DE1670062C - Isochinolinderivate und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

worin X und Y Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Trifluonnetbyigruppen bedeuten, '⁵ und deren pharmazeutisch «erträgliche, nichttoxische Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃O

CH₃O-\

II

NH

CH₂-CH₂-S

„ oder ein Metallsalz dieser Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens etwa 1 Äquivalent eines reaktionsfähigen Esters des Methanols oder mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

N-CH₃ Z^e

in der Ζ^θ ein Äquivalent eines inerten Anions darstellt, in einem inerten Lösungsmittel mit

dung der allgemeinen Formel

X
HS-

10 oder deren Metallsalz umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz überführt.

Die Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate der allgemeinen Formel

20

N-CH₃

worin X und Y Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Trifiuormethyigruppen darstellen. und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren. Sie sind wertvolle Analgetika und muskelentspannende Mittel.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

40 in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze; es sind außerordentlich wirksame schmerzlindernde Mittel. Versuche, bei denen zwei erfindungsgemäße Verbindungen hinsichtlich ihrer analgetischen Wirksamkeit mit dem bekannten d-4-Dimethylamino-1 ^-diphenyl-S-methyl^-propionyloxybutan-hydrochlorid verglichen wurden, führten zu den

UiIlSlClU, 111 CUlCUl UICIlCU UJSUlIgMlIlUCl Ulli UUUUl-UjruiUv.lllvJHU »wgliviivii »YI.IV1V.··, IUiUiViI Z.U \j

wenigstens etwa 5 Äquivalent einer Verbin- 50 in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnissen:

Vergleichsversuch

Heißplatten-Test¹)

LD₅₀, Maus, subcutan, mg/kg

ED₅₀, Heißplatte, Maus, subcutan, mg/kg LD₅₀, Maus, oral, mg/kg ED₅₀, Heißplatte, Maus, oral, mg/kg

Therapeutischer Index (suocutan) 7,5

Therapeutischer Index (oral) 6,1

¹I N. B. E d d y and D. Leimbach, Joum. Pharmacol. Exptl. Therap., 107, 385 (1953).

d-4-Dimethylamino-

1,2-diphenyl-3-methyl-

2-propionyloxybutan-

hydrochlorid Verbindung
nach Beispiel 1

475

20.5
920

23,2

34,1

Verbindung
nach Beispiel 7

707
50

-14

Fortsetzung	Rattenschwanzreflex-Test2) LD50, Ratte, subcutan, mg/kg... ED50, Schv/anzreflex, Ratte, subcutan, mg/kg LD50, Ratte, oral, mg/kg ED50, Schwanzreflex, Ratte, oral, mg/kg Therapeutischer Index (subcutan) Therapeutischer Index (oral)	d-4-Dimethylamino- 1 J-dipheny l-3-methyi- 2-propionyloxybutan- hydrochlorid	Verbindung nach Beispiel 1	Verbindung nach Beispiel 7
	4^5 9a 115 96 4,6 1,2	130 18 135 41,5 7,2 3,3

²) F. E. D'A m ο u r and D. L. S m i t h. Joiirn. Pharmacol. Exptl. Therap, 72, 74 (1941).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man entweder

a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

CH₂-CH₂-S-^

oder ein Metallsalz dieser Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens etwa 1 Äquivalent eines reaktionsfähigen Esters des Methanols oder mit Formaldehyd in Gegenwart, eines Reduktionsmittels umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃O
CH₃O

111

N-CH₃

40

45

in der Ζ^Θ ein Äquivalent eines inerten Anions darstellt, in einem inerten Lösungsmittel mit wenigstens etwa 1 Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV

55

oder deren Metallsalz umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmazeutisch verträgliches, nichttoxisches Salz überführt.

Bei der Verfahrensweise a) kommt als reaktionsfähiger Ester des Methanols insbesondere ein Ester einer starken anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon- oder p-Toluolsu]fonsäure, in Frage, beispielsweise Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Dimethylsulfat und Methyl-p-toluolsulfonat. Der reaktionsfähige Ester wird vorzugsweise mit dem Ausgangsmaterial in Form einer Metallverbindung, insbesondere einer Alkalimetallverbindung, z. B. einer Lithiumoder Natriumverbindung oder ähnlichen Verbindung,, umgesetzt; die letztere wird durch Behandlung beispielsweise mit einem Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, hergestellt. Die Bildung der Metallverbindung sowie die Behandlung der letzteren mit dem reaktionsfähigen Ester wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur und/oder in einem geschlossenen Gefäß und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, durchgeführt.

Bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Formaldehyd wird als Reduktionsmittel z. B. Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladium, verwendet.

Bei den für die Verfahrensweise b) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die bevorzugten Anionen die Halogenionen, z. B. Chlor-, Brom- und Jodionen, Sulfat- und niedere Alkylsulfationen sowie Sulfonationen. wie p-Toluolsulfonat- und p-Brombenzolsulfonationen.

Zur Bildung von nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen werden beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure. Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, SuIfaminsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure verwendet.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

l-[^-(p-Chlorphenylmercapto)-äihyl]-2-methyl-

6,7-dimethoxy-1 ^^-tetrahydroisochinolin-

hydrochlorid

Eine Lösung von 25 ml 88%iger Ameisensäure, 7 ml 40%igem Formaldehyd und 8,5 g (0.023 Mol) l-DMp-Chlorphenylmercapto)-äthyl]-6,7-dimcthoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt. 6 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und die Lösung wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 9,2 g eines analytisch reinen Materials; F. 197 bis I99^CC (Zersetzung).

Analyse (C₂₀H₂₄ClNt)₂S · HCl):

Berechnet ... C 57,96, H 6,22, N 3,38%;
gefunden C 57,88, H 63, N

Der, Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

/Hp-CUorphenylmercaptoHwopionsäurehomoveratrylamid

Eine Mischung von 129 g (0,59 Mol) /Hp-Chlorphenylmercapto)-propionsäure (F. K r ο 11 ρ f e i f f e r, H. Schultze, E. Schlumbolim und E. Sοmmermeyer, Ber. 58 [1925], 1654) und 108 g (0,59 Mol) Homoverytrylamin in 1,5 1 Toluol wurde unter Rühren und Rückfluß 4,5 Tage erhitzt, wobei zur Entfernung von Wasser eine Dean-Stark-Falle verwendet wurde. Die Lösung wurde auf etwa 6O⁰C gekühlt, mit 500 ml einer trockenen Wa₁ men Mischung aus niederen Alkanen verdünnt und dann auf 5° C für die Kristallisation gekühlt. Die Abtrennung der Kristalle ergab 178 g rohes Material. Ein kleiner Teil wurde aus Aceton—Wasser mit einigen Tropfen Essigsäure umkristallisiert; F. 82 bis 84°C.

Analyse (C₁₉H₂₂ClNO₃S):

Berechnet ... C 60,07, H 5,84, N 3,68%:
gefunden .... C 60,05, H 5.89, N 3,42%.

l-[/M p-ChlorphenylmercaptoJ-äthylj-öJ-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin

Eine Lösung von 10 g (0,026 Mol) /Mp-Chlorphenylmercapto)-propionsäurehomoveratrylamid und 25 ml Phosphorylchlorid in 50 mi Toiuol wurde 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Unter kontinuierlichem Rühren während 2 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 100 ml Wasser wurden langsam zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Konzentrieren zur Trockene ergaben die Äthylacetatextrakte 6,7 g eines rohen kristallinen Produktes. Zweimalige Umkristallisation aus Aceton ergab eine analysenreine Probe: F. UO bis 11 PC.

Analyse (C₁₉II₂₀ClNO₂S):

Berechnet ... C 63,05, H 5,57, N 3,87%;
gefunden .... C 63,30, H 5,74. N 3.60%.

l-[/»-(p-Chlorphenylmercapto)-äthyl]-6,7-dimethoxy-

1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 9,0g(0,025 Mol) 1 -[/M p-Chlorphenylmercapto)-äthyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml absolutem Äthanol, das in einem bei 60 bis 65° C gehaltenen Wasserbad gehalten wurde, wurde langsam 1 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach der Zugabe wurde weiter bei 60 bis 65° C 1,5 Stunden gerührt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde 6 η-Salzsäure zugegeben, bis die Wasser-Stoffentwicklung aufgehört hatte. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 10%igem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Bildung eines rohen Öles, das sofort kristallisierte, zur Trockene eingedampft oder konzentriert. Das rohe Material wurde aus Methanol umkristallisiert; F. 79 bis 8O⁰C.

Analyse (C₁₉H₂₂ClNO₂S):

Berechnet ... C 62,71, H 6,09, N 3,85%;
gefunden .... C 62,96, H 6,20, N 3,64%.

Beispiel 2

l-ijS-Phenylmercapto-äthyl^-methyl-oJ-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisöchinolin-hydrojodid

öliges l-i^-Phenylmercapto-äthylJ-oJ-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das wie unten angegeben, aus 3 g des Hydrochlorids hergestellt worden war, wurde mit 10 ml 88%iger Ameisensäure und 3 ml 40%igem Formaldehyd versetzt und die Mischung 2,5 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser—Methanol aufgenommen und mit 3 g Kaliumiodid behandelt. Die Kristalle wurden abgetrennt und aus 95%igemÄthanol umkristalhsiert. Man erhielt 1,6 g(42%)eines anaiysenreinen Materials; F. 144,0 bis 144,5'C.

Analyse (C₂₀H₂₅NO₂ · HI):

Berechnet ... C 50,95, H 5.56, N 2,97%;
getunden .... C 51,30. H 5.Vz. N 2,97%.

Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

^-Phenylmercapto-propionaldehyd (Chem. Abstr., 59 [1963], 8635 e)

7 ml (0,1 Mol) Acrolein mit einem Gehalt an 0,! g auf -3°C gekühltem Kupferacetathydrat wurden über einen Zeitabschnitt von 45 Minuten langsam mit 11,0 g (0,1 Mol) Thiorhenol behandelt, wobei die Temperatur unterhalb 0 C gehalten wurde. Das Rühren wurde bei 0⁰C 1 Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 10 ml Toluol verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Toluols bei verringertem Druck und die Destillation dos Rückstandes ergaben 9 g (54%) eines farblosen Öles; Kp. (0,7 mm Hg); 94 bis 99°C. Das Infrarotspektrum zeigt eine starke Absorption bei 5,81 μ, die der Aldehydcarbonylgruppe zugeschrieben werden kann, und zwei schwächere scharfe Bande bei 3,56 und J,69 μ, die der Aldehyd-Kohlenstoff-Wasserstoff-Dehnungsvibration zugeschrieben werden können.

1 -{ß- Phenylmercapto-äthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisGchinolin

9,0g (0,054 Mol) /J-Phenylmercapto-propionaldehyd und 11,0g Homoveratrylamin (0,061 Mol) wurden zusammen in Isopropanol eingebracht und auf einem Wasserbad erhitzt. Das Isopropanol wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei ein blaßgelbes öl zurückblieb. Das Ir.frarotspektrum dieses Öles zeigt ein vollständiges Verschwinden der Absorption bei 5,81 > und das Auftreten einer neuen Bande bei 6,00 μ mit nur mittlerer Intensität.

Das vorstehend genannte öl wurde mit 75 ml 24%iger Salzsäure versetzt und die Mischung 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die dunkle Reaktionsmischung wurde mit Isopropanol verdünnt, mit aktivierter Adsorptionskohle behandelt, filtriert und mit Methanol durchgewaschen und unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem 95%igem Äthanol aufgenommen

I 670062

10

und dann in Eis gekühlt. Die Kristalle wurden abgetrennt und sorgfältig mit kaltem 95%igem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 4,6 g (23%) farbloses Material erhalten wurden. Die Umkristallisation aus einer Kombination von Äthanol, Wasser und Aceton ergab eine analysenreine Probe; F. 214 bis 216°C.

Analyse (C₁₉H₂₃NO₂S · HCl):

Berechnet ... C 62,36, H 6,61. N 3,83%;
gefunden .... C 62,50, H 6,79, N 4,07%.

3,Og(0,0082Mol)l-(/3-Phenylmercapto-äthyl)-6,7-dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - hydrochlorid wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung behandelt und die Mischung zweimal mit Äthylacetat ₎₅ extrahiert. Diese Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Bildung der freien Base in Form eines Öles (100% Ausbeute) zur Trockene konzentriert.

B e i s ρ i e 1 3

l-[/<-(p-Fluorphenylmercapto)-äthyl]-2-methyl-

6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-

hydrochlorid

0,9 ml (0,017 Mol) wäßrige 88%ige Ameisensäure wurden zu einer Mischung von 1,7 g (0,0049 Mol) 1-[JMp-Fluorphenylmercapto)-äthyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 0,4 ml (> 0,005 Mol) wäßrigem 40%igem Formaldehyd gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden auf dem Wasserdampfbad erwärmt und konzentriert. Das zurückbleibende öl wurde mit 1 Äquivalent konzentrierter Salzsäure verdünnt, gekühlt und gerieben. Der entstandene kristalline Farbstoff wurde mit Aceton-Äthylacetat verrieben und anschließend abfiltriert. Man erhielt 1.7 g 1 -Iß- (p - Fluorphenylmercapto) - äthyl] - 2 - methyl-6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - hydrochlorid. Die Umkristallisation zuerst aus Äthanol— Methanol und dann aus Acetonitril ergab eine analysenreine Probe mit zwei Schmelzpunkten. Der erste liegt bei etwa 13O⁰C. worauf eine Verfestigung stattfindet, gefolgt von einem zweiten Schmelzpunkt bei etwa 160^cC Die Schmelzpunkte sind nicht scharf umrissen.

Analyse (C₂₀H₂₄FNO₂S ■ HCl):

Berechnet ... C 60,36, H 6,33. N 3,52%;
gefunden .... C 60.18. H 6,58. N 3,87%.

Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

/Hp-FluorphenyhnercaptoJ-propionsäure

20 g (0,156 Mol) p-Fluorthiophenol wurden in 50 ml Wasser mit einem Gehalt an 12,5 g (0,312 Mol) Natriumhydroxyd gelöst 23,8 g (0,156 Mol) /f-Brompropionsäure wurden zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 0,5 Stunden auf dem Wasserdamplbad erwärmt Die Mischung wurde gekühlt und mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert worauf das Produkt ölig ausfiel. Das öl wurde durch Kratzen zur Kristallisation gebracht, abgetrennt und getrocknet Man erhielt 31 g (100%) /Hp-Fluorphenylmercapto)-propionsäure. Die Umkristallisation ausÄihylacetat ergab eine analysenreine Probe; F. 70 bis 72°C.

Analyse (C₉H₉FO₂S):

Berechnet ... C 53,98, H 4,53%;
gebunden .... C 54,00, H 4,43%.

/9-(p-Fluorphenylmercapto)-propionsäurehomoveratrylamid

27 g (0,130 Mol) /(-(p-Fluorphenylmercapto)-propionsäure und 24,4 g (0,135 Mol) Homoveratrylamin wurden in 125 ml Toluol gemischt, und die Lösung wurde 42 Stunden am Sieden unter Rückfluß gehalten, bis mit einer Dean-Stark-Falle die theoretische Menge Wasser (2,4 ml) abgeschieden worden war. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde durch Kratzen in Aceton—Wasser zur Kristallisation gebracht Das Produkt wurde abgetrennt und getrocknet. Man erhielt 29 g (61%) /?-(p-Fluorphenylmercapto)-propionsäure-homoveratrylamid. Die Umkristallisation aus Athylacetat-Petroläther ergab eine analysenreine Probe; F. 76°C.

Analyse (C₁₉H₂₂FNO₃S):

Berechnet ... C 62,79, H 6,10, N 3,85%;
gefunden .... C 62,65, H 6,06, N 3,76%.

l-[/J-(p-Fluorphenylmercapto)-äthyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

4,5 g (0,025 Mol) Phosphorpentachlorid wurde allmählich zu einer Lösung von 5 g (0,0138 Mol) β - (ρ - Fluorphenylmercapto) - propionsäure - homoveratrylamid in 50 m! Chloroform gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde und 20 Minuten unter Rückfluß gehalten und dann zu einem roten öl konzentriert. Das öl wurde in 25 ml Wasser suspendiert und mit einer 20%igen Natriumcarbonatlösung auf den pH-Wert 9 eingestellt. Die basische Suspension wurde zweimal mit 40 ml Athylacctat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten öl (5 g) konzentriert, das kristallisierte, jedoch nicht umkristallisiert werden konnte.

Das rohe Dihydroiscchinolin wurde in 50 ml Äthanol, das in einem Wasserbad auf 60° C erwärmt worden war, suspendiert. 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid wurden unter Rühren allmählich zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten bei 65° C gerührt und dann gekühlt. Die Zugabe von einem Tropfen Salzsäure ergab keine Wasserstofieniwieklang, was anzeigte, daß das gesamte Natriumborhydrid verbraucht worden war. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt und mit 2 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filmen und unter Bildung eines gelben Öles, das bald kristallisierte, konzentriert Das Produkt wurde mit Athylacetat-Petroläther verrieben und anschließend abfiltriert. Man erhielt 1,3 g 1-rjHp-Fluorphenylmercapto) - äthyl] - 6,7 - dimethoxy -1 Jlß,4 - tetrahy droisochinolin. Die Umkristallisation aus Athylacetat-Petroläther ergab eine analysenreine Probe; F. 95,5 bis 97,5°C.
Analyse (C₁₉H₂₂FNO₂S):

Berechnet ... C65,68, H6,38, N4,03%;
gefunden .... C 65,80, H 6,38, N 4,02%.

Beispiel 4

l-(^-(p-Trifluormethylphenylmercapto)-äthyr]-

2-methyl-6,7-dimethoxy-l^,3,4-tetrahydroisochinoun-

hydrochlorid

0,7 ml (0,093 Mol) wäßriger 40%iger Formaldehyd wurden zu einer Mischung von 3,6 g (0,0083 Mol)

209 686/271

F-Λ

1 - Lß - (P - Trifluormethylphenylmercapto) - äthyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid in 1,5 ml (0,029 Mol) wäßriger 88%iger Ameisensäure und 1 Äquivalent Natriumhydroxyd gegeben. Es wurde eine heftige Kohlendioxydentwicklung beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Wasserdampfbad 1,5 Stunden erwärmt und mit 2 Äquivalenten Salzsäure verdünnt. Durch Zugabe von Wasser wurden 3 g kristallines l-[/?-(p-Trifluonnethylphenylmercapto)-äthyl]-2-methyi-6,7-dimcthoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid ausgefällt. Die Umkristallisation aus Methanol ergab eine analysenreine Probe; F. 198 bis 212°C (Zersetzung).

Analyse (C₂₁H₂₄F₃NO₂S · HCl): Berechnet ... C 56,30, H 5,63, N 3,12%; gefunden .... C 56,13, H 5,63, N 2,97%.

Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

/Hp-Trifluormethylphenylmercapto)-propionsäure

24,4 g (0,159 Mol) 0-Brompropionsäure wurden zu einer Lösung von 30 g (0,159 Mol) p-Trifluormethylthiophenol (F. G a d i e η t und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta, 45 [1962], S. 1860 bis 1870; Herstellungsmethode gemäß Org. Synth. Coll., Vol. I. S. 504 [1941]; [John Wiley Sons, Inc., N.Y.]) in 50ml 25,6%iger Natriumhydroxylösung gegeben. Die erhaltene Losung wurde 0,5 Stunden auf einem Wasserdampfbad erwärmt, gekühlt und mit 32 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt kristallisierte und wurde abfiltriert, wobei 40 g (89%) β-{ρ-Ίή-fluormethylphenylmercapto) - propionsäure erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Petroläther ergab eine analysenreine Probe; F. 63 bis 64^CC.

Analyse (C₁₀H₉F₃O₂S):

Berechnet ... C 47,99, H 3,63%: gefunden .... C 48,16, H 3,82%.

/i-ip-TrifluormethylphenylmercaptoJ-propionsäurehomoveratrylamid

Zu einer Lösung von 32 g (0,128 Mol) /Mp-Trifluormethylphenylmercaptoj-propionsäure in 150 ml Toluol wurden 21,8 g (0.12 Mol) Homoveratrylamin gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei mit einer Dean-Stark-Falle die theoretische Menge Wasser abgeschieden wurde. Das Kühlen der Lösung ergab 27 g kristallines β - (ρ - Trifluormethylphenylmercapto) - propionsäurehomoveratrylamid (54%). Die Konzentration der Mutterlauge ergab eine zweite Ausbeute. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Petroläther ergab eine analysenreine Probe; F. 81 bis 83° C. Analyse (C₂₀H₂₂F₃NO₃S):

Berechnet ... C 58,09, H 5,36, N 3,39%; gefunden .... C 57,90, H 5,53, N 3,32%.

l-[^-(p-Trifluormethylphenylmercapto)-äthyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochiaolin-hydrochlorid

5 g (0,012 Mol) des Homoveratrylamids der 0-(p-Trifluoiphenylmercapto)-propionsaure wurden in 50 ml Toluol suspendiert, und 9,2 g (0,06 Mol) Phosphoroxychlorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluß'gehalten, gekühlt und unter Bildung eines Öles konzentriert, das in 50 ml Wasser suspendiert und 16 Stunden unterhalb der Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Die Mischung wurde gekühlt und zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 3 g weißes kristallines \-\β-(ρ-Ύή-fluormethylphenylmercapto) - äthyl] - 6,7 - dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Aceton—Äthanol ergab eine analysenreine Probe; F. 152,5 bis 154°C.

Analyse (C₂₀H₂₀F₃NO₂S · HCl):

Berechnet ... C 55,61, H 4,90, N 3,24%;
gefunden .... C 55,62, H 4,93, N 2,95%.

l-[/i-(p-Trifiuormethyiphenylmercapto)-äthyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-
hydrochlorid

7 g (0,0177 Mol) l-[/3-(p-Trifluormethylphenylmercapto)-äthy!J-6,/-dimethoxy-3,4-dihydroisochinoiin, das durch Neutralisation mit Natriumcarbonat aus dem Hydrochlorid erhalten worden war, wurde in 100 ml Äthanol aufgeschlämmt und auf 55⁰C auf , einem Wasserbad erwärmt. 0,75 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid wurden unter Rühren allmählich zugegeben, und die Mischung wurde 45 Minuten bei 6O⁰C erwärmt. Salzsäure wurde zugegeben, bis alles überschüssige Hydrid zersetzt war, und die Mischung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein öl erhalten wurde, das aus Äthylacetat—Äther 4,6 g kristallines Hydrochlorid ergab. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab eine analysenreine Probe, F. 110 bis 165° C, von 1 - Lß - (P - Trifluormethylphenylmercapto) - äthyl]-6.7 - dimethoxy -1,2.3,4 - tetrahydroisochinolin - hydrochüorid.

Analyse (C₂₀H₂₂F₃NO₂S HCl):

Berechnet ... C 54,09. H 5,34, N 3,23%;
gefunden .... C 54.18, H 5.64, N 3,15%.

Beispiel 5

l-[^-(P-Bromphenylmercapto)-äthyl]-2-methyl-

6.7-diinethoxy-! ,Z3,4-tetrahydroisochinolir.-

hydrochlorid

Eine Lösung von 0,3 g (0,0074 Mol) Natriumhydroxyd und 1,4 g (0,0074 Mol) p-Bromthiophenol in 30 ml Äthanol wurde mit 3,5 g (0,0074 Mol) 3-Methyl-7,8-dimethoxy-acetidino[2,l-a]-l^,3,4-tetrahydroisochinolinium - ρ - brombenzolsulfonat vermischt und 1,5 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Mischung wurde bei verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert, wobei ein öl zurückblieb, das aus mit trockenem Chlorwasserstoff versetztem Aceton 2,6 g (76%) kristallines Produkt ergab. Die Umkristallisation aus Methanol ergab analytisch reines i-DHp-Bromphenylmercapto)-äthyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-lÄ3,4-tetrahydroisochmoUn-hydrochlorid; F. 192 bis >200°C.

Analyse (C₂₀H₂₄BrNO₂S - UCl):

Berechnet ... C 5235, H 5,49, N 3,05%;
gefunden .... C 52^6, H 5,69, N 3,04%.

40

>„

Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:

6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-( 1 )-essigsäureäthylester-oxalat

(A. L. B 1 u h m und W. J. G e η s 1 e r,
Journ. Org. Chem., 21, S. 336 bis 339 [1956])

Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 216,9 g (1 Mol) destilliertem Diäthyläthoxymethylenmalonat in 1 1 absolutem Äthanol wurden langsam 181,2g (1 Mol) destilliertes Homoveratrylamin in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene konzentriert. Das erhaltene öl wurde in 2 i 24%iger Salzsäure aufgenommen, aul einem Wasserdampfbad 4 Stunden erhitzt und dann unter Bildung eines gelben Öles zur Trockene konzentriert. Dieses öl wurde in 1 1 absolutem Äthanol aufgenommen, die Lösung zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert, unter Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter Bildung eines Öles zur Trockene konzentriert. Dieses öl wurde in 1 1 absolutem Äthanol aufgenommen, unter Kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, 1 Tag bei Raumtemperatur stehengelassen und wieder zur Trockene konzentriert. Das erhaltene braune öl wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl konzentriert, das ein kristallines Oxalat mit 90 g Oxalsäure aus Aceton ergab. Eine Umkristallisation aus 95%igem Äthanol ergab 228,1 g (61,7%) 6,7 - Dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinyl -(I)-essigsäureäthylester-oxalat. Mehrere Umkristallisationen aus 95%igem Äthanol ergaben eine analysenreine Probe; F. 136 bis 164 C.

Analyse (C₁₅H₂₁NO₄ · C₂H₂O₄):

Berechnet ... C 55.28. H 6.26. N 3,79%:
gefunden .... C ^c-5.28. H 6.25. N 3,8!%.

2-Methyl-6,7-dimethoxy-1.2,3,4-tetrahydroisochinohnyM 1 J-essigsäureäthylester-hydrochlorid

(A B r ο s s i und Mitarbeiter, HeIv. Chim.
ActiL, 43, S. 583 bis 593 [i960])

Zu 3,8 g (0,0135 Mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-(l)-essigsäureäthylester, der durch Neutralisation mit Natriumcarbonat aus dem Oxalat erhalten wurde, wurden 1,2 ml 40%iges Formaldehyd und 3,6 ml 88%ige Ameisensäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt 3 ml 6 η-Salzsäure wurde zugegeben, und die Lösung wurde zur Trockene konzentriert, wobei 4,5 g (100%) rohes kristallines 2-Methyl-6,7-dimethoxy - 1X3,4 - tetrahydroisochinolinyl - (1J - essigsäureäthylester-hydrochlorid erhalten wurden. Eine einmalige Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab ein analysenreines Material; F. 179 bis 183°C.

Analyse (C₁₆H₂₃NO₄ - HCl):

Berechnet ·... C 58,26. H 7,34, N 4,25%;
gefunden .... C 58,36, H 7,38, N 432%.

l-(0-Hydroxyäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-nydrochlorid

Zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 58,5 g (0,2 Mol) 2- Methyl - 6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinyl-(l)-essigsäure (erhalten aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation mit Natriumcarbonat) in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Suspension wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. 25 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und die Suspension wurde unter Erwärmen gerührt, bis sie weiß war. Wasserfreies Natriumsulfat wurde zugegeben, und die Feststoffe wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockene konzentriert, wobei 49,9 g (993%) eines Öles erhalten wurden, das beim Kristallisieren aus Aceton kristallines l-(jtf-Hydroxyäthyl)-2-methyl-6,7 - dimethoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - hydrochlorid ergab. Eine einmalige Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab 42,6 g eines analysenreinen Materials; F. 179 bis 182°C.

Analyse: (C₁₄H₂₁NO₃ · HCl):

Berechnet ... C 58,43, H 7,71, N 4,87%;
gefunden .... C 58,26. H 7,88, N 4,77%.

3-Methyl-7.8-dimethoxy-acetidino[2,l-a]-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-

p-brombenzolsulfonat

Zu einer unter Rühren bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 5.3 g (0.021 Mol) l-(#-Hydroxyäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso- chinolin (erhalten aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation mit Natriumcarbonat) in 100 mii Chloroform wurden 5,5 g (0,0216 Mol) p-Brombenzolsulfonylchlorid gegeben. Das Rühren wurde 4 Stunden fortgesetzt. 11.2 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden zugegeben und das Rühren wurde 16 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Man erhielt 9,6 g(9⁷%) rohes kristallines Material. Mehrere Umkristallisationen aus Isopropanol ergaben analysenreines 3-Methyl-7.8-dimethoxy - azetidino[2,l-a] -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolinium-p-brombenzolsulfonat; F. 182 bis 184,fi°C.

Analyse (C₂₀H₂₄BrNO₅S):

Berechnet .
gefunden ..

C 51,07, H 5,14, N 2,98%;
C 51,01, H 5,29, N 2,92%.

Beispiel 6

l-IXp-ChlorphenylmercaptoJ-äthyU^-methyloj-dimethoxy-l^^tetrahydroisochinolinhydrochlorid

Nach der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise wurden aus 80,5 mg (0,002 Mol) Natriumhydroxyd,

310 mg (0,002 Mol) p-Chlorthiophenol und 1 g

(0,0021 Mol) 3-Methyl-7,8-dimethoxyacetidino[2,l-a]-1,23,4 - tetrahydroisochinolinium - ρ - bfombenzolsulfonat 580 mg l-(Xp-Chlorphenylniercapto)-äthyl]-

l-methyl-öj-dimeihoxy-1^3,4-tetrahydroisochino-

lin-hyo/>Ochlorid (67%) hergestellt, dessen IR-Spek-

trum mit dem IR-Spektrum der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch-ist.

Beispiel 7

!-[/S-P^-DichlorphenylmercaptoHthyll^-methyl-

oJ-dimethcxy-l^S^-tetrahydroisochinolin-

hydrochlorid

0,212 g (0,0053 Mol) Natriumhydroxyd, 0,95 g (0,0053 Mol) 3,4 - Dichlorthiophenol und 2,5 g (0,0053 Mol) 3 - Methyl - 7,8 - dimethoxy - acetidino-[2,1 -a]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolium-p-brombenzolsulfonat ergaben nach der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise 2 g (92%) l-[/3-(3,4-Dichlorphenylmerrapto)-äthyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das aus Äthylacetat ein kristallines Hydrochlorid ergab. Die Umkristallisation aus Aceton—Äthanol ergab eine analysenreine Probe; F. 160 bis 165° C (Zersetzung).

Analyse (C₂₀H₂₃NO₂SCl, · HCl):

Berechnet ... C 53,52, H 5,39, N 3,12%;
gefunden .... C 53,63, H 5,58, N 3,26%;

N 3,21%.

Beispiel 8

l-[/f-(m-Chlorphenylmercapto)-äthyl]-2-methyl-

6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-

hydrochlorid

0.264 g (0,0066 Mol) Natriumhydroxyd, 0,96 g (0,006.6 Mol) m-Chlorthiophenol und 3,0 g (0,0064 MoI)

di

y
trahydroisochinolinium - ρ - brombenzolsulfonat ergaben nach der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise l-[/9-(m-Chlorphenylmercapto)-äthyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in Form eines Öles, das aus mit trockenem Chlorwasserstoff versetztem Äthylacetat 1,5 g (58%) eines kristallinen Hydrochloride ergab. Eine zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat—Äthanol ergab eine analysenreine Probe; F. 156 bis 158°C.

Analyse (C₂₀K₂₄ClNO₂S ■ HCl):
Berechnet ... C 57,96, H 6,22, N 3,38%;

gefunden

C 57,85, H 6,19, N 3,21%.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel

   CH₃O

   CH₃O

   N-CH₃

   CH₂CH₂-S^