DE2954237C2 - - Google Patents

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DE2954237C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs.
Zu den Derivaten des Pyrrolidin-2-ons der allgemeinen Formel I
und den entsprechenden Pyrrolidinen der allgemeinen Formel II
worin R1-5 Wasserstoff (außer bei R₄) oder (ggf. substituierte) Aryl- bzw. Alkylgruppen sind, gehören viele bekannte Verbindungen, die interessante ZNS-Aktivität entwickeln (Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 1975, 23, 733-751). Viele Pyrrolidin-2-on (I) zeigen prostaglandinähnliche Aktivität (DE-OS 25 27 989).
Die Pyrrolidin-2-on-Derivate (I) wurden üblicherweise durch Ringschluß der entsprechenden 4-Aminobuttersäure oder -Ester der Formel III
und 4-Halogen-Butyrylamid, durch Reaktion der Laktone mit Aminen oder Hydrolyse von 2-Imino-pyrrolidinen (GB-PS 13 50 582 und US-PS 40 12 495) gewonnen.
Diese Verfahren haben meist nur sehr beschränkte Ausbeute, sind hinsichtlich der Substituenten und der verschiedenen Stellungen beschränkt, und zeitigen Schwierigkeiten in der Herstellung reiner Stereo- und optisch-aktiver Isomere.
Die Bechaffung geeigneter Ausgangsmaterialien ist schwierig.
In einfacher, unaufwendiger Weise sind 3,4-cis- oder trans-substituierte, wahlweise optisch aktive Pyrrolidin-2-on-Derivate und entsprechende Pyrrolidine durch Hydrierung von 3-Pyrrolin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel V
erhältlich, wobei R³, R⁴, R⁵ sowie R⁵′ in gleicher Weise wie obenstehend definiert sind, wobei ein geeigneter Katalysator und während der Hydrierung nach Wahl ein optisch aktives (Angew. Chem. 83, 956 (1971)) oder eingebautes asymmetrisches Zentrum von C-5 von (V) verwendet werden (DE-OS 29 23 553).
Eine der Hauptschwierigkeiten bei der Herstellung der Pyrrolidin-2-on-Derivate (I) durch Hydrierung der 3-Pyrrolin-2-on-Derivate (V) besteht in der Schwierigkeit, solche 3-Pyrrolin-2-on-Derivate (V) zu bilden.
Einige 3-Pyrrolin-2-on-Derivate (V) werden gemäß US-PS 32 72 842 in folgender Weise präpariert:
Dabei sind R⁵ und R⁵′ nicht Wasserstoff und R⁴ ist stets S-CH₂-(S=Substituent). Der Ringschluß gemäß der US-PS 32 72 842 läuft, wie Versuche der Anmelderin ergaben, bei R₁=H und R₃=H, Alkyl oder substituiertes Alkyl nicht ab, was als Ergebnis der unterschiedlichen Substituenten betrachtet werden kann; dies Verfahren ist daher auf ein ganz bestimmtes Substitionsmuster beschränkt.
Nach G. Stork und R. Matthews, Chemical Communications 1970, 445-6 wurden 3-Pyrrolin-2-on-Derivate (V) nach folgender Reaktion erzeugt.
Die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) für die Kondensation des Aminoketon-Derivats (VI) mit der instabilen Phosphonessigsäure (VII) ist für eine Groß-Synthese ungeeignet. Außerdem ist DCC sehr teuer und der N, N′-Dicyclohexyl-Harnstoff ist ein Nebenprodukt, dessen Beiseitigung schwierig ist, so daß das Verfahren unwirtschaftlich ist.
Eine ähnliche Ringschluß-Reaktion wurde von T. W. Guntert et al. in Helv. Chim. Acta 60, 334-9 (1977) vorgeschlagen.
Jedoch erfordert dieses Verfahren eine wiederholte chromatografische Trennung zur Isolierung des 3-Pyrrolin-2-on-Derivats (V) mit R⁴=17 β-Steroidrest mit 10%iger Ausbeute, so daß dieses Verfahren für eine Groß-Synthese ungeeignet ist, wobei außerdem noch darauf hinzuweisen ist, daß die Autoren die Ausgangs-Bromverbindung von (IX) nicht herstellen konnten.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung am Stickstoff durch Wasserstoff substituierter 3-Pyrrolin-2-on-Derivate anzugeben.
In den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen hat der Alkylrest C₁-C₁₆ Kohlenwasserstoffatome und die Substituenten (bis zu 5 gleichen oder gemischten) bedeuten
Alkyl, Halogenalkyl, (z. B. F₃C), O-Alkyl, N-Dialkyl (gleich oder verschieden), S-Alkyl, Halogen, O-Benzyl, N-Dibenzyl, N-Alkyl/Benzyl, S-Benzyl, N-Alkyl, OH, NH₂ und SH (wobei die letzten drei während des basischen Ringschlusses geschützt sind).
Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durch Ringschluß-Reaktion für den Fall, daß R¹=Wasserstoff und R³=Wasserstoff, Alkylrest oder substituierter Alkylrest ist, hat es sich als am besten erwiesen, eine Reaktion mit 2-Amino-Acetophenon gemäß der allgemeinen Formel XI:
mit einem 2-Brom-Acylchlorid oder -bromid zur Bildung der entsprechenden Bromverbindung (XII) der allgemeinen Formel
(in fast quantitativer Ausbeute) durchzuführen. Die Bromverbindung (XII) reagiert im Gegensatz zur Chlorverbindung (IX) zwischen Raumtemperatur und 50°C mit Triphenylphosphin, z. B. in Benzol oder Chlorbenzol-Lösung, ohne Zersetzung und bildet das entsprechende Phosphoniumbromid (XIII) der allgemeinen Formel:
das in Alkoholen und Wasser für die Ringschluß-Reaktion zur Bildung der entspechenden Verbindung (V) beispielsweise mit 2n NaOH-Lösung ausreichend löslich ist.
Somit sind entsprechend diesem Verfahren die Ausgangs-Aminoketone (XI) im allgemeinen leicht verfügbare Verbindungen, die in praktisch quantitativer Ausbeute in schwach basischem Medium, z. B. Natriumbicarbonat in einer wäßrigen Äthermischung, mit 2-Bromacyl-Chloriden oder -Bromiden zu dem entsprechenden N-(2-Bromacyl)-Aminoketon (XII) acyliert werden können, wobei R₃ und R₅ die genannten Bedeutungen haben.
Die Ketone gemäß obiger Formel (XII) reagieren bei Raumtemperatur mit Triphenylphosphin z. B. in Benzollösung und bilden das entsprechende Phosphoniumbromid (XIII), das ausfällt und durch einfaches Filtrieren gewonnen werden kann. Die Lösung von (XIII) in Alkohol (vorzugsweise Methanol) oder Wasser und die Behandlung mit mehr als einem Äquivalent einer Base (vorzugsweise 2n NaOH-Lösung) bei Raumtemperatur bildet schnell das gewünschte 3-Pyrrolin-2- on-Derivat (V) und Triphenylphosphinoxid in praktisch quantitativer Ausbeute, das aus der Lösung ausfällt. Nach Verdünnnen mit Wasser und Verdampfen des Alkohols wird die Mischung gesammelt und durch Extraktion z. B. mit Methylenchlorid separiert, das das Triphenylphosphinoxid entfernt.
Das auf diese Weise hergestellte 3-Pyrrolin-2-on-Derivat (V) kann leicht mit beispielsweise Pd/C, Pt oder chiralen Rhodiumkomplexen als Katalysator in Alkohol (vorzugsweise Methanol-Lösung) zu dem ZNS- aktiven substituierten Pyrrolidin-2-on-Derivat (I-cis) hydriert werden. Diese Reaktionsfolge hat den Vorteil, daß Derivate erhalten werden, bei denen R³ und R⁴ ausschließlich als cis-Substituenten vorliegen. Die (I-cis) Verbindungen können in die entsprechenden (I-trans) Verbindungen durch Basen- oder Säurebehandlung umgesetzt werden.
Ein zusätzlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Reduktion der Pyrrolidin-2-on-Derivate (I) z. B. mit B₂H₆ oder LiAlH₄ zur Bildung neuer Pyrrolidine (II-cis (R³ und R⁴ cis) oder II-trans (R³ und R⁴ trans)) führt, je nach dem Ausgangsmaterial.
Die nachfolgenden Beispiele einer erfindungsgemäßen Synthese eines 3-Pyrrolin-2-on-Derivates und seiner Weiterverarbeitung zum entsprechenden Pyrrolidin erläutern den Erfindungsgedanken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 51,16 g (0,609 Mol) Natriumcarbonat in 550 ml Wasser wurde unter Stickstoff bei 0°C bis 10°C einer zweiphasigen Lösung aus 48,5 g (0,203 Mol) 2-Amino-4′-trifluormethylacetophenon-Hydrochlorid in 250 ml Wasser und 250 ml Äther zugegeben. Eine zweite Lösung von 18,41 ml (0,223 Mol) Bromacetylchlorid in 200 ml trockenem Äther wurde bei 0 bis 5°C innerhalb 15 Minuten zu der obigen umgerührten Suspension gegeben. Die zu Beginn dicke Suspension wurde dünner. Nach zweistündigem Rühren wurde Äthylacetat zugegeben, bis eine klare zweiphasige Lösung erhalten wurde. Das Wasser wurde abgetrennt und die Äthylacetat-Ätherlösung mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Eindampfen im Vakuum ergab 62,3 g (95%) N-[(4'Trifluormethylbenzoyl)methyl]-2-bromacetamid. Eine rekristallisierte Probe besaß einen Schmelzpunkt von 201-11°C.
Beispiel 2
70,5 g (0,269 Mol) Triphenylphosphin wurden einer Suspension von 62,36 g (0,192 Mol) des Produktes von Beispiel 1 in 600 ml Benzol zugegeben. Nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff aufgesammelt und in 250 ml Aceton 3 Stunden lang suspensiert. Filtrieren ergab 77,66 g (69%) N-[(4′- Trifluormethylbenzoyl)-methyl]-2-(triphenylphosphonium-bromid)- acetamid mit einem Schmelzpunkt von 250-1°C.
Beispiel 3
72,5 ml einer 2n NaOH-Lösung wurden langsam unter Stickstoff einer Lösung von 77,6 g (0,132 Mol) des Produktes von Beispiel 2 in 780 ml Methanol zugegeben, wobei die Temperatur unter 40°C gehalten wurde. Nach Umrühren während einer Stunde wurden 15 ml einer 2n Salzsäurelösung hinzugegeben, so daß ein pH-Wert von etwa 6,5 erreicht wurde. Das Methanol wurde teilweise im Vakuum verdampft und nach Zugabe von 20 ml Wasser vollständig entfernt. Der Niederschlag wurde aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurde der Rest, gewogen 67,25 g, in 200 ml Methylenchlorid 2 Stunden lang suspendiert.
Eine Filtration ergab 27,3 g (91%) 4-(4′-Trifluormethylphenyl)- 3-pyrrolin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 208-20°C (Zersetzung).
Beispiel 4
Eine Lösung von 27,2 g (0,12 Mol) des Produktes von Beispiel 3 in 500 ml Methanol (teilweise suspendiert) wurde 10 Stunden lang mit 4,1 g 10% Pd auf Holzkohle als Katalysator hydriert. Filtration und Verdampfung im Vakuum ergab 27,5 (100%) 4-(4-Trifluormethylphenyl)- pyrrolidin. Eine rekristallisierte (Aceton-Äther/1 : 2) Probe besaß einen Schmelzpunkt von 121-2°C. Analyse für C₁₁H₁₀F₃NO:
experimentell:
C 57,65‰ H 4,38% N 6,35%;
berechnet:
C 57,64% H 4,40% N 6,11%.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolin-2-onen der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphonium-bromid der allgemeinen Formel in dem
R³ ein Wasserstoffatom, Alkylrest oder substituierter Alkylrest;
R⁴ ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest;
R⁵ und
R⁵′ ein Wasserstoffatom, Alkylrest oder substituierter Alkylrest bedeuten
und wobei R⁵ und/oder R⁵′ ein Wasserstoffatom ist, einer Ringschluß-Reaktion in basischer Umgebung unter Stickstoff unterwirft.
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