DE2003486C3 - Verfahren zur Spaltung von racemisehen organischen Aminen durch die ( )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure - Google Patents
Verfahren zur Spaltung von racemisehen organischen Aminen durch die ( )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäureInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung von Racematen organischer Amine, welche ein oder
mehrere Chiralitätszentren haben, in die optischen Antipoden.
Organische Amine, weiche ein Chiralitätszentrum enthalten, werden normalerweise durch synthetische
Methoden erhalten, wobei die Verbindungen in Form ihrer Racemate anfallen. Oft sind die biologischen
Eigenschaften solcher Verbindungen, in manchen Fällen sogar ausschließlich an einen bestimmten Antipoden
gebunden und es ist deshalb wünschenswert und oft nötig, diese Racemate aufzuspalten.
Verschiedene optisch aktive Säuren wurden bisher zur Aufspaltung solcher organischer Amine verwendet
wobei die bisher in der Industrie am verbreitetsten Camphersulfonsäure und Weinsäure waren. Die Rückgewinnung
dieser Spaltungsmittel stellt jedoch ein ökonomisches Problem dar, da diese in Wasser löslich
sind und somit schwer rückgewinnbar sind. Dies bedingt, daß man für jeden Durchgang neues Spaltungsmittel
verwenden mußte und schloß Rückführungsoperationen des Spaltungsmittels aus. Weiterhin haben die bekannten
Spaltungsmittel nur begrenzte Anwendungsmöglichkeiten.
Es besteht somit ein Bedürfnis nach einem Spaltungsmittel, welches auf breiter Basis Verwendung finden
kann, welches leicht zugänglich und welches in Wasser unlöslich ist. Ein Spaltungsmittel mit diesen Eigenschaf-
40 ten kann in ökonomischen Verfahren zur Aufspaltung einer ganzen Reihe von Aminen Verwendung finden,
kann billig zurückgewonnen werden und wieder verwendet werden.
Das Spaltungsmittel, welches in dem Verfahren der Erfindung Verwendung findet, ist eine organische
Carbonsäure, nämlich (—)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure,
welche leicht aus einem wäßrigen Medium durch Ausfällung zurückgewonnen werden kann und somit zur Wiederverwendung in ökonomischen
Verfahren Verwendung finden kann.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Spaltung von racemischen organischen Aminen, welche
ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und worin das Stickstoffatom der Aminogruppe durch
aliphatische, heterocyclische oder alicyclische Gruppen substituiert ist oder einen Teil dieser Gruppen darstellt,
in die optischen Antipoden, durch Behandlung eines racemischen Amins mit einer optisch aktiven Säure, um
die Diastereomeren Salze zu bilden, Trennung dieser Salze voneinander, Zersetzung des Salzes des gewünschten
Antipoden und Isolierung des gewünschten Antipoden, welches dadurch gekannzeichnet ist, daß
man als optisch aktive Säure (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
verwendet und daß man, gegebenenfalls, zur Zurückgewinnung des Spaltungsmittels die
Mutterlaugen, welche ein Salz des Spaltungsmittels enthalten, mit einer Mineralsäure bei einer Temperatur
von etwa — 5°C bis etwa 15°C behandelt, wobei das
Spaltungsmittel ausfällt
Amine, welche geeignet sind, um Salze mit der
(-J-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure zu bilden,
sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine, welche
mindestens ein Chiralitätszentnim enthalten und worin
das Stickstoffatom der Aminogruppe entweder durch eine aliphatische, heterocyclische oder alicyclische
Gruppe substituiert ist, oder einen Teil einer solchen Gruppe bildet Die aliphatischen, heterocyclischen oder
acyclischen Gruppen können weiter durch aliphatische, aromatische, heterocyclische, oder alicyclische
Gruppen oder durch Halogen, Hydroxy-, Trifluormethyl-,
Nitro-, oder Alkoxygruppen substituiert sein.
Bevorzugte Amine in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind solche, wovon wenigstens ein optischer
Antipode ein kristallines Salz mit (—)-Di-0-isopropyliden-2-ketc-L-gulonsäure
bildet Amine, worin das Stickstoffatom der Aminogruppe direkt mit einer aromatischen Gruppe substituiert ist, sind in dem
erfindungsgemäßen Verfahren nicht geeignet Diese ungeeigneten Amine werden in dieser Anmeldung als
»aromatische Amine« bezeichnet
Geeignete Amine sind beispielsweise Aralkylamine, wie (±)-«-Methylbenzylamin, (±)-«-(l-Naphthyl)-äthylamin,
D,L-Amphetamin, D,L-2-Benzylamino-lpropanol, D.L-Threo-1 -(p-nitrophenyl)-2-amino-1 ßpropandiol
oder D.L-Dopa.
Weitere geeignete Amine sind heterocyclische Amine, beispielsweise Isochinoline wie (±)-1-(p-Methoxybenzyl)-1
^,^,^,e-octahydroisochinolin oder
(±)-1,2 ^^-Tetrahydro-T-methoxy^-phenylisochinolin
und Morphinane wie (± )-3-Methoxymorphinan oder (± )-3-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen optisch aktiven Amine haben eine große
Anzahl von Verwendungsmöglichkeiten, beispielsweise als Pharmazeutika oder Spaltungsmittel für racemische
Säuren (±)-3-Methoxymorphinan und (±)-3-Hyd.oxy-N-methylmorphinan
sind beispielsweise Hustenmittel; «0 (+)-«-Methylbenzylamin ist ein geeignetes Spaltungsmittel für racemische Säuren; D-(-)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
ist ein wertvolles Zwischenprodukt in der Herstellung von Chloramphenicol; (-)-«-(l-Naphthyl)-äthylamin ist ein wertvolles Spal- «
tungsmittel für racemische Säuren; (—)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7>8-octahydroisochinolin
ist ein wertvolles Zwischenprodukt in der Herstellung von Hustenmitteln beispielsweise Morphinanen;(—)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
ist ein wertvolles Hypotensivum; L-Dopa ist ein wertvolles
Produkt in der Behandlung des Parkinsonismus.
Die ( — )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäureaminsalze,
welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildet werden, sind somit wertvolle Zwischenprodukte
bei der Spaltung von racemischen Aminen mit
Ausnahme der vorhergehend erwähnten »aromatischen Amine«.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Salze werden durch Umsetzung von (—)-Di-O-isopro- &o
pyliden-2-keto-L-gulonsäure mit dem racemischen Amin erhalten. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei
einer Temperatur von etwa 00C bis zur Zersetzungstemperatur der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise von
etwa Raumtemperatur bis etwa 6O0C durchgeführt Die
Reaktionsteilnehmer werden in etwa äquimolaren Mengen verwendet und das erhaltene Produkt besteht
aus einem Gemisch der Salze der optisch aktiven Amine mit (—J-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure. In
den meisten Fällen ist wenigstens eines der diastereomeren Salze kristallin und kann durch fraktionierte
Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert werden. In den Fällen, wo die Verbindungen
nicht kristallin sind, werden die Produkte durch Auktionierte Flüssig-flüssig-Extraktion, beispielsweise
durch Craig-Gegenstromverteilung, isoliert
Für die Kristallisation der diastereomeren Salze
geeignete Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel wie beispielsweise die niederen Alkenole,
Methanol, Äthanol und Propanol oder die Ketone Aceton und Acetonitril In gewissen Fällen können auch
nicht polare organische Lösungsmittel, wie Benzol verwendet werden. Die polaren Lösungsmittel werden
jedoch gewöhnlich verwendet und sind auch bevorzugt
Um die Kristallisation leichter durchzuführen, ist es gewöhnlich zweckmäßig, die Lösung mit einigen
Kristallen des gewünschten diastereomeren Salzes anzuimpfen.
Der gewünschte Antipode wird aus dem optisch aktiven (—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-guIonsäureaminsalz
auf chemischem Wege, beispielsweise durch Zersetzung, isoliert Dies wird durchgeführt durch
Behandlung des Salzes mit einer Base, welche stärker ist als das Amin, vorzugsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd
wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung sowie andere
Basen können ebenfalls verwendet werden. Zweckmäßig werden 1 —5 n-Basen bei einer Temperatur von
etwa 00C bis 1000C verwendet Vorzugsweise wird etwa
2 n-Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur (25° C bis 28° C) verwendet Das Alkalimetall- oder
Ammoniumsalz der (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure,
welches hierbei gebildet wird, ist zwar wasserlöslich, die entsprechende Säure, welche unlöslich
ist, kann jedoch leicht durch Behandlung des Salzes mit einer Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure
in wäßrigem Medium bei niederen Temperaturen, beispielsweise etwa —5° C bis etwa 15° C, vorzugsweise
etwa 00C, freigesetzt werden. Die (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
fällt in hoher Ausbeute aus und kann nach Abtrennung aus dem wäßrigen Medium wieder verwendet werden.
Das löslichere diastereomere Salz kann aus den
Mutterlaugen durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Die Zersetzung des Rückstandes mit
einer Base ergibt das entsprechende freie Amin, welches mit einem Lösungsmittel extrahiert wird, während das
Salz der ( —)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure in Lösung bleibt Die ( — )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
kann durch Behandlung der wäßrigen Lösung mit einer Mineralsäure ausgefällt werden.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Spaltungsmittel verwendete (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
ist ein Zwischenprodukt in der Synthese von Vitamin C und kann gemäß dem Verfahren nach Re ich st ei η et al, HeIv. 17, 311
(1934) hergestellt werden.
a) Herstellung von (+)-«-Methylbenzylamin-(— )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
18 g (150 mMol) (±)-«-Methylbenzylamin werden in 200 ml heißem Methanol gelöst und unter Rühren auf
einem Wasserbad mit einer heißen Lösung von 45 g (154 mMol) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulon-
säure-hydrat in 200 ml Methanol versetzt Die erhaltene
Lösung wird mit einigen Kristallen von (+)-«-Methylbenzylamin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
[hergestellt durch 1 :1 Zugabe von (+)-«-Methylbenzylamin zu (—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure]
angeimpft und gerührt, währenddessen die Temperatur langsam von 64° C auf
Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 18 Stunden absinkt Die Kristalle werden abfiltriert mit
etwas kaltem Methanol gewaschen und getrocknet Das erhaltene rohe (+)-a-MethyIbenzylamin-(—)-di-O-isopropy!iden-2-keto-L-gulonat
hat einen Schmelzpunkt von 223°—225° C (Zers.);
[«]? = -15,1° (c= 1,03 in Methanol). Zwei Umkristallisationen
aus S0%igem wäßrigem Äthanol (400 ml) unter den oben angegebenen Bedingungen ergeben analytisch
reines (+)-«-MethyIbenzylamin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 228° -229°C(Zers.);[«]S5 = -15° (c= ι in Methanol).
20
b) Überführung des (+)-<x-Methylbenzylamin-(—)-di-0-isopropyhden-2-keto-L-guIonats
in
(+J-a-Methylbenzylaminund
(—J-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.
(—J-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.
223 g (+)-a-Methylbenzylamin-(-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
werden zu 40 ml, auf 60° erwärmte, 2n-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene
Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Äther (zweimal 150 ml) extrahiert Die
vereinten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft Der Rückstand wird destilliert (Siedepunkt 116° —117°C/90mm) und man erhält
(+)-«-Methylbenzylamin,[«]is = +34,82°.
Die (- )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
wird nahezu quantitativ durch Ausfällung aus der wäßrigen Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
bei etwa 0°C zurückgewonnen.
40
c) Rückgewinnung von (— )-«-Methylbenzylamin.
Die bei der Herstellung von (+)-«-Methylbenzylamin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
erhaltenen Filtrate werden zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 200 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung behandelt
Die erhaltene Suspension wird mit drei 200 ml Portionen Äther extrahiert Die vereinten Ätherextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft so
Man erhält (-)-«-Methylbenzylamin,[<%]« = -20,8°.
(— )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird
aus der wäßrigen Lösung durch Behandlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei O°C zurückgewonnen.
d) Herstellung von (- )-<x-Methylbenzylamin-(—
)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat.
Ein Gemisch von 242 mg (-)-a-Methylbenzylamin, 584 mg (- )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-Hydrat
und 3,5 ml Aceton wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten ist. Das
Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, um das (— )-«-Methylbenzylamin-( — )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulona't
auszufällen: Schmelzpunkt 213°-218°C, [«]'D 5 18,6° (c=\, 16 in Methanol).
a) Herstellung von D-(-)-Threo-l-(p-nitro-
phenyl)-2-amino-13-piOpandiol-(—)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
8,4 g (4OmMoI) D, L-Threo-l-(p-nitrophenyI)-2-amino-13-propandiol
und 11,6 g (4OmMoI) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
werden unter Erhitzen auf einem Dampfbad in 20OmI 95%igem Alkohol gelöst Die Lösung wird mit einigen Kristallen
D-(—)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol-(—)-di-0-isopropyIiden-2-keto-L-gulonat
(hergestellt durch 1 :1 Addition) angeimpft Durch langsames Abkühlen auf Raumtemperatur während 3 Stunden
erhält man das rohe Salz mit einem Schmelzpunkt von !91°-!933C; [ä]? --!3,6° (e=!,09 in Methanol).
Durch zwei Umkristalüsationen des rohen Produktes aus 150 ml 95%igem Äthanol erhält man reines
D-(—)-Threo-1 -(p-nitrophenyl)-2-amino-l 3-propandiol-(—)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit
einem Schmelzpunkt von 199°-2010C, [a]S5 233°
(c= 1,13 in Methanol).
b) Überführung des D-(—)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l
3-propandiol-
(— )-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonats in
D-( - )-Threo-1 -(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol.
23 g D-( - )-Threo-1 -(p-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in 25 ml Wasser werden mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung (pH ca. 10) versetzt um das Salz zu
zersetzen. Die erhaltene Base, welche ausfällt wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus 15 ml heißem
Wasser erhält man D-( - )-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol
mit einem Schmelzpunkt von 162- 164°C;[«]i,5 = -21,8° (c= 1,55 in Methanol).
c) Isolierung von L-(+)-Threo-1 -(p-nitro-
phenyl)-2-amino-1,3-propandiol-(—
)-di-O-isopropyIiden-2-keto-L-gulonat
Die bei der Herstellung von D-(—)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol-(
— )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat erhaltenen Mutterlaugen werden
vereint und auf ein Volumen von etwa 140 ml eingeengt. Durch Abkühlen über Nacht erhält man L-( + )-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol-(
— )-di-O-iso propyliden-2-keto-L-gulonat
in Form von feinen Nadeln. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man L-(+)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 19Γ —194°C; [a]? D 5
= -2,8° (c= 1,25 in Methanol).
d) Überführung von L-( + )-Threo-l -(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol-
(— )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in
L-(+)-Threo-1 -(p-nitrophenyl)-2-amino-13-propandiol.
2 g L-(+)-Threo-1 -(p-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in 15 ml Wasser werden mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd (pH ca. 10) behandelt, um das Aminsalz zu
zersetzen. Die erhaltene Base, welche ausfällt, wird abfiltriert Umkristallisation aus 10 ml Wasser ergibt
reines L-( + )-Threo-1 -(p-mtrophenyl)-2-amino-l3-propandiol
mit einem Schmelzpunkt von 162° —164°C;
[«.]» -21,8° (c= 1,48 in Methanol). Die (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
wird aus der wäßrigen Lösung durch Behandlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
bei etwa 00C ausgefällt.
Beispiel 3
a) Spaltung von (±)-λ-(1 -Naphthyl)äthylamin.
a) Spaltung von (±)-λ-(1 -Naphthyl)äthylamin.
iO g (59 mMol) (±)-«-(l-Naphthyl)äthylamin werden
in 500 ml heißem Aceton gelöst und mit einer heißen Lösung von 17,1 g (59 mMol) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
in 500 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Kristallen (—)-a-(l-Naphthyl)-äthylamin (— )-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
angeimpft und dann während 40 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton
gewaschen und getrocknet, und man erhält das rohe Salz mit einem Schmelzpunkt von 213°—215°C;
[α]« = -15,2° (c= 1,14 in Methanol). Zwei Umkristallisationen
aus Aceton (mit Animpfen) ergeben reines (—)-«-(l -Naphthyl)äthylamin-( — )-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 223° - 224° C; [*]i5 = -18,1 ° (c= 1,04 in Methanol).
b) Überführung von (-)-«-(l-Naphthyl)äthylamin-
(— )-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in
(- )-«-(l -Naphthyl)-äthylamin.
; - )-λ-(1 -Naphthyl)äthylan>:.n-( - )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
werden mit auf 60°C erhitzter 2 n-Natriumhydroxydlösung versetzt Die erhaltene
Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert Die vereinten Ätherextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
Der Rückstand wird destilliert (156°-158°C/15 mm), und man erhält reines (—)-«-(l-Naphthyl)äthyIamin,
[«]£= = -79,57° (unverdünnt); [«]£= -59,5° (c=5,09 in
Methanol).
c) Herstellung von (+ )-«-(l -Naphthyl)äthylamin-(—)-di-O-isopropy!iden-2-keto-L-gulonat.
342 mg (+)-«-(l-Naphthyl)äthyIamin und 584 mg
(- )-Di-O-isopropyIiden-2-keto-L-guIonsäure-hydrat werden in wenig heißem Aceton gelöst und auf
Raumtemperatur abkühlen gelassen. Man erhält als Niederschlag (+)-<x-(l-Naphthyl)-äthylamin (-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 2i2D-214oC; [«]? 935° (c=l,07 in
Methanol).
a) Herstellung von (—)-l -(p-Methoxybenzyl)-1,23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-(—)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
250 g rohes racemisches l-(p-Methoxybenzyl)-1,23,4.5,6,7,8-octahydroisochinoIin
(0,972 Mol) werden in 500 ml Acetonitril gelöst und die Lösung auf 700C
erhitzt 305 g (—J-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
(1,04 MoI) werden in 1500 ml Acetonitril gelöst und die Lösung auf 70° C erhitzt Die beiden
heißen Lösungen werden unter kräftigem Rühren zusammengegeben und mit 100 mg (—)-l -(p-Methoxybenzyl)-1,23,4,5,6,7,8
-octahydroisochinolin-( - >di-O-isopropyIiden-2-keto-L-guionat
angeimpft Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird von 700C auf 45° C
innerhalb 7 Stunden und von 45° C auf 23° C innerhalb 15
Stunden absinken gelassen. Die gesamte Reaktionszeit ist 22 Stunden. Während der ganzen 22 Stunden wird
das Gemisch kräftig gerührt. Die nach 22 Stunden erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und auf dem
Filter mit 500 ml kaltem Acetonitril (5° C) gewaschen. Nach dem Waschen werden die Kristalle im Vakuumofen
bei 60° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Trocknungsperiode beträgt 20 Stunden. Man erhält ein
rohes Salz mit etwa 92,4% (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-
! ο 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-( — )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
[*]?=-633° (c=2 in Methanoi).
20 g des rohen Salzes werden zweimal umkristallisiert
durch Auflösung in jeweils 250 ml siedendem Acetonitril und langsames Abkühlen auf Raumtemperatür
unter kräftigem Rühren. Die Kristalle werden abfiliriert und auf dem Filter mit 50 ml kaltem
Acetonitril (5° C) gewaschen. Die Kristalle werden während 20 Stunden im Vakuumofen bei 60° C bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet, und man erhält (-)-l-(p-
(— )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
[«]«> = -73,2° (c=2 in Methanol).
[«]«> = -73,2° (c=2 in Methanol).
b) Überführung von (-)-l -(p-Methoxybenzyl)-1,23.4A6,7,8-octahydroisochinoIin-(
- )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-guIonat
in (—)-1 -(p-Methoxyl)
154,4 g (-)-1 -(p-Methoxybenzyl)-1,23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
werden langsam zu 200 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung gegeben, welche auf 60°C erhitzt wurde. Die
erhaltene Suspension wird auf Raumtemperatur abge-
kühlt und zweimal mit Äther (750 ml) extrahiert Die vereinten Ätherextrakte werden mit 100 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung,
dann mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Man erhält (-)-l -(p-Methoxybenzyl)- 1,23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin,
[«]is = -144° (c= 1,06 in Methanol).
Eine zweite Probe der (—)-Base wird destilliert,
Siedepunkt 138°-14rC/0,03mm, [α]? = -144°
(c= 2,01 in Methanol). Die wäßrigen Mutterlaugen, welche das Natriumsalz der (—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
enthalten, werden von der organischen Schicht abgetrennt, auf 15° C abgekühlt und durch
Zugabe von 200 ml konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert Der erhaltene Niederschlag von
(—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet
c) Isolierungvon(+)-l-(p-Methoxy-)
(—)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
Die bei der Herstellung von (—)-l -(p-Methoxybenzyl)-1,23,4.5,6,7,8-octahydroisocninolin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
erhaltenen Mutterlaugen werden auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und während 86 Stunden bei O0C
stehengelassen. Das rohe (+)-Aminsalz, welches auskristallisiert,
wird abfiltriert und getrocknet Drei Kristallisationen aus Isopropanol/Äthylacetat (2:1) ergeben
reines (JHMhbl^lÄSA
(JHpy^.^y
droisochinolin-ii-J-di-O-isopropyliden^-ketc-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 167° —168° C; [«]« = +47,1° (c= 1 in Methanol).
d) Überführung von (+)-1 -(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5.6,7,8-octahydroisochinolin-(
—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-guIonat
in ( + )-l-(p-Methoxybenzyl)-!
0,5 g ( + J-I-(p-Methoxybenzyl)-1,23.4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-(
— )-di-O-isopropyIiden-2-keto-L-gulonat in 10 ml Wasser werden mit konzentriertem
Ammoniumhydroxyd (pH ca. 10) versetzt, und man erhält eine Suspension, welche mit Äther (3 χ b ml)
extrahiert wird. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Man erhält rohes ( + )-l-(p-Methoxybenzyl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert, Siedepunkt 139°-140°C/0,025mm; [«]?,= = +148° (e=2,02 in Methanol).
Die wäßrigen Mutterlaugen, welche das Ammoniumsalz der (—)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
enthalten, werden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei etwa 100C angesäuert Der erhaltene
Niederschlag an (—)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird abfiltriert
a) Herstellung von (—)-l-(p-Methoxyl)dii
)y
(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
69 g (0,268MoI) (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8
oetahydrochinolin werden in 756 ml heißem Acetonitril gelöst und zu einer heißen Lösung von
75 g (0,26MoI) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
in 756 ml Acetonitril in einem gut gerührten Gefäß, welches sich in einem Wasserbad mit
einer Heizspirale befindet, gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Kristallen (—)-l-(p-Methoxybenzyl)-l,23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
(-)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
angeimpft und kräftig gerührt, wobei die Temperatur während einer Zeitdauer
von 25 Stunden auf 230C absinkt Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen
und getrocknet, und man erhält rohes (—)-AminsaIz mit einem Schmelzpunkt von 174° — 176cC;[«]i? = -62,3°
(c=l in Methanol). Das rohe Salz wird viermal unter Rühren und langsamem Abkühlen aus Acetonitril
umkristallisiert, und man erhält reines (-)-l-(p-Methoxybenzyl)-1,23,4,5,6,7,3-octahydroisochinolin-(
— )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 181-182°C; [«]£· = -73,5° (c = 1 in
Methanol).
b) Überführung von (—)-l-(p-Methoxyhdihili
y )^y
(_)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonatin
(_)_l_(p-MethoxybenzyI)-l,23,4,5,e.7,8-octahydroisochinolin.
(_)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonatin
(_)_l_(p-MethoxybenzyI)-l,23,4,5,e.7,8-octahydroisochinolin.
Die nach Beispiel 5a) erhaltene Verbindung wird nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4b) behandelt und man
erhält (-)-1 -(p-Methoxybenzyl)-1,23,4,5,6,7,8 -oetahydroisochinolin,
Siedepunkt 138— 141°C/0,03mm [a]>>
= -144° {c = 2,01 in Methanol). Das SpaltungsmitteL
(—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure wird gemäß Beispiel 4b) zurückgewonnen.
c) Isolierung von ( + )-l -(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
Die gemäß Beispiel 5a) erhaltenen Mutterlaugen werden gemäß dem Verfahren nach Beispiel 4c)
behandelt, und man erhält (-t-)-l-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7
,e-octahydroisochinolin-i—)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von
ίο 167-168° C; [«];/ = +47,1°(c = 1 in Methanol).
d) Überführung von (+)-1 -(p-MethoxybenzylJ-l^AS.öJ.e-octahydroisochinolin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonatin
(+)-1 -(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin.
nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4d) behandelt, und man erhält (+)-! (p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin;
Siedepunkt 139—140°C/0,025 mm, [&]%' = +148° (c = 2,02 in Methanol).
a) Herstellung von (+ )-3-Methoxymorphinan-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
Ein Gemisch von 10 g(39 mMol)(±)-3-Methoxymorphinan, 12 g (40 mMol) (-)-Di-O-isopropyIiden-2-keto-L-gulonsäurehydrat
und 40 ml Benzol wird bis zur Bildung einer Lösung auf einem Dampfbad erhitzt, mit
einigen Kristallen von ( + )-3-Methoxymorphinan-( —)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
angeimpft und dann während 3 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert
getrocknetundmanerhäIt( + )-3-Methoxymorphinan-(—)-di - O - isopropyliden-2-keto-L-gulonat Dieses Produkt
wird zweimal aus Benzol/Hexan (80 ml; 1 :1) umkristallisiert
und man erhält reines (+)-3-Methoxymorphinan-( — )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulo-
■»0 nat mit einem Schmelzpunkt von 186-188°C;
[«];,> =+4,52° (c= 1,04 in Methanol).
b) Überführung von (+)-3-Methoxymorphinan-( — )-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in
( + )-3-Methoxymorphinan.
6,4 g ( + )-3-Methoxymorphinan-( —)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-guIonat
werden zu 30 ml auf 600C erhitzte 2 n-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene
Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Die
vereinten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wird destilliert (Siedepunkt 142—150°C/0,05 mm) und man
erhält ( + )-3-Methoxymorphinan: [«]? = +31,2° (c= 2,12 in Methanol). Die wäßrige Mutterlauge,
welche das Natriumsalz der (—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-1-gulonsäure
enthält, wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 100C angesäuert Der erhaltene
Niederschlag von (—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
wird abfiltriert
a) Herstellung von 2-Benzyl-l,23,4-tetrahydro^-methoxy-^phenyM-isochinolinol-
hydrochlorid.
Zu 3 g trockenen Magnesiumspänen, welche mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran überdeckt sind.
werden 22 g Brombenzol in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird weiter
unter Rühren während 1 Stunde am Rückfluß gehalten, bis die Bildung des Grignardreagenz beendet ist.
Hierauf wird eine Lösung von 25 g 2-Benzyl-2,3-dihydro-7-methoxy-4-(lH)-isochinolon
in 200 m! wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 Stunden am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in eine
eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Der Rückstand wird ι ο
in Äther gelöst und das Unlösliche abfüiriert. Nach Behandlung des Filtrates mit einem Überschuß an
Chlorwasserstoff in Isopropanol kristallisiert das 2-Benzyl-1
^,S/t-tetrahydrcW-methoxy-phenyl^-isochinolinol-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von '5 206-208"C.
b) Herstellung von (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
Zu einer Lösung von 5,6 g 2-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-phenyl-4-isochinolinol
in 120 ml Eisessig werden 0,8 g 10% Palladium/Kohle-Katalysator gegeben. Das Gemisch wird bei 600C und 3,4
Atmosphären während 15 Stunden hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhallt (±)-1 ,^^-Tetrahydro^-methoxy^-phenylisochinolin.
JO
c) Aufspaltung von (±)-1,2,3,4-Tetrahydro^-methoxy^-phenylisochinolin.
Ein Gemisch von 16,6 g (70 mMol) (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin,
203 g (70 mMol)
(— )-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
und 60 ml 95%igem Äthanol wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist Abkühlen über Nacht ergibt 16,6 g rohes Salz mit einem Schmelzpunkt von 169-1710C; [«]?=-14,6° (c = 1,02 in Methanol). Dieses Produkt wird aus Athylacetat (400 ml) umkristaliisiert, und man erhält reines ( — ),-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin (—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 172-174OC;[<%];" = -16,8° (c = 1,08 :n Methanol).
und 60 ml 95%igem Äthanol wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist Abkühlen über Nacht ergibt 16,6 g rohes Salz mit einem Schmelzpunkt von 169-1710C; [«]?=-14,6° (c = 1,02 in Methanol). Dieses Produkt wird aus Athylacetat (400 ml) umkristaliisiert, und man erhält reines ( — ),-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin (—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Schmelzpunkt von 172-174OC;[<%];" = -16,8° (c = 1,08 :n Methanol).
d) Überführung von (- )-l ,2,3,4-Tetra-
hydro^-methoxy^-phenylisochinolin-
(— )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-guIonat in (-)-1,2 ^-Tetrahydro^-methoxy^-phenyl-
isochinolin.
3.1 g (-H^W-Tetrahydro^-methoxy^-phenylisochinolin-(—)-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in 20 ml Wasser werden durch Behandlung mit konzentriertem
Ammoniumhydroxyd zersetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert,
und die vereinten Extrakte werden getrocknet Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man (-)-lA3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin:
[α]" = M
-8,75° (c = 1,02 in Methanol).
Durch Behandlung einer Probe der obigen freien Base (1 g) mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in
Äther erhält man das rohe Hydrochlorid. Durch Umkristallisation aus Äthano! erhält man reines
(-)-1 ^^-Tetrahydro^-methoxy^-phenylisochinolinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 237—239° C; [«]£ = -15,4° (c = 1,01 in Methanol).
e) Herstellung von (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
Die bei der Herstellung von (-)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
(— )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat erhaltenen Filtrate werden zur Trockene
eingedampft Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd
behandelt. Die erhaltene Suspension wird mit Äther extrahiert, und die vereinten Ätherextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man 42 mMol rohes
(+)-l^,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin.
Die wäßrige Mutterlauge, welche das Ammoniumsalz der ( —)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure enthält,
wird mit konzentrierter Salzsäure bei 100C angesäuert. Die ausfallende (—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure
wird abfiltriert.
a) Aufspaltung von (±)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan.
Ein Gemisch von 1,9 g (73 mMol) (±)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan,
2,2 g (7,5 mMol) (— )-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
und 10 ml Äthanol wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis alles in Lösung ist dann mit einigen Kristallen ( + )-3-Hydroxy-N-methylmorphinan-(
- )-di-O-isopropyIiden-2-keto-L-gulonat angeimpft und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Nach 24 Stunden werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert mit Äthanol gewaschen und getrocknet und
man erhält das rohe Salz mit einem Schmelzpunkt von 2600C (Zers.); [<x]i5 = +93° (c = 1,02 in Methanol).
Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man reines (+ )-3-Hydroxy-N-methylmorphinan-( — )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
mit einem Schmelzpunkt von 261-C (Zers.); [«]? = +10° (c = 1,03 in
Methanol).
b) Überführung von (+)-3-Hydroxy-N-methyl-
morphinan-(—J-di-O-isopropyliden-2-keto- L-gulonai
in (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan.
800 mg (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan-( — )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
in 20 ml Wasser werden durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd zersetzt Die erhaltene Suspension wird
mit Chloroform (3x17 ml) extrahiert und die vereinten
Extrakte werden getrocknet Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man rohes (+ )-3-Hydroxy-N-methyl-morphinan.
Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man reines (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan
in Form eines Benzolsolvates: Schmelzpunkt 201-203°C;[<x]i,! = +54,7° (c = 1,01 in Methanol).
Beispiel 9 a) Aufspaltung von DL-2-Benzylamino-l-propanol.
18,9 g (65 mMol) (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure-hydrat
in 160 ml heißem Athylacetat werden auf einem Dampfbad mit 10 g (61 mMol) DL-2-Benzylamino-l-propanol
versetzt Die Lösung wird mit einigen Kristallen L-2-Benzylamino-l-propanol-( - )-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonat
angeimpft Durch Abkühlen auf Raumtemperatur während 6 Stunden erhält man das rohe Salz. Nach zwei Umkristallisationen des rohen
Salzes aus Athylacetat erhält man reines L-2-Benzylamino-1
-propanol-(—)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-
gulonat mit einem Schmelzpunkt von 170— 171°C;[a]Ό'
= -10,6° (c= 1,02 in Methanol).
b) Überführung von L-2-Benzylamino-I-propanol-
(— )-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonat in
2 g L-2-Benzylamino-7-propanol (-)-di-O-isopropyI-iden-2-keto-L-gulonat
werden in 10 ml Wasser gelöst und mit kenzentriertem Ammoniumhydroxyd zersetzt.
Das Amin wird mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält L-2-Benzylamino-1
-propanol mit einem Schmelzpunkt von 46-48°C;[«]'D s «= +393° (c = 1,02 in Methanol).
Die wäßrige Mutterlauge, welche das Ammoniumsaiz
der (-)-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure enthält, wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei
0°C angesäuert Die ausfallende ( —)-Di-O-isopropyIiden-2-keto-L-gulonsäure
wird abfiltriert
Claims (10)
1. Verfahren zur Spaltung von racemischen organischen Aminen, welche ein oder mehrere
Chiralitätszentren enthalten und worin das Stickstoffatom der Amincgruppe durch aliphatische,
heterocyclische oder alicyclische Gruppen substituiert ist oder einen Teil dieser Gruppen darstellt, in
die optischen Antipoden, durch Behandlung eines racemischen Amins mit einer optisch aktiven Säure, ι ο
um die diastereomeren Salze zu bilden, Trennung dieser Salze voneinander. Zersetzung des Salzes des
gewünschten Antipoden und Isolierung des gewünschten Antipoden, dadurch gekennzeichnet,
daß man als optisch aktive Säure '5 (—)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure verwendet
und daß man, gegebenenfalls, zur Zurückgewinnung des Spaltungsmittels die Mutterlaugen,
welche ein Salz des Spaltungsmittels enthalten, mit einer Mineralsäure bei einer Temperatur von etwa
-5°C bis etwa 15° C behandelt, wobei das
Spaltungsmittel ausfällt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man (±)-«-Methy!benzylamin als racemisches Amin verwendet und das ( + )-«-Methylbenzylamin
als gewünschten Antipoden isoliert
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (±)-«-Methylbenzylamin als
racemisches Amin verwendet und das ( —)-«-Methylbenzylamin als gewünschten Antipoden isoliert
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
daß man D,L-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
als racemisches Amin verwendet und das D-(-)-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
als gewünschten Antipoden iso- 3S liert
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man (±)-«-{l-Naphthyl)äthylamin als
racemisches Amin verwendet und das (—)-«-(l-Naphthyl)äthylamin
als gewünschten Antipoden isoliert
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man (±)-l-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
als racemisches Amin verwendet und das (-)-l-(p-Methoxybrnzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
als gewünschten Antipoden isoliert
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man (±)-3-Methoxymorphinan als
racemisches Amin verwendet und das (+)-3-Methoxymorphinan als gewünschten Antipoden isoliert.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (±)-l,23,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
als racemisches Amin verwendet und das (-)-l,23,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-phenylisochinolin
als gewünschten Antipoden isoliert
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man (±)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan
als racemisches Amin verwendet und das ( + )-3-Hydroxy-N-methylmorphinan als gewünschten
Antipoden isoliert
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
daß man D,L-2-Benzylamino-l-propanol als racemisches Amin verwendet und das
L-2-Benzylamino-l-propanol als gewünschten Antipoden
isoliert
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