；叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；m-氯过氧苯甲酸(mCPBA)；二甲基氨基吡啶(DMAP)；二氯甲烷(DCM)；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙醇(EtOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；1-羟基苯并三唑(HOBt)；碘甲烷(MeI)；六甲基二硅化锂(LHMDS)；甲醇(MeOH)；甲氧基甲基(MOM)；四氢呋喃(THF)。
实施例
实施例1：2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00471
在500mL的配备回流冷凝器和磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中放置2-氯-3-乙基烟酸酯(40.0g，215.5mmol)/甲醇(200mL)。缓缓加入CH3ONa/甲醇(25％，65mL，301.7mmol)，将反应混合物回流16小时。将反应冷却至室温，通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭。将水性混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水充分洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到35g的2-甲氧基-3-甲基烟酸酯，产率97％。将氢化钠(60％，在油中，9.21g，230.3mmol)加至干燥的500mL圆底烧瓶中，接着加入100mL DMF。将在50mL干燥的DMF中的4-甲氧基苯乙酮(31.45g，209.44mmol)在0℃下历经30min滴加。在室温下将该反应混合物搅拌1h。将2-甲氧基烟酸甲酯(35g，209.44mmol)溶解于50mL干燥的DMF中，再缓缓加入，保持混合为0℃。在室温下，将该混合物搅拌16h，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用水稀释。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到56.7g二酮产物，产率95％。
将该二酮化合物(56.7g，198.9mmol)与盐酸吡啶(345g)一起加至1L圆底烧瓶中。将该混合物在190℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，再用水稀释。通过过滤分离固体，再通过柱色谱法使用5％甲醇/CH2Cl2纯化，得到2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(23.25g，48.8％产率)。MS(ES)m/z：240.07(M+1)；13C-NMR(DMSO-d6)：178.2，164.2，161.8，160.8，153.9，136.3，129.2，123.2，121.8，116.8，11675，116.74，105.7.
实施例2：2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00481
实施例化合物(2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮)以如下方法合成。
Figure A200680034234D00482
在装配冷凝器和磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中放置MeOH(250mL)、3-羟基吡啶-2-羧酸1(10.0g，72mmol)和浓H2SO4(3mL)。将反应混合物加热至64℃达24小时。将该反应混合物冷却至室温。减压除去溶剂；将残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(20mL)之间分配。加固体碳酸钠调节pH至6。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的3.5g的中间体2(32％产率)。
在50mL的配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中放置中间体2(3.5g，22.8mmol)、碳酸钾(3.46g，25.0mmol)、甲基碘(4.87g，34.3mmol)和DMF(20mL)。在室温和氮气下将该反应混合物搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，然后将其通过柱色谱法使用30％乙酸乙酯/己烷纯化，得到2.1g的中间体3(54％产率)。
在100mL的配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中放置NaH(1.62g，60％混悬液，在矿物油中，40mmol)和中间体3(3.5g，20mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液。将该混合物搅拌15min在室温和氮气下。然后通过注射器加入4-甲氧基苯乙酮(3.3g，22mmol)的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后使用10％的NaH2SO4水溶液调节pH至7。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法使用30％乙酸乙酯/己烷纯化，得到4.68g的中间体4(80％产率)。
在50mL的配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中放置中间体4(4.68g，16mmol)和45％ HBr(25mL)。将该反应混合物回流3h，然后冷却至室温。使用固体NaHCO3调节pH至7。然后加入乙酸乙酯(30mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法使用30％甲醇/乙酸乙酯纯化，得到125mg的2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮(3.2％产率)；MS(ES)m/z：240.09(M+1)和149.06。
实施例3：2-(4-羟基苯基)-吡喃并[2，3-c]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00491
将50mL烧瓶装入5.0g(0.0354mol)3-氟异烟酸和亚硫酰氯(3.88mL，0.053mol)。将该混合物加热至回流达1h，然后在真空下蒸发过量的亚硫酰氯。将无水甲醇加至该残余物中，再将该混合物加热至回流达1小时。将该反应混合物倾入到碳酸氢钠溶液中，将pH调节至7.0。将该混合物用EtOAc萃取，有机层用硫酸钠干燥。蒸发有机溶剂，得到产物(4.80g，88％)。在氮气下将50mL干燥烧瓶装入3-氟异烟酸甲酯(3.50g，0.0227mol)、4-甲氧基苯乙酮(3.60g，0.024mol)和10mL干燥的DMF。加入氢化钠(1.82g，60％，在油中)，再将反应搅拌30min，然后倾入到氯化铵溶液，再用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥。将溶液浓缩，再将残余物过柱(EtOAc：己烷 1:3)，得到产物(3.50g，54.0％)。将50mL烧瓶装入该产物(0.5g，1.75mmol)和盐酸吡啶(2.02g，17.5mmol)，再加热至190℃达4小时。将该混合物倾入到碳酸氢钠溶液中，通过过滤收集固体，用EtOAc和甲醇洗涤，得到2-(4-羟基苯基)-吡喃并[2，3-c]吡啶-4-酮为黄色产物(0.36g，86％)。MS(ES)m/z：240.90(M+1)，239.89(M)；MP294-296℃。
实施例4：2-(3-氟-4-羟基苯基)吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00501
如实施例1从2-氯烟酸乙酯用甲氧基钠合成2-甲氧基烟酸甲酯。以磁力搅拌将50mL烧瓶装入2-甲氧基烟酸甲酯(2.50g，0.015mol)、10mL干燥的DMF和60％NaH(0.745g，0.0186mol)。历经5-10min加入在6mL无水DMF中的3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮(2.60g，0.0155mol)。添加完毕后，将该反应混合物搅拌30min。将该混合物倾入到50mLNH4Cl溶液中，过滤黄色固体，再进一步用水洗涤，通过柱色谱法纯化(己烷:EtOAc 4:1)，得到(3.0g，66.4％)的产物。将50mL烧瓶装入该产物(0.8g，2.64mmol)和盐酸吡啶(3.04g，26.4mmol)，再加热至190℃达4小时。将该混合物倾入到碳酸氢钠溶液，通过过滤收集固体，用EtOAc和MeOH洗涤，再过柱(甲醇:二氯甲烷1:4)，得到400mg的2-(3-氟-4-羟基苯基)吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(59％)。MS(ES)m/z：257.85(M)；MP267-268℃。
实施例5：2-(4-羟基-3-甲基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00502
2-甲氧基烟酸甲酯是从2-氯烟酸乙酯与甲氧基钠如实施例1所述合成的。将100mL干燥烧瓶装入2-甲基茴香醚(7.92g，65mmol)、乙酰氯(5.1mL，71mmol)、氯化铝(9.45g，71mmol)和40mL无水二氯甲烷。将反应混合物保持回流达2h，然后倾入到15mL的HCl(3N)中，再用，再用100mL醚萃取。将有机层用碳酸氢钠进一步洗涤至pH6-7，然后进一步用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物在高真空下干燥，得到所述中间体(10.0g，93.85％)。将100mL干燥烧瓶装入2-甲氧基烟酸甲酯(2.50g，15mmol)，10mL无水DMF和NaH(0.9g，22.5mmol，60％，在油中)。加入在3mL无水DMF中的该中间体(2.58g，15.7mmol)，将该反应搅拌2小时。将该混合物倾入到有3mL AcOH的120mL水中。将黄色固体进一步用水洗涤，再过柱(己烷:EtOAc 3:1)，得到甲氧基中间体(3.4g，75.7％)。将50mL烧瓶装入甲氧基中间体(1.0g，3.3mmo1)和盐酸吡啶(4.0g，33mmol)，再加热至190℃达3小时。将该混合物倾入到碳酸氢钠溶液中，通过过滤收集固体，用EtOAc和MeOH洗涤(各20mL)，得到2-(4-羟基-3-甲基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.58g，69.4％)。MS(ES)m/z：254.0(M+1)；MP300-302℃。
实施例6：2-(4-羟基苯基)-4H-吡喃并[3，2-c]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00511
将4-氯吡啶甲酸(3.0g，19.04mmol)在EtOH(100mL)中的溶液与H2SO4(浓，5mL)混合，再在回流下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，再用NaOH(1N)中和以调节pH＝8～9。将该混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，再浓缩，得到4-乙氧基吡啶甲酸乙酯(3.44g，93％)。
向4-乙氧基吡啶甲酸乙酯(3.44g，17.43mmol)和4-甲氧基苯乙酮(2.62g，17.43mmol)在THF(100mL)和DMSO(50mL)中的溶液中加入NaH(1.4g，34.80mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，再用水(100mL)猝灭。将该混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，再浓缩至黄色固体。将该固体用己烷洗涤，得到所述的二酮(3.6g，69％)。
将所述的二酮(1g，3.34mmol)与盐酸吡啶(10g)混合。将该混合物在190℃、氮气下搅拌12小时。然后将该混合物用EtOAc(30mL)稀释EtOAc(30mL)，再倾入到200mL冰水的大烧杯中。使用NaOH(1N)调节pH至9。然后滤出固体，再连续用水、己烷、二氯甲烷、EtOAc洗涤，得到褐色固体2-(4-羟基苯基)-4H-吡喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.39g，49％)。MS(ES)m/z：240.92(M+1)，239.89(M)；MP 306-308℃。
实施例7：2-(3-氯-4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00521
将甲氧基钠(18mL，25wt％，在甲醇中)缓缓加入到乙基-2-氯烟酸酯(11.134g 60mmol)在60mL无水甲醇中的溶液中。将该反应混合物在回流下搅拌15h，然后冷却至室温。真空下除去甲醇。将残余物溶解于EtOAc(200mL)，再加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。分离有机层，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到乙基-2-甲氧基烟酸酯(8.58g，79％)。将氢化钠(60％，在矿物油中，0.48g，12mmol)溶解于无水DMF(10mL)。在0℃和氮气下滴加3’-氯-4’-甲氧基苯乙酮(1.85g，10mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液将该混合物在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌30min。将该混合物冷却至0℃。缓缓加入2-甲氧基烟酸乙酯(1.81g，10mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。移去冰浴，再将该混合物在室温和氮气下搅拌20小时。加水(20mL)，再将该混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂得到暗色固体。用醚磨粹，得到黄色固体(1.64g，51％)。将该黄色固体(1.36g，4.21mmol)和盐酸吡啶(7.3g，63.2mmol)一起混合，再在190℃下搅拌2h，然后冷却至室温。加水(100mL)。通过过滤分离固体，用水洗涤，再在真空下干燥。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目；5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液)，得到2-(3-氯-4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.385g，33％产率)为黄色固体。MS(ES)m/z：275.94+273.92(M的两个同位素)；MP 259-262℃。
实施例8：2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00531
在室温下向2-氯烟酸乙酯(6.0g，0.0323mol)在无水甲醇(10mL)中的溶液中加入甲氧基钠(10mL，25％，在甲醇中)。将该反应混合物搅拌半小时，然后加热至回流达1小时。将该混合物倾入到水中，再用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤直到中性，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2-甲氧基烟酸甲酯(5.2g，96.3％)。
将100mL干燥烧瓶装入乙酰香兰酮(4.16g，0.025mol)和无水DMF(10mL)。加入氢化钠(1.05g，0.0263mol，60％，在矿物油中)，再将该反应混合物在室温下搅拌，接着滴加苄基溴(3.1mL，0.0263mol)。将反应在室温下进行2h，然后倾入到水中。使用乙酸乙酯(150mL)萃取出化合物，将有机层用水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到该苄基中间体(6.21g，96％)，其未进一步纯化即接着使用。
将100mL干燥烧瓶装入2-甲氧基烟酸甲酯(2.2g，0.0131mol)、该苄基中间体中间体(3.37g，0.0131mol)和无水DMF(10mL)。加入氢化钠(0.524g，0.0131mol，60％，在矿物油中)，再将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾入到水中，再用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到所述中间体(5.0g，97.6％)。将该中间体(4.0g，0.0102mol)和盐酸吡啶(12.0g，0.102mol)混合，再加热至170-190℃达20min。将反应混合物冷却，再倾入到水(100mL)中。将该混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，再将合并的有机层用盐水(×3×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。通过与甲醇(40mL)回流将该固体进一步纯化。将该溶液冷却，过滤，得到2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(250mg，9.1％)。MS(ES)m/z：270.92，269.91；MP 253-255℃。
实施例9：2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00541
在500mL的配备回流冷凝器和磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中放置2-氯-3-乙基烟酸酯(40.0g，215.5mmol)/甲醇(200mL)，缓缓加入甲氧基钠(65mL，301.7mmol，25％，在甲醇中)，再将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温，再通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水充分洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-甲氧基-3-甲基烟酸酯(35g，97％)。向干燥的500mL圆底烧瓶中加入NaH(9.21g，230.3mmol，60％，在矿物油中)/DMF(100mL)。在0℃下历经30min滴加在干燥DMF(50mL)中的4-甲氧基苯乙酮(31.45g，209.44mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1h。然后在冷却下缓缓加入溶解于干燥DMF(50mL)中的2-甲氧基烟酸甲酯(35g，209.44mmol)。在室温下将该混合物搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl溶液将反应猝灭，再用水稀释。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到所述二酮产物(56.7g，95％)。将聚磷酸(8.0g)在90℃下加热，再缓缓加入所述二酮化合物(1.0g，3.50mmol)，再在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，再用水稀释。通过过滤分离该固体，用水洗涤，干燥，得到2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(570mg，64％)。MS(ES)m/z：254.89(M+1)，253.90(M)；MP 269-270℃。
实施例10：2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00542
在100mL的配备回流冷凝器和磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中放置在EtOH(10mL)和乙腈(50mL)中的2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(1.0g，4.18mmol)。缓缓加入2-氯乙醇(2.05g，25.0mmol)，再将反应混合物回流48小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化，使用2％MeOH/二氯甲烷，得到2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(380mg，32％产率)。MS(ES)m/z：284.94(M+1)，283.95(M)；MP 157-159℃。
实施例11：2-(5-羟基-吡啶-2-基)-色烯-4-酮
Figure A200680034234D00551
实施例化合物2-(5-羟基-吡啶-2-基)-色烯-4-酮以如下方法合成。在装配冷凝器和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中放置5-氨基-2-氰基吡啶(1.0g，8.4mmol)、浓H2SO4(4.2mL)、水(15mL)，再将该混合物冷却至0℃。在0℃下缓缓加入NaNO2(636mg，9.22mmol)在水(5.7mL)中的溶液。然后，在0℃下将该反应混合物搅拌30min。将该反应混合物倾入到沸腾的水(11mL)和H2SO4(1mL)混合物中，再搅拌30min。冷却该混合物，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥，浓缩，得到2氰基-5-羟基吡啶(900mg，89％)。
在室温下向2-氰基-5-羟基吡啶(200mg，1.66mmol)、DMF(10mL)和K2CO3(253mg，1.83mmol)的混合物中加入MeI(354mg，2.49mmo1)，再在室温下将该反应混合物搅拌24h。将该反应混合物倾入到水中，再用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，干燥，浓缩，得到2-氰基-5-甲氧基吡啶(175mg，78％产率)。
将2-氰基-5-甲氧基吡啶(170mg，1.26mmol)置于6N HCl(4mL)中，再回流16小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，中和，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，再干燥，浓缩，得到粗制的5-甲氧基-2-烟酸(290mg)。
在装配冷凝器和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中放置2’-羟基苯乙酮(3.56g，26.1mmol)、5-甲氧基-2-烟酸(4.0g，26.1mmol)和吡啶(50mL)。冷却下缓缓加入POCl3(4g，26.1mmol)。然后，将该反应混合物在室温和氮气下搅拌24h。将该反应混合物倾入到冰水中，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥，浓缩，得到产物(1.76g，24％产率)。向该产物(1.76g，6.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(952mg，7.8mmol)，再在室温和氮气下将该反应混合物搅拌24h。将该反应混合物倾入到NH4Cl饱和溶液中。分离有机层，用水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱法使用50％乙酸乙酯/己烷纯化，得到所述的二酮(870mg，49％产率)。将该二酮化合物(870mg，3.2mmol)置于48％HCl(1mL)和乙酸(10mL)的混合物中，再在100℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，再干燥，浓缩，得到结晶产物(794mg，98％)。将4’-甲氧基黄酮(790mg，3.12mmol)在HI(10mL)和乙酸(4mL)中的混合物在回流下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，中和，再用乙酸乙酯萃取，得到粗制的产物。将其通过柱色谱法使用5％甲醇/二氯甲烷纯化，得到2-(5-羟基-吡啶-2-基)-色烯-4-酮(270mg，36％)；MS(ES)m/z：240.09(M+1)。
实施例12：2-吡啶-4-基-色烯-4-酮
Figure A200680034234D00561
将2-羟基苯乙酮(1.36g，10mmol)和异烟酰氯盐酸盐(1.78g，10mmo1)溶解于20mL无水吡啶，再在室温和氮气下搅拌15h。加水(20mL)，再用4N HCl中和至pH 6。滤出形成的固体，用水洗涤，干燥，得到异烟酸-2-乙酰基苯基酯，为白色粉末(2.32g，96％)。向在20mL无水吡啶中的异烟酸-2-乙酰基苯基酯(2.2g，9.12mmol)中加入粉末化的氢氧化钾(1.54g，27.36mmol)，再在室温和氮气下搅拌15h。加水(50mL)，再用4N HCl将pH中和至pH 6。滤出形成的固体，用水洗涤，干燥，得到黄色粉末(0.66g)。水相用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色固体(1.32g，60％)。将该化合物(0.64g，2.654mmol)混悬于6mL冰AcOH中。加入3滴浓HCl，再将该混合物在110℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温。加水(20mL)，再用2NNaOH溶液将该混合物中和至pH 6-7。滤出形成的白色沉淀物，用水洗涤，再在真空下干燥，得到2-吡啶-4-基-色烯-4-酮(0.56g，94.5％)。MS(ES)m/z：224.89(M+1)，223.92(M)；MP 144-145℃。
实施例13：2-(6-羟基吡啶-3-基)-色烯-4-酮
Figure A200680034234D00571
在装配冷凝器和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中放置2’-羟基苯乙酮(2.0g，14.69mmol)、2-甲氧基-5-吡啶羧酸(2.0g，14.69mmol)和吡啶(20mL)。冷却下缓缓加入POCl3(2.25g，14.69mmol)。在室温和氮气下将该反应混合物搅拌24h。将该反应混合物倾入到冰水中，再用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥，浓缩，得到产物(2.82g，70％)。向该产物(2.8g，10.33mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.51g，12.4mmol)，再在室温和氮气下将该反应混合物搅拌3h。将该反应混合物倾入到饱和NH4Cl水溶液中。分离有机层，用水洗涤，干燥，浓缩，得到粗制的二酮(2.8g，99％)。将该二酮(2.8g，10.33mmol)溶解于36％HCl(2mL)和AcOH(25mL)的混合物中，再在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，再用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗制结晶产物(1.96g，74％)。将该结晶产物(500mg，1.97mmol)和盐酸吡啶(5g)的混合物在190℃下加热1小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用NaHCO3中和，过滤，得到2-(6-羟基吡啶-3-基)-色烯-4-酮(480mg，98％)。MS(ES)m/z：240.92(M+1)，239.89(M)；MP 296-297℃。
实施例14：2-(4-羟基-苯基)-1H-喹啉-4-酮
Figure A200680034234D00581
在装配冷凝器和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中放置2-氨基苯乙酮(1.0g，7.4mmol)、THF(15mL)和Et3N(2.39g，23.6mmol)。在0℃下向该溶液中缓缓加入在THF(15mL)中的p-甲氧基苯甲酰氯(1.32g，7.76mmol)，再在0℃下搅拌30min。然后在室温和氮气下将该反应混合物搅拌24h。将该反应混合物倾入到冰水中。收集沉淀物，再将粗产物通过柱色谱法使用25％乙酸乙酯/己烷纯化，得到1.865g的产物(93％产率)。向该产物(0.865g，3.2mmol)在叔丁醇(12mL)中的混悬液中加入叔丁醇钾(1.57g，12.8mmol)，在氮气下将反应混合物加热至～70℃达～24h。然后将该混合物冷却到室温，再倾入到30mL的饱和NH4Cl溶液中。收集固体，再通过柱色谱法使用10％甲醇/二氯甲烷纯化，得到398mg的产物(49％产率)。将该甲氧基化合物(375mg，1.5mmol)置于48％HBr(15mL)中，再回流16小时。减压除去溶剂。将固体置于水中，再用NaHCO3中和。收集固体，再通过柱色谱法使用5％甲醇/二氯甲烷纯化，得到350mg的产物(98％产率)。MS(ES)：m/z：238.1(M+1)。
实施例15：4-异喹啉-3-基-苯酚
Figure A200680034234D00582
向2-溴苯甲醛(1.85g，10mmol)和4-甲氧基苯基乙炔(1.58g，12mmo1)在40mL的三乙胺中的溶液中加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(140mg，2mol％)和碘化铜(I)(20mg，1mol％)。将反应混合物在50℃和氮气下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，通过过滤除去铵盐。减压浓缩滤液。通过柱色谱法(SilicaGel 230-400目；10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化粗制化合物，得到2-(4-甲氧基苯基乙炔基)苯甲醛(2.1g，89％)。
将2-(4-甲氧基苯基乙炔基)苯甲醛(2.06g，8.73mmol)和叔丁基胺(3.83g，52.4mmol)在氮气和室温下搅拌24h。将所得混合物用醚萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到所述亚胺(2.4g，94％)，其未经纯化即用于下一步骤。向该亚胺(2.39g，8.2mmol)在100mL无水DMF中的溶液中加入(0.156g，0.82mmol)碘化铜(I)，再吹氮气。将反应混合物在100℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温，用醚(200mL)稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤(3×100mL)。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物为暗色固体。通过柱色谱法纯化(SilicaGel 230-400目；10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)，得到3-(4-甲氧基苯基)异喹啉(1.064g，55％)为白色固体。将该3-(4-甲氧基苯基)异喹啉(1.05g，4.47mmol)混悬于30mL氢碘酸中，再加入12mL乙酸。在110℃下将反应混合物搅拌2h，然后冷却至室温。滤出形成的沉淀物，用乙酸(2x5mL)洗涤，再在真空下干燥，得到黄色固体。通过用5％甲醇/醚研磨将该粗制化合物纯化，得到4-异喹啉-3-基-苯酚(0.83g，84％)为白色固体。MS(ES)m/z：222.89(M+1)，221.86(M)；MP 218-219℃。
实施例16：7-(3-氟-4-羟基苯基)-6-甲基-1，6-萘啶-5(6H)-酮
Figure A200680034234D00591
将2-甲基烟酸(1.5g，10.94mmol)在DCM(30mL)、三乙胺(1.16g，11.48mmol)和草酰氯(2.77g，21.87mmol)中的混悬液在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将固体溶解于DCM(10mL)，再在冷却下加入盐酸甲胺(1.02g，32.81mmol)，接着在室温下搅拌4小时。除去溶剂，粗产物通过色谱法使用5％MeOH/DCM纯化，得到1.4g的酰胺产物(95％)。在氮气和冷却(冰盐浴)下向该酰胺(1.35g，8.99mmol)在THF(25mL)中的溶液中缓缓加入正丁基锂(8.3mL，20.68mmol，2.5M己烷溶液)，保持温度低于20℃。加样完毕后，在0℃下将该混合物搅拌1h。将该混合物冷却至-50℃，再快速加入4-甲氧基-3-氟苄腈(1.63g，10.79mmol)在THF(10mL)中的溶液。移去冷却浴，使混合物温热至室温。冷却下加入饱和NH4Cl溶液，层分离。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩之后，将将粗产物通过色谱法使用5％MeOH/DCM纯化，得到918mg的烯胺(34％)。向该烯胺(400mg，1.33mmol)在EtOH(15mL)中的混悬液中加入浓HCl(2mL)。将该混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，得到400mg的粗制甲氧基化合物(94％)。在50mL烧瓶中放置该甲氧基化合物(400mg，1.40mmol)和盐酸吡啶(6g)，接着在190℃下将该混合物加热4小时。然后将烧瓶冷却到室温，用水稀释，用NaHCO3中和，过滤固体，得到160mg的7-(3-氟-4-羟基苯基)-6-甲基-1，6-萘啶-5(6H)-酮(42％)。MS(ES)m/z：271.97(M+1)，270.96(M)；MP 182-184℃。
实施例17：2-氟-4-(5-甲氧基-1-(甲基氨基)异喹啉-3-基)苯酚
向2-甲基-3-甲氧基苯甲酸(2.0g，12.03mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混悬液中加入草酰氯(3.05g，24.07mmol)，再在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将该固体溶解于CH2Cl2(10mL)，再在冷却下加入甲胺(1.12g，36.1mmol)，将该混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，再将粗产物通过色谱法使用5％甲醇/CH2Cl2纯化，得到酰胺产物(1.67g，78％)。在氮气和冷却(冰盐浴)下向该酰胺(946mg，5.28mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓缓加入正丁基锂(4.85mL，12.14mmol，2.5M己烷溶液)，保持温度低于-20℃。添加完毕后，在0℃下将该混合物搅拌1h，然后冷却到-50℃，再快速加入4-O-TBDMS-3-氟苄腈(1.46g，5.8mmol)在THF(10mL)中的溶液。移去冷却浴，再使反应混合物温热至室温。冷却下加入饱和NH4Cl溶液。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物，将其通过色谱法使用5％甲醇/CH2Cl2纯化，得到两种产物：烯胺(260mg)和环化产物(450mg)。向该烯胺(400mg，1.33mmol)在乙醇(15mL)中的混悬液中加入浓HCl(2mL)，再在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，通过NaHCO3中和，得到2-氟-4-(5-甲氧基-1-(甲基氨基)异喹啉-3-基)苯酚(150mg，83％)。MS(ES)m/z：300.01(M+1)，299.00(M)；MP 185-187℃。
实施例18：3-(3-氟-4-羟基苯基)-5-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
Figure A200680034234D00611
向2-甲基-3-甲氧基苯甲酸(2.0g，12.03mmol)在DCM(30mL)中的混悬液中加入草酰氯(3.05g，24.07mmol)，再在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将该固体溶解于DCM(10mL)，在冷却下加入甲基胺(1.12g，36.1mmol)，再将该混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，将粗产物通过色谱法使用5％MeOH/DCM纯化，得到酰胺产物(1.67g，78％)。在氮气和冷却(冰盐浴)下向该酰胺(946mg，5.28mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓缓加入加入正丁基锂(4.85mL，12.14mmol，2.5M己烷溶液)，保持温度低于-20℃。加样完毕后，在0℃下将该混合物搅拌1h，然后冷却到-50℃，快速加入4-O-TBDMS-3-氟苄腈(146g，5.8mmol)在THF(10mL)中的溶液。移去冷却浴，再使反应混合物温热至室温。冷却下加入饱和NH4Cl溶液。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物，将其通过色谱法使用5％MeOH/DCM纯化，得到两种产物：烯胺(260mg)和环化产物(450mg)。向该环化产物(450mg，1.1mmol)在EtOH(15mL)中的混悬液中加入浓HCl(2mL)，再在60℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，再通过色谱法使用5％MeOH/DCM纯化，得到85mg的产物(26％)。MS(ES)m/z：286.11；MP 289-291℃。
实施例19：3-(4-羟基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
向2-甲基-4，6-二甲氧基苯甲酸(2.8g，14.27mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混悬液中加入草酰氯(3.62g，28.54mmol)，再将该混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将该固体溶解于CH2Cl2(10mL)，冷却下加入盐酸甲胺(1.33g，42.81mmol)，再将该混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，将粗产物通过色谱法使用5％甲醇/CH2Cl2纯化，得到1.3g的酰胺中间体，产率43％。在氮气和冷却(冰盐浴)下向该酰胺中间体(1.29g，6.16mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓缓加入正丁基锂(5.6mL，14.18mmol，2.5M己烷溶液)，保持温度低于20℃。在0℃下将该混合物搅拌1h，然后冷却到-50℃，再快速加入4-O-TBDMS-苄腈(1.58g，6.78mmol)在THF(10mL)中的溶液。移去冷却浴，温热到室温，再在室温下搅拌16h。冷却下加入饱和NH4Cl水溶液，层分离。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制中间体，将其通过色谱法使用5％甲醇/CH2Cl2纯化，得到两种产物(1)678mg的异喹啉，产率26％，(2)780mg的喹诺酮(quinolone，quinalone)产物，产率27％。向以上喹诺酮产物(2)(780mg，1.65mmol)在乙醇(20mL)中的混悬液中加入浓HCl(2mL)，将该混合物在70℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，再通过色谱法使用5％甲醇/CH2Cl2纯化，得到3-(4-羟基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(215mg，44％)。MS(ES)m/z：297.93(M)；MP 245-247℃。
实施例20：2-(4-羟基-苯基)-[1，4]萘醌
实施例化合物2-(4-羟基-苯基)-[1，4]萘醌以如下方法合成。在氮气下向2-溴-1，4-萘醌(1.0g，4.22mmol)、4-羟基苯基硼酸(640mg，4.64mmo1)、磷酸钾(3.135g，14.76mmol)、三环己基膦(118mg，0.422mmol)、甲苯(20mL)和水(1mL)的混合物中加入乙酸钯(47mg，0.21mmol)。将反应混合物加热至～100℃达3h，然后冷却至室温。加入水，再将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法使用10％乙酸乙酯/己烷纯化，得到(480mg，45％产率)of 2-(4-羟基-苯基)-[1，4]萘醌；MS(ES)m/z：251.03(M+1)。
实施例21：3-(4-羟基苯基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200680034234D00631
在氮气和冷却(冰盐浴)下向n-甲基-o-甲苯酰胺(2.0g，13.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入正丁基锂(12.3mL，30.8mmol，2.5M己烷溶液)，保持温度低于20℃。添加之后，在0℃下将该混合物搅拌1h，然后冷却到-50℃。快速加入4-甲氧基苄腈(2.14g，16.08mmol)在THF(5mL)中的溶液。移去冷却浴，再使反应温热至室温。冷却期间加入饱和NH4Cl水溶液，再通过过滤分离该固体，得到甲氧基化合物(2.2g，65％)。将该甲氧基化合物(750mg，2.98mmol)溶解于50mL烧瓶中，加入盐酸吡啶(10g)。将该混合物在190℃下加热2h，然后冷却到室温。然后将反应用水稀释，用NaHCO3中和，再通过过滤分离固体，得到600mg的3-(4-羟基苯基)-2H-异喹啉-1-酮(84％)。MS(ES)m/z：238.92(M+1)，237.89(M)；MP 239-241℃。
实施例22：2-苯基-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00632
在250mL的配备回流冷凝器和磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中放置在干燥的甲醇(200mL)中的2-氯-3-乙基烟酸酯(12.0g，64.7mmol)，缓缓加入CH3ONa(21mL，97.0mmol，25％，在甲醇中)，再将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温，通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-甲氧基-3-甲基烟酸酯(10.0g，93％)。在干燥的500mL圆底烧瓶中，将NaH(549mg，13.7mmol，60％，在矿物油中)加入到DMF(10mL)。在0℃下30min内，滴加在干燥的DMF(10mL)中的苯乙酮(1.5g，12.5mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1h。冷却下缓缓加入溶于干燥的DMF(10mL)中的2-甲氧基-3-甲基烟酸酯(2.08g，12.5mmol)。添加之后在室温下将该混合物搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将该反应混合物猝灭，再用水稀释。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到所述二酮产物(2.94g，92％)。在90℃下加热聚磷酸(15.0g)，再缓缓加入该二酮化合物(1.5g，3.50mmol)，再在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，再用水稀释。通过过滤分离固体，用水洗涤，干燥，得到纯的2-苯基-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(655mg，50％)；MS(ES)m/z：224.94(M+1)，223.95(M)；MP 103-105℃。
实施例23：2-(4-(羟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00641
在250mL的配备回流冷凝器和磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中放置在干燥的甲醇(200mL)中的2-氯-3-乙基烟酸酯(12.0g，64.7mmol)，缓缓加入CH3ONa(21mL，97.0mmol，25％，在甲醇中)，再将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温，再通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-甲氧基-3-甲基烟酸酯(10.0g，93％)。在干燥的250mL圆底烧瓶中，将NaH(1.68g，41.0mmol，60％，在矿物油中)加入到DMF(20mL)。在0℃下30min内，滴加在干燥的DMF(10mL)中的4’-甲基苯乙酮(5g，37.3mmol)。将该反应混合物搅拌1h在室温下。冷却下缓缓加入溶解于干燥的DMF(10mL)中的2-甲氧基-3-甲基烟酸酯(6.23g，37.3mmol)。添加之后，在室温下将该混合物搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将该反应混合物猝灭，再用水稀释。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到所述二酮产物(9.36g，92.5％)。在90℃下加热聚磷酸(30.0g)，缓缓加入该二酮化合物(4.36g，16.1mmol)，再在90℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，再用水稀释。通过过滤分离固体，用水洗涤，干燥，得到2-p-甲苯基-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(3.38g，89％)。在氮气下向2-p-甲苯基-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(1.0g，4.2mmol)在CCl4(50mL)中的溶液中加入NBS(788mg，4.44mmol)，再在回流和600w光存在下加热4h。将反应混合物冷却至室温，过滤。将固体干燥，用水洗涤，得到溴化物(698mg，52％)。向该溴化合物(698mg，2.20mmo1)在DMF(20mL)中的溶液中加入乙酸钾(649mg，6.62mmol)。将该混合物在100℃下加热1小时。将该反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制的乙酰基黄酮(597mg，92％)。向乙酰基黄酮(597mg，2.0mmol)/甲醇(15mL)的溶液中加入K2CO3(840mg，6.07mmol)，再在室温下搅拌2h。除去溶剂，将产物置于水中，再通过稀HCl中和。通过过滤分离该固体，用水洗涤，再通过色谱法使用5％MeOH/二氯甲烷纯化，得到2-(4-(羟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(300mg，59％)；MS(ES)m/z：254.89(M+1)，253.88(M)；MP 218-219℃。
实施例24：2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00651
将乙基-2-氯烟酸酯(11.14g，60mmol)溶解于无水甲醇(60mL)。在室温和氮气下缓缓加入甲氧基钠(18mL，25wt-％，在甲醇中)。将该反应混合物在回流下搅拌15小时。真空下除去甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(1x100mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到乙基-2-甲氧基烟酸酯为黄色油状物(9.88g，91％)。向3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮(2.46g，15mmol)在无水DMF(75mL)中的溶液中加入咪唑(3.27g，48mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.71g，18mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌15小时。加水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用水(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到3，5-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯乙酮为无色油，定量产率(4.4g)。在-40℃下经15min时间，在氮气下向搅拌的3，5-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯乙酮(1.58g，5.6mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中加入锂二锂二(三甲基甲硅烷基)酰胺(6.8mL，1.0MTHF溶液)。连续搅拌达15min。缓缓加入乙基-2-甲氧基烟酸酯在无水THF(15mL)中的溶液。在-40℃下连续搅拌10min。使混合物温热至室温。在室温下连续搅拌另外的15h。将该反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)。分离有机层，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到需要的粗制化合物(2.4g)，其未经纯化即用于下面的步骤。将上述化合物(2.31g，5.6mmol)和盐酸吡啶(6.47g，56mmol)一起混合，再在190℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温。加水(100mL)。滤出固体，用水洗涤，再在真空下干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化(SilicaGel230-400目；2％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)，得到2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.598g，两步产率40％)；MS(ES)m/z：268.91(M+1)，267.88(M)；MP 295-297℃。
实施例25：2-(吡啶-3-基)-4H-色烯-4-酮
Figure A200680034234D00661
在室温下向烟酸盐酸盐(0.5g，3.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入草酰氯(0.42mL，4.8mmol)和三滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后使用旋转蒸发仪浓缩。将所得残余物重新溶解于甲苯(50mL)，然后再次使用旋转蒸发仪浓缩，得到烟酸氯化物盐酸盐(0.5g，90％)。在室温下向2’-羟基苯乙酮(0.38g，2.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入烟酸氯化物盐酸盐(0.5g，2.8mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(50mL)猝灭，用CH2Cl2(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将该残余物通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯2:1)纯化，得到相应的酯(0.42g，62％)。将上述酯(0.42g，1.73mmol)在THF(50mL)中的溶液与t-BuOK(0.25g，2.25mmol)混合，再在室温下搅拌16小时。将该反应用水(50mL)猝灭，水溶液用HC1(0.5N)酸化至pH＝6。将该反应混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩，在己烷中研磨，得到固体。通过过滤收集该固体，再用己烷洗涤，得到二酮(0.3g，71％)。将上述二酮(0.3g，1.25mmol)在HOAc(50mL)和HCl(浓，1mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。使用旋转蒸发仪除去溶剂。将残余物过柱(己烷:乙酸乙酯:MeOH 3:3:1)纯化，得到2-(吡啶-3-基)-4H-色烯-4-酮为亮黄色固体(0.202g，73％)；MS(ES)m/z：224.90(M+1)，223.92(M)；MP 122.8-124.0℃。
实施例26：7-((二甲基氨基)甲基)-2-(4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐
Figure A200680034234D00671
在250mL的配备回流冷凝器和磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中放置在干燥的甲醇(30mL)中的2-氯-6-甲基-3-甲基烟酸酯(5.3g，28.6mmol)，缓缓加入CH3ONa(9.2mL，42.8mmol，25％，在甲醇中)，再将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温，通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-甲氧基-6-甲基-3-甲基烟酸酯(4.37g，84％)。在干燥的250mL圆底烧瓶中，将NaH(637mg，26.5mmol，60％，在矿物油中)加入到DMF(20mL)中。在0℃下经30min滴加在干燥的DMF(10mL)中的4’-甲氧基苯乙酮(3.62g，24.1mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1h。冷却下缓缓加入溶解于干燥的DMF(10mL)中的2-甲氧基-6-甲基-3-甲基烟酸酯(4.37g，24.1mmol)。添加之后，在室温下将该混合物搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将该反应混合物猝灭，再用水稀释。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到所述二酮产物(6.18g，86％)。在50mL烧瓶中放置二酮化合物(3.0g，10.1mmol)和盐酸吡啶(25g)。将该混合物在190℃下加热4小时。将烧瓶冷却至室温，用水稀释，用NaHCO3中和，滤出固体，干燥，再通过色谱法使用5％MeOH/CH2Cl2纯化，得到需要的中间体(1.15g，46％)。在50mL的配备冷凝器和磁力搅拌器的圆底烧瓶中放置需要的中间体(1.05g，4.13mmol)、Ac2O(463mg，4.54mmol)、吡啶(10mL)。在室温下将该反应混合物搅拌16h。将该反应混合物倾入到不中。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到乙酰化产物(1.157g，96％)。在氮气下向乙酰基产物(1.16g，3.92mmol)在CCl4(50mL)中的溶液中加入NBS(732mg，4.11mmol)，在600w光存在下将反应混合物在回流下加热4h。将反应混合物冷却至室温，过滤。干燥固体，用水充分洗涤。将粗产物通过色谱法使用25％乙酸乙酯/二氯甲烷纯化，得到溴化物(375mg，25％)。向该溴化合物(375mg，1.00mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入二甲胺(181mg，4.02mmol，2MTHF溶液)。将该混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，再将粗产物通过色谱法使用5％MeOH/二氯甲烷纯化，得到游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷(10mL)，再加入在醚中的HCl溶液(1N，5mL)。除去溶剂，干燥固体，得到7-((二甲基氨基)甲基)-2-(4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮为二盐酸盐(275mg，74％)。MS(ES)m/z：296.94(M)；MP205℃，分解。
实施例27：2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐
Figure A200680034234D00681
在500mL的配备回流冷凝器和磁力搅拌器的干燥圆底烧瓶中放置2-氯-3-乙基烟酸酯(40.0g，215.5mmol)/甲醇(200mL)，再缓缓加入CH3ONa(65mL，301.7mmol，25％，在甲醇中)，将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却到室温，通过添加饱和NH4Cl溶液猝灭，再由乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水充分洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-甲氧基-3-甲基烟酸酯(35g，97％产率)。在干燥的500mL圆底烧瓶中，将氢化钠(9.21g，230.3mmol，60％)加入到DMF(100mL)中。在0℃下经30min滴加在干燥的DMF(50mL)中的4-甲氧基苯乙酮(31.5g，209mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1h。冷却下缓缓加入溶于干燥的DMF(50mL)中的2-甲氧基烟酸甲酯(35g，209mmol)。在室温下添加之后将该混合物搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将该反应混合物猝灭，再用水稀释。滤出固体，用水洗涤，干燥，得到所述二酮产物(56.7g，95％)。将上述二酮化合物(56.7g，199mmol)和盐酸吡啶(345g)置于1000mL圆底烧瓶中，再将该混合物在190℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，再用水稀释。通过过滤分离固体，再通过柱色谱法使用5％甲醇/CH2Cl2纯化，得到2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(23.25g，48.8％)。将2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.48g，2.0mmol)混悬于无水THF(25mL)。加入三苯基膦(Triphenyl phosphene，0.577g，2.2mmol)、N，N-二甲基氨基乙醇(0.213g，2.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.37g，3.0mmol)。向该搅拌的溶液中加入二乙基偶氮二甲酸酯(0.383g，2.2mmol)。添加DEAD之后，该反应混合物变成澄清溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。加入另外的三苯基膦(0.288g，1.1mmol)、N，N-二甲基氨基乙醇(0.107g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.185g，1.5mmol)和二乙基偶氮二甲酸酯(0.191g，1.1mmol)，再连续搅拌15小时。真空下除去溶剂。将该粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目；2-5％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)，得到2-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮为白色固体(0.445g，72％)。将上述化合物(0.2g，0.644mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)。滴加HCl/醚(3mL，1.0M)。形成黄色沉淀物。在室温和氮气下将反应混合物搅拌30min。除去溶剂，该粗制化合物用醚研磨，得到2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐(0.24g，97％)为淡黄色固体。MS(ES)m/z：311.98(M+1)，310.94(M)；MP 236-238℃。
实施例28：2-(4-羟基-3-(噻吩-2-基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00691
在室温下向4-羟基苯乙酮(4.0g，30mmol)在50％(v/v)氢氧化铵(250mL)中的溶液中快速加入碘化钾(24.2g，146mmol)和碘(7.66g，30mmol)在水(300mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌14小时，然后过硅藻土垫。将滤液冷却到10℃，用HCl(12N)缓缓酸化至pH＝1。通过过滤收集黄色沉淀物，用水洗涤，得到4-羟基-3-碘苯乙酮(6.3g，80％)。将4-羟基-3-碘苯乙酮(3g，11.5mmol)和2-硫代苯基硼酸(1.46g，11.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液与碳酸钾(3.16g，22.9mmol)和Pd(dpPf)2(0.25g，0.344mmol)混合。将该混合物在90℃下搅拌14小时，冷却到室温，过硅藻土垫。滤液用水稀释，再用EtOAc(3×100mL)萃取。浓缩之后将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝4:1)纯化，得到4-羟基-3-(2-硫代苯基)苯乙酮(1.1g，44％)为亮黄色固体。在-78℃下向4-羟基-3-(2-硫代苯基)苯乙酮(0.5g，2.29mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入在庚烷-THF中的LDA(2.6mL，4.7mmol)，再将该溶液搅拌1小时。加入2-氯烟酰氯(0.202g，1.15mmol)，再将所得混合物在-78℃下搅拌1h，在室温下搅拌1h。将反应用HCl水溶液(0.5N)猝灭，再用CH2Cl2(×3×100mL)萃取。浓缩之后将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝2:1)纯化，得到相应的二酮(0.31g，76％)。将上述二酮(0.28g，0.78mmol)溶解于HOAc(50mL)，再在110℃搅拌2小时。将其倾入到冰水中。通过过滤收集固体，用CH2Cl2洗涤，得到2-(4-羟基-3-(噻吩-2-基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.146g，58％)为灰色固体；MS(ES)m/z：322.93(M+1)，321.93(M)；MP 273.5-275℃。
实施例29：2-(2，6-二甲基-4-(4-氧代-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙酸
Figure A200680034234D00701
将2-氯烟酸乙酯(11.14g，60mmol)溶解于无水甲醇(60mL)。在室温和氮气下缓缓加入甲氧基钠(18mL，25wt％，在甲醇中)。将该反应混合物在回流下搅拌15小时。真空下除去甲醇。将该残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有机层用饱和NH4Cl水溶液(1×100mL)和盐水(50mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到乙基-2-甲氧基烟酸酯(9.88g，91％)为黄色油。向3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮(2.46g，15mmol)在无水DMF(75mL)中的溶液中加入咪唑(3.27g，48mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.7g，18mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌15小时。加水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到3，5-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯乙酮为无色油，定量产率(4.4g)。在-40℃和氮气下经15min时间向3，5-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯乙酮(1.58g，5.6mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌的溶液中加入锂二(三甲基甲硅烷基)酰胺(6.8mL，1.0MTHF溶液)。在-40℃下连续搅拌15min。缓缓加入乙基-2-甲氧基烟酸酯在无水THF(15mL)中的溶液。在-40℃下连续搅拌15min，然后使之温热至室温。在室温下连续搅拌另外的15h。将该反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)。分离有机层，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到需要的粗制化合物(2.4g)，其未经纯化即用于下面的步骤。将上述化合物(2.31g，5.6mmol)和盐酸吡啶(6.47g，56mmol)一起混合，再在190℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温。加水(100mL)。分离固体，用水洗涤，再在真空下干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化(SilicaGel230-400目；2％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)，得到需要的中间体(0.598g，经两步40％)为灰白色固体。向该需要的中间体(0.53g，2.0mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.88g，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min。加入乙基-2-溴乙酸酯(0.367g，2.2mmol)，再在室温和氮气下连续搅拌15h。加水(30mL)，滤出固体，用水洗涤，再在真空下干燥，得到[2，6-二甲基-4-(4-氧代-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-基)苯氧基]乙酸乙酯(0.69g，97％)。将上述化合物(0.35g，1.0mmol)混悬于THF(10mL)。加入氢氧化钠(0.08g，2.0mmol)在水(1mL)中的水溶液，再将该混合物在室温下搅拌24h(反应过程通过TLC监测)。蒸发溶剂至干燥。将粗制化合物用THF洗涤。将残余物溶解于水(10mL)，再酸化至pH～2。滤出形成的沉淀物，再在真空下干燥，将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目；5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)，得到2-(2，6-二甲基-4-(4-氧代-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙酸(0.21g，64％)为为淡黄色固体；MS(ES)m/z：326.91(M+1)，325.90(M)；MP 280℃，分解。
实施例30：2-(吡啶-4-基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00721
在干燥的250mL圆底烧瓶中，将NaH(519mg，12.98mmol，60％，在矿物油中)加入到DMF(10mL)。在0℃下经30min滴加在干燥的DMF(5mL)中的4-乙酰基吡啶(1.43g，11.8mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1h。冷却下缓缓加入溶解于干燥的DMF(5mL)中的2-甲氧基烟酸甲酯(1.98g，11.8mmol)。添加之后，在室温下将该混合物搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl水溶液将该反应混合物猝灭，再用水稀释。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到350mg的粗制的二酮。将该二酮(350mg，1.36mmol)和聚磷酸(5g)置于50mL烧瓶中，再将该混合物在100℃下加热1小时。将反应烧瓶冷却到室温，将该混合物用水稀释，用1N NaOH溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制产物，将其溶于CH2Cl2，用2N HCl/醚溶液处理。将该固体溶解于CH2Cl2(10mL)，加入2N HCl/醚溶液。过滤固体，干燥，得到2-(吡啶-4-基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐(134mg，38％)；MS(ES)m/z：224.90(M)；MP 248-250℃。
实施例31：2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00722
将乙基-2-氯烟酸酯(11.1g，60mmol)溶解于无水甲醇(60mL)。在室温和氮气下缓缓加入甲氧基钠(18mL，25wt％，在甲醇中)。将该反应混合物在回流下搅拌15h。真空下除去甲醇。将残余物置于乙酸乙酯(200mL)。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(1×100mL)和盐水(50mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到乙基-2-甲氧基烟酸酯(9.9g，91％)为黄色油。向3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮(2.5g，15mmol)在无水DMF(75mL)中的溶液中加入咪唑(3.3g，48mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.7g，18mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌15小时。加水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到无色油，定量产率(4.4g)。在-40℃和氮气下经15min时间向3，5-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯乙酮(1.6g，5.6mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌的溶液中加入锂二(三甲基甲硅烷基)酰胺(6.8mL，1.0MTHF溶液)。在-40℃下连续搅拌15min。缓缓加入乙基-2-甲氧基烟酸酯在无水THF(15mL)中的溶液。在-40℃下连续搅拌10min。然后使之温热至室温，在室温下再搅拌另外的15h。将该反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)。分离有机层，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到粗制产物(2.4g)，其未经纯化即用于下面的步骤。将上述化合物(2.31g，5.6mmol)和盐酸吡啶(6.5g，56mmol)一起混合，再在190℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，加水(100mL)。通过过滤分离固体，用水洗涤，再在真空下干燥。将粗产物通过柱色谱法(SilicaGel230-400目；2％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)纯化，得到需要的中间体(0.6g，两步产率40％)为灰白色固体。在氮气下向该需要的中间体(0.86g，3.2mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中以小份加入氢化钠(0.180g，4.49mmol，60％，混悬于矿物油中)，搅拌15min。滴加1-氯-2-碘乙烷(0.765g，4.02mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌3天(反应过程中混合物由TLC监测)。加水(100mL)。将该混合物用THF和乙酸乙酯(1:2，150mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。该粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目；2-5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)，得到2-[-(2-氯乙氧基)-3，5-二甲基苯基]吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.4g，38％)，为淡黄色固体。将上述化合物(0.19g，0.58mmol)溶解于无水DMSO(5mL)。加入吗啉(0.25g，2.9mmol)和三乙胺(0.29g，2.9mmol)，再将该反应混合物在110℃下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，加水(20mL)。沉淀出固体，再通过过滤分离。用水洗涤，再在真空下干燥。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目；2-5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)，得到2-[3，5-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯基]吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.11g，50％)为淡黄色固体。向上述化合物(0.098g，0.26mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中滴加氯化氢(1mL，1.0M醚溶液)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将固体用10％甲醇/醚研磨，得到2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.09g，77％)为盐酸盐；MS(ES)m/z：381.03(M+1)；MP 276-278℃。
实施例32：2-(3-溴-4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
将甲氧基钠(18mL，25wt％，在甲醇中)缓缓加入到乙基-2-氯烟酸酯(11.14g 60mmol)在无水甲醇(60mL)中的溶液中。将该反应混合物在回流下搅拌15h，然后冷却至室温。真空下除去甲醇。将残余物溶解于EtOAc(200mL)，加入饱和氯化铵溶液(50mL)。分离有机层，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到乙基-2-甲氧基烟酸酯(8.58g，79％)为黄色油。将氢化钠(0.21g，60％，在矿物油中，5.16mmol)与无水DMF(5mL)混合。在0℃和氮气下滴加3’-溴-4’-甲氧基苯乙酮(0.99g，4.3mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌30min。将该混合物冷却至0℃。缓缓加入2-甲氧基烟酸乙酯(1.81g，10mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液。移去冰浴，在室温和氮气下连续搅拌20小时。加水(20mL)，再将该混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到暗色固体。用醚研磨，得到黄色固体(1.32g，84％)。将该固体(1.31g，3.6mmol)和盐酸吡啶(6.24g，54mmol)一起混合，再在190℃下搅拌3h，然后将该反应混合物冷却到室温，接着添加水(200mL)。通过过滤分离该固体，用水洗涤，再在真空下干燥。将粗制化合物通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目；5:4:1 乙烷、EtOAc和甲醇为洗脱液)，得到2-(3-溴-4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.453g，40％)为黄色固体。MS(ES)m/z：317.84，239.9；Mp.267-272℃。
实施例33：2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐
Figure A200680034234D00751
将草酰氯(32.8g，0.258mol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液滴加到搅拌的、冷却的(0℃)二甲基甲酰胺(43.2g，0.591mol)在1，2-二氯乙烷(70mL)中的溶液中，以便反应混合物的温度不超过10℃。将所得混合物在0-5℃下搅拌另外的1.75小时，然后使之达到室温。将2-甲基丙二酸(14.0g，0.118mol)加至该搅拌的混合物中。将该混合物在回流温度下搅拌6小时，然后在室温下过夜。蒸发溶剂(保持浴温为25℃或更低)，再用干燥的甲醇置换。加入甲基氰基乙酸酯(12.9g，0.130mol)，再搅拌该混合物。加入甲氧基钠(86.6mL，25％，在甲醇中)以确保反应混合物的温度不超过30℃。将冷却的混合物搅拌30min，然后在室温下搅拌3.5小时。蒸发除去溶剂，再用二氯乙烷置换。将该混合物用水洗涤，干燥，蒸发。将粗制产物用冷甲醇(30mL)研磨，得到需要的5-(N，N-二甲基氨基)-2-氰基-4-甲基戊-2，4-二烯甲酯(17.0g，66.0％)为黄色固体。MP163-164℃。将氯化氢气体吹入5-(N，N-二甲基氨基)-2-氰基-4-甲基戊-2，4-二烯甲酯(17.0g，0.078mol)在1，2-二氯乙烷中的混悬液中达6小时。用HCl气体将该混悬液进一步饱和，接着在室温下搅拌过夜。用氮气将反应混合物中的过量的HCl吹出。用水洗涤该混合物，干燥，蒸发。将所得油静置结晶，得到橙色固体(14.4g，99％)。将在无水甲醇(40mL)中的该橙色固体(14.0g，0.0754mol)加入到250mL的配备回流冷凝器的干燥烧瓶中。将甲氧基钠(31mL，0.14mol，25％，在甲醇中)加入到该溶液中，再将反应在回流下进行过夜。将乙酸加到该混合物中，直到pH7.0，除去甲醇。将该残余物倾入到水中，再用二氯甲烷萃取。有机层进一步用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。除去二氯甲烷，得到需要的中间体(13.5g，98.0％)。将该中间体(8.65g，0.048mol)溶解于干燥的四氯化碳(80mL)中，再加入NBS(8.95g，0.050mol)。在灯下将反应混合物加热到回流达3小时。冷却之后，除去溶剂，将该残余物进一步用热水洗涤，除去(get rid of，参见P112 L 4)琥珀酰亚胺。将固体经柱(DCM:乙酸乙酯 30:1)纯化，得到需要的中间体(7.77g，62.2％)。将该中间体(0.85g，0.00327mol)、吡咯烷(0.93g，0.0131mol)和无水THF(10mL)加热至回流达2小时。蒸发溶剂。将残余物经柱纯化(乙酸乙酯至乙酸乙酯：MeOH9:1)，得到需要的前面的中间体(0.60g，73.4％)。将3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮(5.3g，0.032mol)和干燥的DMF(12mL)置于100mL烧瓶中。加入氢化钠(1.28g，0.032mol，60％，在矿物油中)，接着加入(4.0mL，0.032mol)，再将反应混合物保持搅拌过夜。将该反应混合物倾入到水(150mL)中，加入二氯甲烷(150mL)。分离有机相，进一步用水(3×120mL)、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。除去DCM，将需要的化合物固化，再进一步用己烷洗涤，得到需要的构建块(building block，7.30g，89.7％)。将来自上文的前述中间体(0.60g，0.0024mol)和上述构建块(0.61g，0.0024mol)加到含有无水DMF(5mL)的50mL烧瓶中。加入氢化钠(0.2g，60％，在矿物油中)，在室温下将反应混合物维持过夜。将该混合物倾入到水(80mL)中，将pH调节至7.0之后，用DCM(3×80mL)萃取。将该有机相进一步用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，余留1.0g(88.2％)的粗制产物。将该粗制产物(1.0g，0.0021mol)和盐酸吡啶(2.0g，0.0169mol)在50mL烧瓶中混合，再加热至190℃达4h。冷却该混合物，再倾入到甲醇(8mL)中，然后过滤。将收集的固体进一步用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到氢氯化物2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐(0.50g，58.7％)；MS(ES)m/z：351.03(M)；MP 337-338℃。
实施例34：5，7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00761
在0℃下向2-羟基-4，6-二甲氧基苯乙酮(2.00g，10.2mmol)，异烟酸(1.25g，10.2mmol)在吡啶(30mL)中的混合物中缓缓加入POCl3(1.72g，11.2mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。加水(50mL)，通过过滤分离固体，干燥，得到异烟酸-2-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯(2.72g，86％)。
向异烟酸-2-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基酯(2.72g，9.03mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中分小份加入叔丁醇钾(1.21g，10.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入饱和NH4Cl溶液(20mL)。分离有机层，再将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烷-1，3-二酮(2.4g，88％)。将1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烷-1，3-二酮(2.4g，7.96mmol)、乙酸(10mL)和浓HCl(1mL)的混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和。将固体滤出，再溶解于CH2Cl2(120mL)，加入氯化氢/醚(5mL，2.0M溶液)。通过过滤分离形成的固体，用10％甲醇/醚和醚洗涤，得到5，7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐(0.335g，13％)为黄色固体；MS(ES)m/z：283.94(M)；MP 234-235℃。
实施例35：2-苯基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00771
将草酰氯(32.8g，0.258mol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液滴加到搅拌的、冷却的(0℃)二甲基甲酰胺(43.2g，0.59mol)在1，2-二氯乙烷(70mL)中的溶液中，以便使反应混合物的温度不超过10℃。将所得混合物在0-5℃下搅拌1.75小时，然后使其达到室温。将2-甲基丙二酸(14.0g，0.12mol)加入到该搅拌的混合物中。当放气终止时，将该混合物在回流温度下搅拌6小时，然后在室温下过夜。蒸发溶剂(保持浴温为25℃或更低)，再用干燥的甲醇置换。加入甲基氰基乙酸酯(12.86g，0.130mol)，再搅拌该混合物。加入甲氧基钠(86.6mL 25％，在甲醇中)，以确保反应混合物的温度不超过30℃。将该冷却的混合物搅拌30min，然后在室温下搅拌3.5小时。通过蒸发除去溶剂，再用二氯乙烷置换。然后将该混合物用水洗涤，干燥，浓缩。将粗制产物用冷甲醇(30mL)研磨，得到5-(N，N-二甲基氨基)-2-氰基-4-甲基戊-2，4-二烯甲酯为黄色固体(17.0g66％)。M.p.163-164℃。将氯化氢气体吹入到5-(N，N-二甲基氨基)-2-氰基-4-甲基戊-2，4-二烯甲酯(17.0g，0.078mol)在1，2-二氯乙烷中的混悬液中达6小时。接着将HCl气体进一步饱和的该混悬液在室温下搅拌过夜。用氮气将反应混合物的过量HCl吹出。用水洗涤该混合物，干燥，浓缩。将所得油静置结晶，得到橙色固体(14.4g，99％)。在250mL的配备回流冷凝器的干燥烧瓶中将该橙色固体(14.0g，0.075mol)溶解于无水甲醇(40mL)。将甲氧基钠(31mL，0.143mol，25％，在甲醇中)加入到该溶液中，再将反应在回流下进行过夜。将乙酸加到该混合物中到pH7.0，除去甲醇。将该残余物倾入到水中，再用二氯甲烷萃取。有机层进一步用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。除去二氯甲烷，得到需要的中间体(13.5g，98.0％)。将该中间体(8.65g，0.048mol)溶解于干燥的四氯化碳(80mL)，接着添加NBS(8.95g，0.050mol)。在灯下将反应混合物加热到回流达3小时。冷却之后除去溶剂，将残余物进一步用热水洗涤，除去琥珀酰亚胺。然后将该固体经柱(DCM：乙酸乙酯30：1)纯化，得到需要的中间体(7.77g，62.2％)。将中间体(4.4g，0.017mol)、吡咯烷(4.81g，0.068mol)和无水THF(20mL)的中间体加热至回流达2小时。蒸发溶剂。将残余物经柱纯化(乙酸乙酯到乙酸乙酯：MeOH 9:1)，得到需要的中间体(3.50g，82.8％)。将该中间体(0.50g，0.002mol)和苯乙酮(0.24g，0.002mol)加入到含有无水DMF(4mL)的50mL烧瓶中。加入氢化钠(0.16g，60％，在矿物油中)，在室温下将反应混合物维持过夜。将该混合物倾入到水(80mL)中，将pH调节到7.0之后，用DCM(3×80mL)萃取。有机层进一步用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到需要的中间体(0.45g，66.5％)。将50mL烧瓶装入中间体(0.45g，0.00133mol)和盐酸吡啶(1.54g，0.0133mol)，再加热至190℃达1h。冷却该混合物，再倾入到醇(4mL)中，然后过滤，将收集的固体进一步用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到2-苯基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.190g，41.7％)为盐酸盐。MS(ES)m/z：306(M)；MP 294-296℃。
实施例36：6-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure A200680034234D00791
步骤1：在氮气下向圆底烧瓶中加入4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(4.0g，23.9mmol)。搅拌下加入干燥的二氯甲烷(100mL)。加入三乙胺(7.3mL，52.6mmol)，接着缓缓加入三光气(2.84g，9.56mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机层接连用水、稀碳酸氢钠、水、1N HCl、水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。真空下蒸发溶剂，余留残余物，其从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到3.4g(81％)需要的中间体。
步骤2：将来自步骤1的产物(1.64g，8.47mmol)溶解于甲醇(5mL)和四氢呋喃5mL的混合物中。加入在水(6mL)中的氢氧化钾(1.25g，22.28mmol)。将反应混合物在70℃下回流3天，再在80℃下回流2天。真空蒸发溶剂。加入水，用1N HCl将反应混合物酸化(pH4～5)，再用乙酸乙酯萃取。真空下蒸发溶剂，剩余1.43g(94％)的纯化合物。该化合物用于下面的反应而未进一步纯化。
步骤3：在氮气下将来自步骤2的产物(0.108g，0.6mmol)和2-羟基苯乙酮(0.09g，0.66mmol)加入到圆底烧瓶中。搅拌下将无水吡啶(5mL)加入其中。使用冰浴将反应混合物冷却。加入磷酰氯(0.15g，0.99mmo1)，再将该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去吡啶，再将残余物用1N HCl酸化(pH4～5)，再用乙酸乙酯萃取。真空下蒸发溶剂得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(15g)。洗脱液是乙酸乙酯和己烷以1:1的混合物。级分1蒸发，得到纯化合物(0.0192g，11％)。
步骤4：在氮气下将来自步骤3的产物(0.25g，0.84mmol)置于wastaken in a三颈圆底烧瓶中。加入无水四氢呋喃(15mL)，接着加入叔丁醇钾(0.142g，1.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加水(20mL)，再将反应混合物用1N HCl猝灭，再用乙酸乙酯萃取。真空下蒸发溶剂得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(25g)，使用梯度洗脱技术(20％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到需要的化合物(0.183g，73％)。
步骤5：将来自步骤4的化合物(0.18g，0.61mmol)溶解于乙酸(30mL)中，接着添加浓HCl(2mL)。将反应混合物回流2小时(浴温130℃)。真空下蒸发乙酸，再加入水。滤出固体，再在真空下干燥，得到6-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.119g，70％)；MS(ES)m/z：279.84(M)；MP 347.6-348.2℃。
实施例37：2-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00801
在氮气下向2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基烟酸甲酯(0.5g，2.0mmol)和1-(4-氟苯基)乙酮(0.276g，2.0mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌的溶液中以小份加入氢化钠(0.160g，2.0mmol，60％，混悬于矿物油)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到棕色固体(0.45g)，其未经进一步纯化即用于下面的步骤。将上述化合物(0.45g，1.26mmol)和盐酸吡啶(1.6g，12.6mmol)一起混合，再在190℃下搅拌4小时。冷却至室温。加水(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～9。通过过滤分离固体。将该固体溶解于1：1CH2Cl2-甲醇(5mL)中。加入氯化氢/醚(1mL，1.0M溶液)，再将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用10％甲醇/醚研磨，得到2-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐(205mg，51％)为黄色固体。MS(ES)m/z：324.89(M)；MP 265-268℃。
实施例38：2-(4-氨基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00811
向2-(4-氨基苯基)吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.115g，0.483mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)中的溶液中滴加氯化氢/醚(1.0mL，1.0M溶液)。形成橙色沉淀物。氮气下搅拌1小时。除去溶剂，再将该固体用10％甲醇/醚研磨，得到2-(4-氨基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.13g，98％)为橙色盐酸盐；MS(ES)m/z：238(M)；MP 254-255℃。
实施例39：2-(4-异丙氧基苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00812
将氢化钠(1.32g，33mmol，60％，混悬于矿物油)混悬于无水DMF(20mL)中。在室温下滴加4-羟基苯乙酮(4.08g，30mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min。缓缓加入2-溴丙烷(4.61g，37.5mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加水(100mL)。将该混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到1-(4-异丙氧基苯基)乙酮为淡黄色固体(3.52g，66％)。向2-甲氧基-5-吡咯烷-1-基甲基烟酸甲酯(0.5g，2.0mmol)和1-(4-异丙氧基苯基)乙酮在无水DMF(10mL)中的搅拌的溶液中，在氮气下以小份加入氢化钠(96mg，2.4mmol，60％，混悬于矿物油)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在80℃下将反应混合物搅拌1小时。加水(30mL)。将该混合物用氯仿(150mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到棕色固体(0.66g)，其未经进一步纯化即用于下面的步骤。将上述固体(0.626g，1.58mmol)和盐酸吡啶(1.18g，15.8mmol)一起混合，再在190℃搅拌20min。冷却至室温。加水(10mL)，中和至pH～9。将该混合物用氯仿(2x100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到2-(4-异丙氧基苯基)-6-吡咯烷-1-基甲基吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.237g，41％)为黄色固体。向上述化合物在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加1.0M氯化氢/醚溶液。将该反应混合物搅拌10min。减压除去溶剂。将残余物用己烷和醚洗涤。通过用10％甲醇/醚研磨纯化，得到2-(4-异丙氧基苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐(0.20g，83％)为黄色固体。MS(ES)m/z：264(M)；MP 261-263℃。
实施例40：7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐
Figure A200680034234D00821
将草酰氯(1.90mL，21.8mmol)加至在无水二氯甲烷(20mL)和三乙胺(1.6mL，11.5mmol)中的2-甲基烟酸(1.50g，10.9mmol)中，再将反应混合物保持在室温下过夜，除去溶剂。将THF加至该残余物中，吹入氨气达2小时。除去THF，将残余物溶解于甲醇和水中，再经碳酸钾调节pH至10.0，浓缩。柱色谱法之后分离需要的胺(1.10g，73.8％)。将NaH(0.428g，10.7mmol，60％，在矿物油中)加入到在无水DMF(8mL)中的4-羟基-3，5-二甲基苄腈(1.50g，10mmol)中，然后加入苄基溴(1.83g，10.7mmol)，再将反应保持在室温下过夜。将该反应混合物倾入到水中，将过滤的固体进一步用己烷洗涤，得到需要的醚(2.0g，84.3％)。其未进一步纯化即用于下面的步骤。在-20℃下将在无水THF(15mL)中的上述酰胺(0.65g，4.77mmol)滴加到BuLi(7.5mL，1.60M)中。将反应混合物在该温度下保持1小时，然后在-20℃下滴加在THF(20mL)中的上述醚(1.13g，4.77mmol)，将反应进一步保持1.5小时。将反应温度增加到室温，并维持另一小时。加水(20mL)，再将该混合物搅拌一段时间，除去溶剂，残余物经柱纯化，得到需要的中间体(0.50g，29.4％)。在50mL烧瓶中装入上述中间体(0.50g，0.0014mol)和盐酸吡啶(2.4g，0.014mol)，再将该混合物加热至180℃达1.5小时。冷却该混合物，再倾入甲醇(4mL)中，然后过滤。将收集的固体进一步用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(350mg，82.7％)为盐酸盐；MS(ES)m/z：266(M)；MP>350℃
实施例41：2-羟基-7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐
将丙二酸(20g，192mmol)、2，4，6-三氯苯酚(72g，365mmol)和磷酰氯(38mL，403.2mmol)的混合物在回流下搅拌12小时。将反应混合物冷却到70℃，再倾入到冰水中。通过过滤收集固体，用水洗涤，风干，得到丙二酸二-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，95％)。将丙二酸二-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，183.6mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(26.1g，202mmol)在溴苯(100mL)中的溶液在回流下搅拌50min。将反应混合物冷却到50℃，再用EtOAc(260mL)稀释。通过过滤收集固体，用水洗涤，风干，得到4，6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯(31g，86％)。
将4，6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯(31g，157mmol)在磷酰氯(60mL，629mmol)中的溶液在回流下搅拌1.5小时。使用旋转蒸发仪除去过量磷酰氯，再将反应混合物倾入到冰水中。通过过滤除去固体。滤液用二氯甲烷(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将该残余物进一步经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝5:1)纯化，得到4，6-二氯-2-甲基烟酸乙酯(16.9g，46％)。将4，6-二氯-2-甲基烟酸乙酯(16.9g，71.3mmol)在MeOH(60mL)中的溶液与甲氧基钠(58mL，257mmol)混合，再在回流下搅拌12小时。将反应通过加入AcOH(50mL)猝灭，用水(200mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物进一步经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝6:1)纯化，得到4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸甲酯(10g，67％)。将4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸甲酯(2.6g，12.3mmol)和氢氧化锂(1.06g，44.1mmol)在水(40mL)、MeOH(30mL)和THF(20mL)中的溶液在回流下搅拌4小时。将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩至干燥。将残余物与HCl(浓)(20mL)混合，在高真空中再次浓缩至干燥，得到粗制的4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸(定量)。在室温下向4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸(2.5g，12.0mmol)在二氯甲烷(50mL)和THF(50mL)中的溶液中加入草酰氯(2.57mL，29.4mmol)和DMF(3滴)。将反应混合物在室温下搅拌30min，使用旋转蒸发仪浓缩至干燥，得到4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸氯化物HCl盐(2.8g)。在室温下将4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸氯化物HCl盐(8.5g，33.73mmol)在二氯甲烷(20mL)和THF(20mL)中的溶液与甲胺/THF(50mL，98mmol)混合，再在20℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩，得到4，6-二甲氧基-2，N-二甲基-烟酰胺(4.2g，66％)为亮黄色固体。在室温下将4-羟基-3，5-二甲基苄腈(2g，13.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液与氢化钠(0.706g，17.6mmol)混合，再搅拌30min。然后加入苄基溴(1.62mL，13.59mmol)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过加水(200mL)将反应猝灭，用EtOAc(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩.将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝6:1)进一步纯化，得到4-苄氧基-3，5-二甲基苄腈(3.25g，100％)为白色固体。在-20℃下向4，6-二甲氧基-2，N-二甲基-烟酰胺(0.54g，2.57mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入n-BuLi(3.54mL，5.67mmol)。在-20℃～0℃下将反应搅拌2小时，然后冷却到-78℃。在-78℃下加入4-苄氧基-3，5-二甲基苄腈(0.49g，2.057mmol)，移去冷却浴，再使反应逐渐温热至室温。在室温下搅拌14小时之后，将反应通过加水(100mL)猝灭，用二氯甲烷(×3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝1:5)进一步纯化，得到7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-[1，6]萘啶-5-酮(0.32g，37％)。将7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-[1，6]萘啶-5-酮(0.25g，0.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液与BBr3(3mL，3mmol)混合，再在室温下搅拌16小时。将反应通过加水(20mL)猝灭。通过过滤收集所得固体，用水和DCM洗涤，得到亮黄色固体。将该固体与HCl/醚(10mL，10mmol)混合，搅拌1小时，过滤，得到2-羟基-7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮(70mg，37％)这亮黄色二盐酸盐。MS(ES)m/z：312(M)；MP>330℃
实施例42：3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
Figure A200680034234D00851
向4-羟基-3，5-二甲基苄腈(2.00g，13.5mmol)和1-氯-2-甲基丙-2-醇(8.85g，81.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.5g，54mmol)和水(5mL)。将反应混合物在回流下搅拌24小时。冷却至室温。滤出沉淀的固体，再用水洗涤。将该固体溶解于乙酸乙酯(100mL)，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，得到4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苄腈(2.9g，97％)为白色固体。向4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苄腈(2.90g，13.2mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入咪唑(2.7g，40mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.19g，14.6mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌3天。加水(200mL)，再将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，再用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将粗制化合物通过柱色谱法(硅胶230-400目；10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙氧基]-3，5-二甲基苄腈(2.24g，54％)。在-10℃和氮气下经10min时间将正丁基锂(6.2mL，6.6mmol，1.6M己烷溶液)滴加到2，4-二甲氧基-6-N-二甲基苯甲酰胺(0.9g，4.3mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。在0℃下连续搅拌1小时。将反应混合物冷却到-50℃。快速加入4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙氧基]-3，5-二甲基苄腈(1.58g，4.73mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。移去冷却浴，再使反应混合物温热至室温。在室温下连续搅拌1小时。加入氯化铵水溶液(10mL)。加入乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，用水洗涤(10mL)，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，再将粗制化合物通过柱色谱法(硅胶230-400目；0-5％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)纯化，得到3-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙氧基]-3，5-二甲基苯基}-6，8-二甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(0.82g，37％)为白色固体。将上述化合物(0.42g，0.82mmol)溶解于无水THF(20mL)。在0℃下加入氟化四丁基铵(4.1mL，1.0MTHF溶液)。在0℃下将反应混合物搅拌10min，然后在室温下搅拌2h，再在70℃下搅拌24小时。将该混合物冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)。分离有机相，用水、盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目；0-4％甲醇/CH2Cl2作为洗脱液)纯化，得到3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.15g，46％)为白色固体。MS(ES)m/z：398.96(M+1)；MP 252-254℃
实施例43：2，6-二甲基-4-(1-(甲基氨基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异喹啉-3-基)苯酚三盐酸盐
向5-溴甲基-2，N-二甲基苯甲酰胺(4.94g，24mmol)在无水THF(75mL)中的溶液中加入N-甲基哌嗪(5.3mL，4.81g，48mmol)。形成白色沉淀物。连续搅拌过夜。加水(100mL)，再将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。通过柱色谱法(硅胶230-400目；0-5％甲醇(含有7.0M氨)/CH2Cl2作为洗脱液)纯化，得到2，N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(2.4g，38％)为胶状物质。在-10℃和氮气下经10min时间将正丁基锂(9.1mL，14.64mmol，1.6M己烷溶液)滴加到2，N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(0.87g，3.33mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。颜色变成橙红色。0℃连续搅拌1小时。将反应混合物冷却到-50℃。快速加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，5-二甲基苄腈(1.09g，4.16mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。移去冷却浴，再使反应混合物温热至室温。在室温下连续搅拌1小时。反应混合物变为暗色。加入氯化铵水溶液(20mL)。颜色变成淡黄色。加入乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，用水洗涤(10mL)，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到黄色胶状物质，其未经进一步纯化即用于下面的步骤。将上述化合物(1.87g)溶解于无水THF(10mL)中。在0℃下加入氟化四丁基铵(6.8mL，1.0MTHF溶液)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，分离有机层，再用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目；0-5％甲醇(含有7.0M氨)/CH2Cl2作为洗脱液)纯化，得到2，6-二甲基-4-[1-甲基氨基-7-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)异喹啉-3-基]苯酚(0.487g，33％)为紫色固体。在氮气下向上述化合物(0.17g，0.43mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加氯化氢/醚(2.0mL，1.0M溶液)。形成黄色沉淀物。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，再在真空下干燥，得到2，6-二甲基-4-(1-(甲基氨基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异喹啉-3-基)苯酚(0.178g，97％)为三盐酸盐；MS(ES)m/z：391.10(M+1)；MP264-266℃
实施例44：2-(喹噁啉-6-基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
将喹噁啉-6-羧酸(2g，11.49mmol)和亚硫酰氯(30mL)的混合物在回流下搅拌2小时。使用旋转蒸发仪将反应混合物浓缩至干燥，得到喹噁啉-6-甲酸氯化物(粗品定量)。将上述酰氯(11.49mmol)在DCM(50mL)和吡啶(20mL)中的溶液与N，O-二甲基羟胺HCl盐(2.24g，23mmol)混合，再在室温下搅拌12小时。将反应通过加入HCl水溶液(50mL，1N)猝灭，用DCM(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱进一步纯化(SiO2，己烷/EtOAc＝1:3)，得到喹噁啉-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(2g，80％)。在0℃下向上述Weinreb酰胺(2.0g，9.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3.9mL，11.6mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时，通过加入HCl水溶液(20mL，1N)猝灭，用DCM(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝1:3)进一步纯化，得到6-乙酰基喹噁啉(1.17g，74％)。将2-氯烟酸乙酯(5.0g，27mmol)在MeOH(25mL)中的溶液与甲氧基钠(25.6mL，112.5mmol)混合，再在回流下搅拌12小时。将反应通过加水(100mL)猝灭，用DCM(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩，得到2-甲氧基烟酸甲酯(3.2g，71％)。在室温下将6-乙酰基喹噁啉(0.62g，3.6mmol)、2-甲氧基烟酸甲酯(0.64g，3.8mmol)和氢化钠(0.46g，11.4mmol)在THF(100mL)中的溶液搅拌16小时。将反应通过加水(100mL)和AcOH(20mL)猝灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物重新溶解于DCM(5mL)和MeOH(3mL)，再用己烷(50mL)稀释。通过过滤除去固体，浓缩滤液，得到二酮化合物(0.7g，60％)。将上述二酮(0.4g，1.3mmol)在AcOH(50mL)和硫酸(浓，15滴)中的溶液在回流下搅拌1小时。使用旋转蒸发仪除去大多数溶剂。将残余物重新溶解于MeOH，再用碳酸钾中和至pH＝8。通过过滤除去固体残余物，用MeOH和DCM洗涤。滤液用CH2Cl2(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将固体残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc/MeOH＝2:2:1)纯化，得到2-(喹噁啉-6-基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(90mg，24％)；MS(ES)m/z：276(M+1)；MP 272.3-274.8℃
实施例45：4-(5-氨基-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-7-基)-2，6-二甲基苯酚
Figure A200680034234D00881
将丙二酸(20g，192mmol)、2，4，6-三氯苯酚(72g，365mmol)和磷酰氯(38mL，403.2mmol)的混合物在回流下搅拌12小时。将反应混合物冷却至70℃，再倾入到冰水中。通过过滤收集固体，用水洗涤，风干，得到丙二酸二-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，95％)。将丙二酸二-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，184mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(26.08g，202mmol)在溴苯(100mL)中的溶液在回流下搅拌50min。将反应混合物冷却至50℃，再用EtOAc(260mL)稀释。通过过滤收集固体，用水洗涤，风干，得到4，6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯(31g，86％)。将4，6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯(31.0g，157mmol)在磷酰氯(60.0mL，629mmol)中的溶液在回流下搅拌1.5小时。使用旋转蒸发仪除去过量的磷酰氯，再将该反应混合物倾入到冰水中。通过过滤除去固体。将滤液用二氯甲烷(3×100mL)萃取二氯甲烷(3×100mL)，再使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱进一步纯化(SiO2，己烷/EtOAc＝5:1)，得到4，6-二氯-2-甲基烟酸乙酯(16.9g，46％)。将4，6-二氯-2-甲基烟酸乙酯(16.9g，71.3mmol)在MeOH(60mL)中的溶液与甲氧基钠(58mL，257mmol)混合，再在回流下搅拌12小时。将反应通过添加AcOH(50mL)猝灭，用水(200mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝6:1)进一步纯化，得到4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸甲酯(10g，67％)。将4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸甲酯(2.6g，12.3mmol)和氢氧化锂(1.06g，44.1mmol)在水(40mL)、MeOH(30mL)和THF(20mL)中的溶液在回流下搅拌4小时。将反应混合物使用旋转蒸发仪浓缩至干燥。将残余物与浓HCl(20mL)混合，在高真空下再次浓缩至干燥，得到粗制的4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸。在室温下向4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸(2.5g，12.0mmol)在二氯甲烷(50mL)和THF(50mL)中的溶液中加入草酰氯(2.57mL，29.4mmol)和DMF(3滴)。将反应混合物在室温下搅拌30min，使用旋转蒸发仪浓缩至干燥，得到粗制的4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸氯化物HCl盐(2.8g)。将4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸氯化物HCl盐(4.8g，23.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温下倾入到氢氧化铵(200mL)的烧杯中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩，得到4，6-二甲氧基-2-甲基-烟酰胺(2.4g，52％)为亮黄色固体。将4-羟基-3，5-二甲基苄腈(2g，13.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液在室温下与氢化钠(0.706g，17.6mmol)混合，再搅拌30min。然后加入苄基溴(1.62mL，13.6mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应通过加水(200mL)猝灭，用EtOAc(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝6:1)进一步纯化，得到4-苄氧基-3，5-二甲基苄腈(3.25g，100％)为白色固体。在-20℃下向4，6-二甲氧基-2-甲基-烟酰胺(1g，5.1mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入n-BuLi(9.6mL，15.3mmol)。在-20℃～0℃下将反应搅拌2.5小时，然后冷却到-78℃。在-78℃下加入4-苄氧基-3，5-二甲基苄腈(1.21g，5.1mmol)，移去冷却浴，再使反应逐渐温热至室温。在室温下搅拌20小时之后，将反应通过加水(100mL)猝灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc/MeOH＝3:2:1)进一步纯化，得到7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-[1，6]萘啶-5-基胺(0.4g，19％)和7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-[1，6]萘啶-5-酮(0.34g，16％)。将7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-[1，6]萘啶-5-基胺(0.4g，0.96mmol)在DMF(100mL)和MeOH(50mL)中的溶液与钯/碳(0.1g)混合，再进行氢化(50psi)达2小时。将该混合物经硅藻土垫过滤。在高真空下浓缩滤液，得到4-(5-氨基-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-7-基)-2，6-二甲基苯酚(0.31g，100％)；MS(ES)m/z：326(M+1)；MP 163.2-165.5℃
实施例46：2-(4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure A200680034234D00901
将2-氨基-5-甲基苯甲酰胺(1.0g，6.7mmol)、4-氟苯甲醛(0.83g，6.7mmol)、碘(2.03g，8.0mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)在DMF(50mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至20℃，再倾入到冰水中。通过过滤收集固体，用水洗涤，风干，得到2-(4-氟-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(1.41g，83％)。将2-(4-氟-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(1.4g，5.5mmol)、NBS(0.98g，5.6mmol)和过氧苯甲酰(67.0mg，0.276mmol)在AcOH(150mL)和氯仿(150mL)中的溶液在80℃和光照下搅拌5小时。将反应混合物冷却至20℃，再使用旋转蒸发仪浓缩，得到粗制溴化物。将上述粗制溴化物在DMF(20mL)和1，4-二噁烷(100mL)中的溶液与吗啉(10mL)混合，再在80℃下搅拌4小时。将反应通过加水(200mL)猝灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc/MeOH＝4:3:1)进一步纯化，得到2-(4-氟-苯基)-6-吗啉-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.89g，经两个步骤48％)。将2-(4-氟-苯基)-6-吗啉-4-基甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.89g，2.62mmol)在二氯甲烷(100mL)和MeOH(50mL)中的溶液与HCl/醚(8mL，16mmol)混合，再搅拌1小时。反应使用旋转蒸发仪浓缩。固体用DCM(50mL)和MeOH(5mL)清洗，通过过滤收集，用DCM-MeOH(10:1)洗涤，得到2-(4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.82g，76％)为灰白色固体；MS(ES)m/z：340(M+1)；MP 321.8-323.3℃
实施例47：2-(1H-吲唑-5-基)-6-(吗啉甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮
Figure A200680034234D00911
在氮气下将2-甲氧基-5-(吗啉甲基)烟酸甲酯(0.413g，1.55mmol)和1-(2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-5-基)乙酮(0.436g，1.55mmol)溶解于无水DMF(5mL)。在室温和搅拌下加入氢化钠(0.093g，2.3mmol)。反应混合物的颜色变化从无色到棕色到橙色。在倾入到水(100mL)中加乙酸调节pH～7之前，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将该混合物搅拌1小时，滤出固体(0.1g)，用水和己烷洗涤。母液用乙酸乙酯萃取，蒸发，干燥。合并两种固体，再通过硅胶(50g)柱色谱法使用2-5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液纯化，得到需要的二酮化合物(0.2704g)。将该二酮化合物(0.270g，0.525mmol)置于圆底烧瓶。加入冰乙酸(50mL)，接着加入浓HCl(2mL)。将反应混合物回流2小时(浴温130℃)。真空下蒸发乙酸，加入甲醇。真空下除去溶剂，加水，用NaHCO3碱化，再用乙酸乙酯萃取。真空下蒸发溶剂，剩余粗制产物(0.218g，86％)，其未经进一步纯化即用于下面的步骤。将来自上述的化合物(0.218g，0.45mmol)置于三氟乙酸(10mL)中，将反应混合物回流(浴温80℃)达24小时。真空下蒸发溶剂，残余物溶解于NaOH(20mL，0.25N)，用乙酸酸化。滤出形成的固体，再用水和己烷洗涤。将此不纯的物质进一步通过硅胶(25g)柱色谱法使用2-5％甲醇(在己烷/乙酸乙酯)为洗脱液纯化，得到需要的中间体(0.2359g)。将上述化合物溶解于5％甲醇/二氯甲烷。滴加氯化氢/乙醚溶液。将烧瓶保持静置0.5h，滤出固体，干燥，得到2-(1H-吲唑-5-基)-6-(吗啉甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮(0.1217g，34％)。MS(ES)m/z：363(M+1)；MP 293.1-293.2℃
实施例48：3-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
Figure A200680034234D00921
将(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(10.0g，50.96mmol)溶解于无水甲醇(100mL)中，再滴加H2SO4(1mL)。将反应混合物回流过夜。冷却至室温。除去溶剂，再将残余物溶解于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液、水洗涤，干燥(Na2SO4)。真空下蒸发溶剂，得到(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(10.4g，97％)。在55℃下向(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(10.4g，49.5mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入POCl3(5.4mL，59.4mmo1)。添加之后，将反应混合物在100℃下加热10min，然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入到冰水中，再用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空下蒸发，得到(2-甲酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(10.0g，85％)。将(2-甲酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(5.0g，21.0mmol)溶解于CH3CN(100mL)，加入在水(2mL)中的NaH2PO4(0.655g，5.46mmol)和H2O2(2.3mL，20.99mmol，30％)。将反应混合物冷却至0℃，再缓缓加入NaO2Cl(2.65g，29.4mmol)在水(5mL)中的溶液。在通过添加Na2SO3溶液猝灭之前，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物用2N HCl酸化，再用乙酸乙酯萃取。真空下蒸发溶剂，得到2，4-二甲氧基-6-甲氧基羰基甲基-苯甲酸(5.25g，98％)。向2，4-二甲氧基-6-甲氧基羰基甲基-苯甲酸(5.25g，20.6mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入NaOH(4.12g，103mmol)在水(20mL)中的溶液，再将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，用水稀释，用2N HCl酸化。将该化合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空下蒸发，得到2-羧甲基-4，6-二甲氧基-苯甲酸(4.65g，94％)。将2-羧甲基-4，6-二甲氧基-苯甲酸(4.65g，19.36mmol)在甲苯(50mL)和乙酸酐(2.01mL，21.3mmol)中的混悬液回流2小时。冷却到0℃之后，滤出沉淀的固体，再用庚烷和己烷洗涤，得到6，8-二甲氧基-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮(3.56g，83％)。
向3，5-二甲基-4-羟基-苯甲酸(3.0g，18.05mmol)在吡啶(7mL)中的溶液中加入乙酸酐(2.05mL，21.66mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌16小时。加水，再将该化合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。真空下蒸发溶剂，得到4-乙酰氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(3.52g，94％)。向4-乙酰氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(6.02g，28.91mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中缓缓加入草酰氯(5.04mL，57.83mmol)，接着加入一滴二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，在真空下干燥该固体酰基氯(6.37g，97％)。在<0℃(浴温-20℃)下经30min，向N，N，N，N-四甲基胍(2.77mL，22.078mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中缓缓加入6，8-二甲氧基-异苯并二氢吡喃-1，3-二酮(4.46g，20.1mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液。以一份加入Et3N(1当量)，接着加入乙酸4-氯羰基-2，6-二甲基-苯基酯(6.37g，28.1mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液，再在<0℃下搅拌30min。在回流3小时之前将反应混合物在室温下搅拌16小时。冷却到室温之后，将反应混合物用1N HCl猝灭。滤出沉淀的固体，得到乙酸4-(6，8-二甲氧基-1，3-二氧-异苯并二氢吡喃-4-羰基)-2，6-二甲基-苯基酯和乙酸4-(6，8-二甲氧基-1-氧代-1H-异色烯-3-基)-2，6-二甲基-苯基酯的混合物(合并6.0g)。将以上化合物的混合物(6.0g)溶解于30％H2SO4(30mL)，再在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀的固体，得到乙酸4-(6，8-二甲氧基-1-氧代-1H-异色烯-3-基)-2，6-二甲基-苯基酯和3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮的混合物(5.5g)。将以上混合物(5.5g)溶解于甲醇(30mL)，再加入K2CO3(3.09g，22.4mmol)和水(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，将该混合物用稀HCl酸化。将该化合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥。真空下蒸发溶剂，剩余残余物，将其通过色谱法(Silica Gel，230-250目；2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮(1.46g)。向化合物3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮(0.875g，2.68mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(0.129g，3.22mmol)，再将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入1-氯-2-碘代-乙烷(1.23mL，13.4mmol)，再将该混合物在室温下搅拌16小时。在室温下用1N HCl猝灭之前，将反应混合物在80℃下加热。将该粗品通过柱色谱法(Silica Gel，230-250目；2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3-[4-(2-氯-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮(0.36g，35％)。将化合物3-[4-(2-氯-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮(0.36g，0.93mmol)溶解于DMSO(5mL)，再加入吗啉(0.4mL，4.63mmol)和Et3N(0.64mL，4.63mmol)。冷却至室温之前，将反应混合物在110℃下加热16h。加水，再将该化合物用乙酸乙酯萃取。真空下蒸发溶剂，剩余残余物，将其通过色谱法(Silica Gel，230-250mesh)纯化，得到3-[3，5-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮(0.13g，31％)。将化合物3-[3，5-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮(0.13g，0.29mmol)和NH3(2.0M乙醇溶液，30mL)在钢桶(bomb)中混合，再在130℃下加热16小时。除去溶剂，将该粗制化合物通过色谱法(Silica Gel，230-250目)纯化。然后通过用HCl/醚处理将该化合物转化成盐，得到3-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(80mg，59％)；MS(ES)m/z：349(M+1)；MP 196-198℃。
实施例49：5-甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮
Figure A200680034234D00941
将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(5g，25.77mmol)和NaOH(6.18g，154.64mmol)在EtOH(100mL)和水(40mL)中的溶液在回流下搅拌24小时。然后使用旋转蒸发仪除去EtOH，再用HCl(1N)酸化至pH＝4。有CH2Cl2(3×100mL)萃取，接着使用旋转蒸发仪浓缩，得到4.25g的2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(100％)为白色固体。在室温下向2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(1.66g，10mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中加入BBr3/CH2Cl2(20mL，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后使用旋转蒸发仪浓缩。将所得残余物重新溶解于CH2Cl2(50mL)，用HCl(0.5N)稀释，用CH2Cl2(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩，得到1.52g的2-羟基-6-甲基苯甲酸(100％)。在室温下向2-羟基-6-甲基苯甲酸(1.52g，10mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓缓加入CH3Li/醚(22mL，35mmol)，再在60℃下将该混悬液搅拌6小时。将反应用HCl(0.5N)水溶液猝灭，再用CH2Cl2(3×100mL)萃取。使用旋转蒸发仪浓缩，得到1g的2’-羟基-6’-甲基苯乙酮(67％)为棕色油。在室温下将2’-羟基-6’-甲基苯乙酮(1.0g，6.67mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液连续与异烟酰氯盐酸盐(isonicotinoyl chloride hydrochloride，2.136g，12mmol)和三乙胺(3.9mL，28mmol)混合。将所得混合物在室温下搅拌2小时，用水猝灭，再用CH2Cl2(3×100mL)萃取。使用旋转蒸发仪将体积减小到最小，再用己烷研磨。通过过滤收集固体，得到1.2g的相应的异烟酸芳基酯(isonicotinicaryl ester，70％)。将上述异烟酸芳基酯(1.2g，4.70mmol)在THF(50mL)中的溶液与叔丁醇钾(2.24g，20mmol)混合，再在65℃下搅拌2小时。将反应用水猝灭，再用HCl(0.5N)中和至pH＝6。用CH2Cl2(3×100mL)萃取，接着使用旋转蒸发仪浓缩，得到黄色固体残余物。将其经柱纯化(SiO2，己烷/EtOAc＝1:1)，得到0.72g的二酮(60％)。将上述二酮(0.7g，2.745mmol)在HOAc(50mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。使用旋转蒸发仪除去全部溶剂，得到固体残余物。然后将其用水稀释，再用NaOH(0.5N)中和至pH＝8。通过过滤收集固体，再连续用水和己烷洗涤，得到0.32g的5-甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮为亮黄色固体(49％)。
实施例50：6-((二甲基氨基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮
Figure A200680034234D00951
在室温下将2’-羟基苯乙酮(10g，73.53mmol)在12N HCl(160mL)中的溶液与低聚甲醛(2.43g，80.88mmol)混合，再在40℃下搅拌8小时。将该反应用水稀释，用CH2Cl2(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩，得到13g的5’-氯甲基-2’-羟基苯乙酮(98％)。在室温下向5’-氯甲基-2’-羟基苯乙酮(4g，21.74mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入二甲胺/THF(13mL，26mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。其用水猝灭，再用碳酸钾中和至pH＝8。用CH2Cl2(3×100mL)萃取，接着使用旋转蒸发仪浓缩，得到3.86g的5’-(N，N-二甲基氨基甲基)-2’-羟基苯乙酮(92％)。在室温下将5’-(N，N-二甲基氨基甲基)-2’-羟基苯乙酮(1.4g，7.25mmol)和异烟酸乙酯(1.1g，7.25mmol)在THF(100mL)中的溶液与NaH(1.02g，25.375mmol)混合，再在回流下搅拌6小时。反应用水猝灭，再用CH2Cl2(3×100mL)萃取。使用旋转蒸发仪使体积减小到最小，再用己烷研磨。通过过滤收集固体，得到1.85g的相应的二酮(86％)。将上述二酮(1.85g，6.19mmol)在HOAc(100mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。使用旋转蒸发仪除去全部溶剂，得到固体残余物。然后将其重新溶解于CH2Cl2，用水稀释，再用碳酸钾中和至pH＝8，用CH2Cl2(3×100mL)萃取，使用旋转蒸发仪浓缩。将固体残余物经柱(SiO2，己烷/EtOAc/MeOH＝2:2:1)纯化，得到1.4g的中间体(80％)。将上述中间体(0.7g，2.34mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液与HCl/醚(10mL，20mmol)混合，再在室温下搅拌30min。通过过滤收集固体，再连续用CH2Cl2和MeOH洗涤，得到0.48g的6-((二甲基氨基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐(60％)为灰白色固体。
实施例51：5-(羟甲基)-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮
Figure A200680034234D00961
将2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(5g，25.77mmol)和NaOH(6.18g，154.64mmol)在EtOH(100mL)和水(40mL)中的溶液在回流下搅拌24小时。然后使用旋转蒸发仪除去EtOH，再将该水溶液用HCl(1N)酸化至pH＝4。用CH2Cl2(3×100mL)萃取，接着使用旋转蒸发仪浓缩，得到4.25g的2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(100％)为白色固体。在室温下向2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(3.5g，21mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入BBr3/CH2Cl2(42mL，42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后使用旋转蒸发仪浓缩。将所得残余物重新溶解于CH2Cl2(50mL)，用HCl(0.5N)稀释，用CH2Cl2(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩，得到3.3g的2-羟基-6-甲基苯甲酸(100％)。在室温下向2-羟基-6-甲基苯甲酸(3.3g，21.7mmol)在THF(200mL)中的溶液中缓缓加入CH3Li/醚(47mL，76mmol)，再将该混悬液在60℃搅拌6小时。将反应用HCl(0.5N)水溶液猝灭，再用CH2Cl2(3×100mL)萃取。使用旋转蒸发仪浓缩，得到油状残余物。将其经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝4:1)纯化，得到3g的2’-羟基-6’-甲基苯乙酮(92％)为亮黄色油。在室温下将2’-羟基-6’-甲基苯乙酮(1.5g，10mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液连续与异烟酰氯盐酸盐(2.0g，11mmol)和三乙胺(4.9mL，35mmol)混合。将所得混合物在室温下搅拌14小时，用水猝灭，再用CH2Cl2(3×100mL)萃取。使用旋转蒸发仪浓缩，得到固体残余物。将其经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝3:1)纯化，得到1.5g的相应的异烟酸芳基酯(59％)为亮黄色固体。将上述异烟酸芳基酯(1.5g，5.88mmol)在THF(100mL)中的溶液与叔丁醇钾(1.384g，12.35mmol)混合，再在回流下搅拌2小时。将反应用水猝灭，再用HCl(0.5N)酸化至pH＝6。用CH2Cl2(3×100mL)萃取，接着使用旋转蒸发仪浓缩，得到黄色固体残余物。将其经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝1:1)纯化，得到1.2g的二酮(80％)。将上述二酮(1.2g，24.71mmol)在HOAc(100mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。使用旋转蒸发仪除去全部溶剂，得到固体残余物。然后将其用水洗涤，再用NaOH(0.5N)中和至pH＝8。通过过滤收集固体，再连续用水和乙烷洗涤，得到1g的5-甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮为亮黄色固体(89％)。将5-甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮(0.85g，3.59mmol)在干燥的四氯化碳(250mL)中的溶液与NBS(0.67g，3.77mmol)和苄基过氧化物(0.1g，0.422mmol)混合。反应混合物在回流下搅拌6小时。冷却之后除去溶剂，再将该残余物进一步用热水洗涤，除去琥珀酰亚胺。然后将该固体经柱(SiO2，己烷/EtOAc＝1:1)纯化，得到0.61g的溴化物(54％)。将上述溴化物(0.61g，1.93mmol)和NaOAc(1.82g，22.15mmol)在HOAc(50mL)中的溶液在回流下搅拌6小时。使用旋转蒸发仪除去全部溶剂，得到固体残余物。然后将其用水稀释，用CH2Cl2(3×100mL)萃取，再使用旋转蒸发仪浓缩。将该固体经柱(SiO2，己烷/EtOAc/MeOH＝2:2:1)纯化，得到0.3g的相应的乙酸酯(53％)。将上述(0.3g，1.01mmol)和碳酸钾(0.414g，3.0mmol)在MeOH(30mL)和水(3mL)中的溶液在室温下搅拌48小时。使用旋转蒸发仪除去MeOH，再将所得混合物进一步用水(25mL)稀释，得到混悬液。通过过滤收集固体，再用水和己烷洗涤，得到0.16g的5-羟基甲基中间体(65％)为亮黄色固体。将上述中间体(0.114g，0.45mmol)在乙醚(10mL)中的混悬液与HCl/醚(10mL，20mmol)混合，再将该混合物在室温下搅拌2小时，得到更细的混悬液。通过过滤收集固体，再用己烷洗涤，得到0.126g的5-(羟甲基)-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮(96％)为亮黄色固体。
本发明化合物抑制VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖的表达，或者治疗宿主疾病的能力可使用本领域技术人员已知的方法评价，包括下面描述的那些。
实施例52 MCP-1和VCAM-1分析
将化合物溶解于DMSO，分成等份，保存在-20℃。将培养的人血管内皮细胞(HUVEC)接种在96-孔板中(完全EGM-2介质(～100μL/孔))；将细胞以～2-3×105/mL铺板，再传代8至12代。将细胞培养过夜。在后面的日子里，在存在或不存在化合物(溶解于DMSO)时，将细胞用TNF-α(～1ng/mL)刺激。每一试验使用一式三份的孔。对于确立的剂量曲线和IC50，使用2-至5-倍增量的多种浓度。将细胞暴露于TNF-α和化合物约16小时。次日，经光学显微镜对细胞目检，以记录目视的中毒状况。使用MCP-1 ELISA分析细胞培养介质。用20％ CellTiter 96 Aqueous One Cell Proliferation Solution(Promega)、80％EGM-2介质将细胞refed(～100μL/孔)。1小时之后测定介质光密度(490nm处)。吸板，制备细胞溶胞产物，再物使用VCAM-1ELISA试验这些溶胞产物。
在表2中，阳性结果(+)定义为至少50％制制蛋白水平MCP-1或VCAM-1，其由ELISA测定。作为对比，白藜芦醇(一种天然产生的多酚)，表明47％抑制MCP-1，54％抑制VCAM-1
实施例53 平滑肌细胞增殖试
验将化合物溶解于DMSO，分成等份，保存在-20℃。将人冠状动脉平滑肌细胞(CASMC)铺板于96-孔板，并在SmBM-2介质中生长，1-2小时之后，吸出介质，用无血清ME/F12介质替换，对照组除外。将细胞培养另外的48小时。化合物用含有10％FBS的DME/F12稀释。从板中吸出介质，再加入含有10％FBS的DME/F12的化合物。每一条件使用6孔，并使用一式二份。将细胞培养另外的72小时。从一组板中吸出介质，用20％CellTiter 96 Aqueous One Cel lProliferation Solution(Promega)、80％EGM-2介质将这些细胞refed(～100μL/孔)。3-4小时之后测定介质光密度(490nm处)。在第二组板中，向各孔中加入无清DME/F12介质(20μL)。移出部分上清液(50μL)，置于ELISA板中，并在4℃下暂时保存。第二组板中的剩余介质和细胞冷冻-解冻四个周期。将溶胞产物和上清液混合，离心。移出部分上清液(50μL)，置于ELISA板中，在ELISA板中上进行Promega Cytotox分析。测定上清液OD对上清液+细胞溶胞产物OD的比值。
在表2中，阳性结果(+)定义为至少40％抑制SMC增殖，其通过该分析测定。作为对比，雷帕霉素(一种已知的SMC增殖抑制剂)，表明43％抑制。
表2
Figure A200680034234D00991
Figure A200680034234D01001
Figure A200680034234D01011
Figure A200680034234D01031
Figure A200680034234D01041
Figure A200680034234D01051
Figure A200680034234D01061
Figure A200680034234D01071
本领域技术人员根据本发明前述详细说明，本发明治疗疾病的化合物和方法的修饰和改变将变得明显。这些修饰和改变将落入到所附权利要求的范围内。除非另有说明，在本普通技术领域内，实施本发明使用了有机和药物化合物的常规方法、细胞和组织培养物、以及动物饲养。这些技术在文献中有充分解释。本文引用的全部出版物、专利、专利申请以其整体内容通过引用并入本文。对于本公开与PCT/US2005/038048和/或美国临时申请No.60/704,035的公开相矛盾的范围，本申请替代它们的公开。本说明书和实施例被认为仅仅是示例性的，本发明真正的范围和精神由以下权利要求表示。

Claims (41)

1.抑制哺乳动物的VCAM-1表达、MCP-1表达和/或SMC增殖的方法，包括施用治疗有效量的式1化合物：
Figure A200680034234C00021
式1
其中：
X选自CR11、CR11R13、CO、CS、O、S、SO、SO2、N和NR11，其中R11可以相同于或不同于R13；
Y选自CR12、CR12R14、CO、CS、O、S、SO、SO2、N和NR12，其中R12可以相同于或不同于R14；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸盐/酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、氨磺酰和硫酮，或者
选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
各个W独立地选自C和N，其中如果W是N则p是0，以及如果W是C则p是1；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自单键和双键；
其中如果Y是O则X不是CO；
其中如果至少一个W不是N，则
a)X和Y各自是CO，
b)X是NR11并且Z2是双键，或者
c)选自R5、R6、R7、R8和R9的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
及其药学可接受的盐和水合物。
2.权利要求1所述的方法，其中R7是羟基。
3.权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17中至少一个选自烷氧基、烷基、氨基、氨基烷氧基、氨基烷基、羧基烷氧基、卤素、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基和羟基。
4.权利要求1所述的方法，其中X选自CR11、CO、N、NR11和O；并且Y选自CR12、CO和NR12。
5.权利要求4所述的方法，其中X是O并且Y是CO。
6.权利要求1所述的方法，其中Z1和Z3是单键，并且Z2是双键。
7.权利要求1所述的方法，其中Z1是双键并且Y是CO。
8.权利要求1所述的方法，其中Z1和Z3是双键。
9.权利要求1所述的方法，其中在式1的A环中至少一个W是N。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的结合到(R4)p的W是N。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的结合到(R10)p的W是N。
12.权利要求1所述的方法，其中在式1的C环中至少一个W是N。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的结合到(R7)p的W是N。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的式1化合物选自
2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮，
2-(4-羟基苯基)-吡喃并[2，3-c]吡啶-4-酮，
2-(3-氟-4-羟基苯基)吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-羟基苯基)-4H-吡喃并[3，2-c]吡啶-4-酮，
2-(3-氯-4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-吡啶-4-基-色烯-4-酮，
2-(6-羟基吡啶-3-基)-色烯-4-酮，
2-(4-羟基-苯基)-1H-喹啉-4-酮，
4-异喹啉-3-基-苯酚，
2-氟-4-(5-甲氧基-1-(甲基氨基)异喹啉-3-基)苯酚，
3-(3-氟-4-羟基苯基)-5-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮，
3-(4-羟基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮，
2-(4-羟基-苯基)-[1，4]萘醌，
3-(4-羟基苯基)-2H-异喹啉-1-酮，
2-苯基-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-(羟甲基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(吡啶-3-基)-4H-色烯-4-酮，
7-((二甲基氨基)甲基)-2-(4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐，
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐，
2-(4-羟基-3-(噻吩-2-基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(2，6-二甲基-4-(4-氧代-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙酸，
2-(吡啶-4-基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐，
2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐，
2-(3-溴-4-羟基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮二盐酸盐，
5，7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐，
2-苯基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐，
6-(4-氧代-4H-色烯-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
2-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐，
2-(4-氨基苯基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐，
2-(4-异丙氧基苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮盐酸盐，
7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮盐酸盐，
2-羟基-7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮二盐酸盐，
3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮，
2，6-二甲基-4-(1-(甲基氨基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)异喹啉-3-基)苯酚三盐酸盐，
2-(喹噁啉-6-基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
4-(5-氨基-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-7-基)-2，6-二甲基苯酚，
2-(4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮，
2-(1H-吲唑-5-基)-6-(吗啉甲基)-4H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮，
3-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮，和
6-((二甲基氨基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-4H-色烯-4-酮。
15.权利要求1所述的方法，其中所述的治疗有效量的式1化合物与可药用载体在可药用组合物中被施用。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的可药用组合物包括选自以下的第二治疗剂：他汀、PPAR激动剂、胆汁酸结合树脂、烟酸、RXR激动剂、抗肥胖药、激素、tyrophostine、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、载脂蛋白E、心血管药、升HDL药、HDL增强剂、或者所述载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因的调节剂。
17.权利要求1所述的方法，其中所述的治疗有效量的式1化合物以可药用组合物、可药用盐或可药用制剂被施用；任选地与治疗剂或至少一种式1化合物联合或交替治疗。
18.权利要求1所述的方法，其中所述的治疗有效量的式1化合物通过使用管腔内支架被施用。
19.权利要求1所述的方法，其中VCAM-1表达被抑制。
20.权利要求1所述的方法，其中MCP-1表达被抑制。
21.权利要求1所述的方法，其中SMC增殖表达被抑制。
22.权利要求1所述的方法，进一步包括治疗、预防或减轻特征为改变选自VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖的炎症标示物的表达的炎性病况和相关疾病状态。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的炎性病况选自由VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖介导的心血管或炎性障碍疾病。
24.权利要求23所述的方法，其中所述的炎性病况是由VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖介导的心血管疾病。
25.权利要求23所述的方法，其中所述的炎性病况是由VCAM-1和/或MCP-1介导的炎性障碍。
26.权利要求23所述的方法，其中所述的炎性病况是再狭窄。
27.权利要求22所述的方法，其中所述的治疗有效量的式1化合物是在血管形成术治疗前被施用。
28.式1化合物
式1
其中：
X选自CR11、CO、N、NR11和O；
Y选自CR12、CO和NR12；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R17各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、氨基烷氧基、氨基烷基、羧基烷氧基、卤素、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、卤素、羟基烷氧基、羟基烷基和羟基，或者
选自R5、R6、R7、R8和R9的两个邻近取代基被连接在5或6-元环上形成二环芳基、二环杂芳基或二环杂环基；
各个W独立地选自C和N，其中如果W是N则p是0，以及如果W是C则p是1；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自单键和双键；
其中如果至少一个W不是N，则
a)X和Y各自是CO，或者
b)X是NR11并且Z2是双键；
及其药学可接受的盐和水合物。
29.权利要求28所述的化合物，其中R7是羟基。
30.权利要求28所述的化合物，其中X是O并且Y是CO。
31.权利要求28所述的化合物，其中Z1和Z3是单键，并且Z2是双键。
32.权利要求28所述的化合物，其中Z1是双键并且Y是CO。
33.权利要求28所述的化合物，其中Z1和Z3是双键。
34.权利要求28所述的化合物，其中在式1的A环中至少一个W是N。
35.权利要求28所述的化合物，其中所述的结合到(R4)p的W是N。
36.权利要求28所述的化合物，其中所述的结合到(R10)p的W是N。
37.权利要求28所述的化合物，其中在式1的C环中至少一个W是N。
38.权利要求28所述的化合物，其中所述的结合到(R7)p的W是N。
39.一种药物组合物，包括权利要求28所述的化合物和可药用载体。
40.抑制哺乳动物的VCAM-1表达、MCP-1表达和/或SMC增殖的方法，包括施用治疗有效量的权利要求28所述的化合物。
41.治疗、预防或减轻特征为改变选自VCAM-1、MCP-1和/或SMC增殖的炎症标示物的表达的炎性病况和相关疾病状态的方法，，包括施用治疗有效量的权利要求28所述的化合物。
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