DE3601417A1 - 2'-alkyl-(alkenyl-) substituierte quercetine - Google Patents

2'-alkyl-(alkenyl-) substituierte quercetine

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DE3601417A1 DE19863601417 DE3601417A DE3601417A1 DE 3601417 A1 DE3601417 A1 DE 3601417A1 DE 19863601417 DE19863601417 DE 19863601417 DE 3601417 A DE3601417 A DE 3601417A DE 3601417 A1 DE3601417 A1 DE 3601417A1
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Hans Dr Arens
Bernhard Dr Ulbrich
Hartmut Dr Fischer
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones

Description

Die Erfindung betrifft 2′-Alkyl-(alkenyl-)substituierte Quercetine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von entzündlichen und allergischen Prozessen.
Quercetin ist Bestandteil des Rutins, das als Glykosid des Quercetins in vielen Pflanzenarten vorkommt und pharmakologisch gegen kapillare Blutungen und alle mit gesteigerter Kapillarbrüchigkeit und Membrandurchlässigkeit einhergehende Zustände genutzt wird. Es wurde nun gefunden, daß 2′-Alkyl-(alkenyl) substituierte Quercetine der allgemeinen Formel I worin
R Wasserstoff oder Methyl und
R1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.- Butyl, Allyl oder 3,3-Dimethylallyl
bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
2′-Methyl-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl-quercetin
2′-Methyl-3-O-methyl-quercetin
2′-Methyl-quercetin
2′-Ethyl-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl-quercetin
2′-Ethyl-3-O-methyl-quercetin
2′-Ethyl-quercetin
2′-n-Propyl-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl-quercetin
2′-n-Propyl-3-O-methyl-quercetin
2′-n-Propyl-quercetin
2′-Isopropyl-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl-quercetin
2′-Isopropyl-3-O-methyl-quercetin
2′-Isopropyl-quercetin
2′-n-Butyl-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl-quercetin
2′-n-Butyl-3-O-methyl-quercetin
2′-n-Butyl-quercetin
2′-tert.-Butyl-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl-quercetin
2′-tert.-Butyl-3-O-methyl-quercetin
2′-tert.-Butyl-quercetin
2′-Allyl-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl-quercetin
2′-Allyl-3-O-methyl-quercetin
2′-Allyl-quercetin
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen:
2′-(3,3-Dimethylallyl)-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl- quercetin
2′-(3,3-Dimethylallyl)-3-O-methyl-quercetin
2′-(3,3-Dimethylallyl)-quercetin.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Zum Nachweis der entzündungshemmenden Wirkung wurde das Cobra-Venom-Factor (CVF)-Ödem ausgewählt, weil bekannt ist, daß sowohl Cyclooxygenase wie Lipoxygenase gemeinsam hemmende Substanzen, z. B. Phenidon, als auch immunregulierende Verbindungen, z. B. Levamisol, einen ausgeprägter hemmenden Effekt im CVF-Ödem-Test zeigen, als im Carragenin-Test (S. Leyck, E. Etschenberg, U. Hadding, J. Winkelmann, Agents and Actions 13, 437-438, 1983). Das CVF-Ödem ist von der Aktivierung des Complementsystems abhängig, das eine wichtige Rolle in akuten und chronischen Entzündungsprozessen spielt, in denen es die Aktivität von Immunkomplexen beeinflußt. Besonders hervorzuheben ist dabei, daß die erfindungsgemäßen Substanzen sowohl bei intravenöser als auch oraler Verabreichung eine deutliche Inhibition des Ödems zeigen.
Die Verbindungen der Formel I sind daher als Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar und können als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antithrombotika, Antiallergika und Antiasthmatika Verwendung finden.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Dabei werden Säurechloride der Formel II mit einem Keton der Formel III, wobei R für Methyl steht und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, das gleichzeitig als Säureakzeptor wirkt, zu Verbindungen der Formel IV umgesetzt, die nach Isolierung in Glycerin nach der Vorschrift aus Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, S. 478, bei Temperaturen ≦λτ200°C zu den Verbindungen der Formel I mit R = Methyl kondensiert werden. Nach Aufarbeitung und Reinigung werden die vollständig methylierten Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei -30°C einer Etherspaltung mit Hilfe von Bortribromid unterworfen (Org. Synth. Coll. Vol. V, 412 (1973)), die zu den 3-O- Methylverbindungen und den vollständig demethylierten Verbindungen der Formel I führt, wobei R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat.
Die für Säurechloride der Formel II benötigten O-Alkyl- (alkenyl)-benzoesäuren werden analog den Vorschriften von A.I. Meyers, E.D. Mihelich, J. Org. Chem. 40, 3158 (1975), H.W. Gschwendt, A. Hamdan, J. Org. Chem. 40, 2008 (1975), A.I. Meyers, D.L. Temple, J. Am. Soc. 92, 6646 (1970), A.I. Meyers, R. Gabel, E.D. Mihelich, J. Org. Chem. 43, 1372 (1978) auf folgendem Wege erhalten:
Dabei wird Dimethoxyaryl-oxazol in der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ether, mit Hilfe von Butyllithium in Hexan in die ortholithiierte Verbindung der Formel VI überführt, die nach Umsetzung mit dem Alkyl- bzw. Alkenylhalogenid die Verbindung der Formel VII ergibt, die nach Abspaltung der Oxazolingruppe im sauren oder basischen Milieu in die Benzoesäure der Formel VIII umgewandelt wird
Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind beispielsweise:
3,4-Dimethoxy-2-methylbenzoesäure
3,4-Dimethoxy-2-ethylbenzoesäure
3,4-Dimethoxy-2-n-propylbenzoesäure
3,4-Dimethoxy-2-isopropylbenzoesäure
3,4-Dimethoxy-2-n-butylbenzoesäure
3,4-Dimethoxy-2-tert.-butylbenzoesäure
3,4-Dimethoxy-2-allylbenzoesäure
3,4-Dimethoxy-2-(3,3-dimethylallyl)-benzoesäure.
Die Ausgangssubstanz der Formel III wird nach der Vorschrift von A.E. Perkin, J. Chem. Soc. 99, 1724 (1911) erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen oder parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, wie z. B. Tabletten, Drage´s, Kapseln, Suppositorien. Bei oraler Applikation liegt die Dosierung der Verbindungen üblicherweise zwischen 0,1-10 mg/kg/Tag, vorzugsweise zwischen 1-5 mg/kg/Tag und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind unkorrigiert. Die IR- Spektren wurden mit einem Nicolet Infrarotspektrophotometer NIC-3600 in KBr aufgenommen. Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker WP SY NMR-Spektrometer gemessen, 1H- 200 MHz in CDCl3- bzw. Me2SO-d6-Lösung. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben, interner Standard: Me4Si. Die Massenspektren wurden mit einem Varian MAT 311 A Massenspektrometer erhalten.
Beispiel 1
2-(3,3-Dimethylallyl)-3,4-dimethoxybenzoesäure.
(Formel VIII, R1 = 3,3-Dimethylallyl)
  • 1. 23,5 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin C13H17NO3[235,3] 0,1 Mol (A.I. Meyers, E.D. Mihelich, J. Org. Chem. 40, 3158 (1975)) in 400 ml Ether werden unter trockenem Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Dann werden 68,7 ml (0,11 Mol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugefügt. (H.W. Gschwendt, A. Hamdan, J. Org. Chem. 40, 2008 (1975)) Nach 4-stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird eine Lösung von 16,4 g (0,11 Mol) 3,3-Dimethylallylbromid C5H9Br [149,0] in 200 ml absolutem Ether schnell zugefügt und der Kolbeninhalt 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird die Etherlösung 2 mal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, nach Zusatz von Aktivkohle filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/ Hexan umkristallisiert.
    Ausbeute: 21,4 g (70,5% d.Th.) 2-[3,4-Dimethoxy-2- (3,3-dimethylallyl)-phenyl]-4,4-dimethyl-2-oxazolin C18H25NO3 [303,4], Fp. 92-94°C.
    Analog werden hergestellt:
    2-(3,4-Dimethoxy-2-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin C14H19NO3 [249,3], Ausbeute: 81,4% d.Th. 2-(3,4-Dimethoxy-2-isopropyl-phenyl)-4,4-dimethyl-2- oxazolin C16H23NO3 [277,4], Ausbeute: 76,2% d.Th.
  • 2. 21 g (0,069 Mol) 2-[3,4-Dimethoxy-2-(3,3-dimethylallyl)- phenyl]-4,4-dimethyl-2-oxazolin C18H25NO3 [303,4] werden analog A.I. Meyers, R. Gabel u. E.D. Mihelich, J. Org. Chem. 43, 1372 (1978) mit 49,0 g = 21,5 ml Methyljodid [141,9] 0,345 Mol 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das überschüssige Methyljodid abgezogen. Zu dem rohen Methojodid des Oxazolins werden dann 500 ml einer 1 : 1-Mischung von Methanol und 20%iger Natronlauge zugegeben und der Kolbeninhalt 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ausschütteln mit 2 mal je 100 ml Ether, welcher zu verwerfen ist, wird die wäßrige Phase mit 5-normaler Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Nach 3maliger Extraktion der wäßrigen Phase mit je 100 ml Essigsäureethylester wird die Essigesterphase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 5,5 g (31,9% d.Th.) 2-(3,3-Dimethylallyl)- 3,4-dimethoxybenzoesäure C14H18O4 [250,3], Fp. 195-199°C
    Analog werden hergestellt:
    3,4-Dimethoxy-2-methylbenzoesäure C10H12O4 [196,2]
    Ausbeute: 64% d.Th., Fp. 172-174°C
    3,4-Dimethoxy-2-isopropylbenzoesäure C12H16O4 [224,3]
    Ausbeute: 72% d.Th., Fp. 185-189°C
Beispiel 2
1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-phenyl)-2-methoxy-ethanon (Formel III)
A.G. Perkin, J. Chem. Soc. 99, 1724 (1911)
19,8 g getrocknetes 2-Methoxy-1-(2,4,6-trihydroxy-phenyl)- ethanon C9H10O5 [198,2] = 0,1 Mol (erhalten nach R. Robinson, K. Venkataraman, J. Chem. Soc. 1929, 63, durch Kondensation von Phloroglucin und Methoxyacetonitril in trockenem Ether mittels wasserfreiem Zinkchlorid mit trockenem HCl-Gas, Fp. 192°C) werden in 500 ml wasserfreiem Aceton gelöst und nach Zusatz von 60 g Kaliumcarbonat mit 28 g Dimethylsulfat 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Absaugen von den anorganischen Salzen und Einengen des Filtrats wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Eiswasser gekühlt. Das abgeschiedene weiße Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 16,8 g (74,3% d.Th.), C11H14O5 [226,2], Fp. 102-103°C.
Beispiel 3
2′-(3,3-Dimethylallyl)-penta-O-methyl-quercetin.
5,2 g (0,021 Mol) 2-(3,3-Dimethylallyl)-3,4-dimethoxy-benzoesäure (Formel VIII, R1 = 3,3-Dimethylallyl) C14H18O4 [250,3] werden in 100 ml absolutem Chloroform gelöst, in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf -30°C Innentemperatur gebracht und unter Rühren mit 2,7 g (0,021 Mol) Chlormethylendimethyliminiumchlorid C3H7Cl2N [128,0] versetzt (P. Stadler, Helv. Chim. Acta 61, 1675 (1978)). Nach Entfernen des Kältebades läßt man den Kolbeninhalt unter Rühren bis auf Raumtemperatur kommen. Das Chloroform wird anschließend im Vakuum bei Raumtemperatur abgezogen. Das erhaltene 2-(3,3-Dimethylallyl)-3,4-dimethoxybenzoesäurechlorid C14H17ClO3 [268,7] (Formel II, R1 = 3,3-Dimethylallyl) wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 4,8 g (0,021 Mol) 1-(2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-phenyl)-2-methoxy- ethanon C11H14O5 [226,2] (Formel III) in 40 ml absolutem Pyridin direkt weiter umgesetzt zu dem 1-[4,6-Dimethoxy-2- ⟨2-(3,3-dimethylallyl)-3,4-dimethoxy-benzoyloxy⟩-phenyl]- 2-methoxyethanon (Formel IV, R1 = 3,3-Dimethylallyl) C25H30O8 [458,5]. Das obige Keton der Formel IV wird analog einer Vorschrift aus Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, S. 478 in frisch destilliertem wasserfreien Glycerin bei Temperatur ≦λτ200°C zu dem Flavon der Formel I (R = CH3, R1 = 3,3-Dimethylallyl) kondensiert. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung wurden 1,8 g 2′-(3,3-Dimethylallyl)- 3,3′,4′,5,7-penta-methoxy-flavon = 2′-(3,3-Dimethylallyl)- penta-O-methyl-quercetin C25H28O7 [440,5] erhalten. Fp. 151-153°C
Analog werden hergestellt:
2′-Methyl-3,3′,4′,5,7-penta-methoxy-flavon = 2′-Methyl- penta-O-methyl-quercetin C21H22O7 [386,4], Fp. 164-166°C. 2′-Isopropyl-3,3′,4′,5,7-penta-methoxy-flavon = 2′-Isopropyl- penta-O-methyl-quercetin C23H26O7 [414,5], Fp. 143-146°C.
Demethylierung der O-Methyl-flavone
1,6 g (3,63 mmol) 2′-(3,3-Dimethylallyl)-3,3′,4′-5,7- penta-methoxy-flavon [440,5] (Formel I, R = CH3, R1 = 3,3-Dimethylallyl) werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei -30°C Innentemperatur unter Rühren mit 18,2 ml (18,2 mmol) einer einmolaren Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid versetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und säulenchromatographischer Auftrennung wurden erhalten: 2′-(3,3-Dimethylallyl)-3-O-methyl-quercetin C21H20O7 [384,4], 330 mg, Fp. 82-84°C
UV (MeOH): 256, 300, 335 nm
IR (KBr): 3399, 2976, 2934, 1654, 1608 cm-1
MS [m/e]: 384 (12%) M⁺, 353 (84%) M-31⁺, 312 (18%), 311 (100%), 297 (13%), 153 (17%)
2′-(3,3-Dimethylallyl)-quercetin C20H18O7 [370,4], 200 mg, Fp. 93-95°C
Analog werden hergestellt:
2′-Methyl-3-O-methyl-quercetin C17H14O7 [330,3], Fp. 112-115°C
2′-Isopropyl-3-O-methyl-quercetin C19H18O7 [358,4], Fp. 65-69°C

Claims (6)

1. 2′-Alkyl-(alkenyl) substituierte Quercetine der allgemeinen Formel I worin
R Wasserstoff oder Methyl und
R1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Allyl oder 3,3-Dimethylallyl bedeuten.
2. 2′-(3,3-Dimethylallyl)-3,3′,4′,5,7-penta-O-methyl- quercetin.
3. 2′-(3,3-Dimethylallyl)-3-O-methyl-quercetin.
4. 2′-(3,3-Dimethylallyl)-quercetin.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man Säurechloride der Formel II mit einem Keton der Formel III, worin R für Methyl steht und R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors zu Verbindungen der Formel IV umsetzt, die nach Isolierung in Glycerin bei Temperaturen ≦λτ200°C zu den Verbindungen der Formel I mit R = Methyl kondensiert werden und nach Aufarbeitung und Reinigung in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe von Bortribromid vollständig oder zu den 3-O-Methylverbindungen der Formel I demethyliert werden, wobei R1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen hat.
6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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