DE1470123C3 - 4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl>piperidine, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl>piperidine, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
■R'— N
CN
I
C-CH2-CH2-CN (II)
C-CH2-CH2-CN (II)
QH
6 "5
R—N
(D
Die Herstellung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise,
indem man ein substituiertes 4-(l,3-Dicyan-l-phenylpropyl)-piperidin der allgemeinen Formel II
CN
in der R einen geradkettigen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen
mono- oder dialkylsubstituierten Benzylrest mit insgesamt bis 2 Kohlenstoffatomen in dem bzw.
den Alkylresten, einen Chlor- oder Fluorbenzylrest, einen Cinnamylrest oder einen Phenylbuten-(3)-ylrest
bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein substituiertes 4-(l,3-Dicyan-l-phenylpropyl)-piperidin der allgemeinen
Formel II
in der R' entweder die obengenannte Bedeutung von R aufweist oder ein Wasserstoffatom bedeutet,
in saurem Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert, wobei der Rest R entweder
vor oder nach der Ringschlußreaktion eingeführt wird, und die Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in denen R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines
Alkohols ROH umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch
verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Erfindung . betrifft 4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin-Derivate
der allgemeinen Formel I
in der R einen geradkettigen Phenylalkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen mono- oder
dialkylsubstituierten Benzylrest mit insgesamt bis zu Kohlenstoffatomen in dem bzw. den Alkylresten,
einen Chlor- oder Fluorbenzylrest, einen Cinnamylrest oder einen Phenylbuten-(3)-ylrest bedeutet, ihre
pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
R'— N
C-CH2-CH2-CN
QH5
QH5
(II)
in der R' entweder die obengenannte Bedeutung von R aufweist oder ein Wasserstoffatom bedeutet, in saurem
Medium, zweckmäßig unter Verwendung von Mineralsäuren oder deren Gemische mit niedermolekularen
Fettsäuren, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert, wobei der Rest R entweder vor
oder nach der Ringschlußreaktion eingeführt wird, und die Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in denen R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols ROH umsetzt
und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz
überführt.
Die Cyclisierung des N-unsubstituierten (1,3-Dicyanl-phenylpropyl)-piperidins
kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion wird unter niederen Temperaturbedingungen begonnen,
die Mischung wird auf eine Temperatur von über 100° C erhitzt, eine Zeitlang auf dieser Temperatur
gehalten, bis die Reaktion vollständig ist, dann gekühlt, mit Lauge behandelt und die gewünschte Verbindung
mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.
Säuren, die den Ringschluß bewirken, bestehen vorteilhafterweise aus Mischungen einer anorganischen
Säure, wie Phosphor-, Chlorwasserstoff- oder zweckmäßig Schwefelsäure und einer schwachen niedermolekularen
Fettsäure, wie Ameisen-, Propion-, Butter- oder zweckmäßig Essigsäure.
Die Umwandlung der Verbindungen in ihre pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalze erfolgt
durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure,
d. h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter- oder
Thiocyansäure; einer Phosphorsäure; einer organischen Säure, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-,
Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-#
Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-,
p-Aminosalicyl-2-phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure.
Es hängt von den Bedingungen während des Verlaufs der Reaktion ab, ob die neuen Verbindungen in
Form der freien Basen oder deren Salze erhalten werden. Die Salze werden in der üblichen Weise in die
freien Basen umgewandelt, d. hi. durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die freien
Basen können in ihre pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer entsprechenden
organischen oder anorganischen Säure übergeführt werden.
Obgleich primäre und sekundäre Amine als .ihre eigenen Katalysatoren in der besonderen Michael-Reaktion
wirken, wird die Cyanalkylierung des 4-Kohlenstoffatoms bei dem tertiären Piperidin zweckmäßig
in Gegenwart eines basischen Katalysators durch-
geführt, ζ. B. einem niedermolekularen Alkalimetallalkoxyd, d. h. Natrium- oder Kaliummethoxyd,
-äthoxyd, -propoxyd oder -butoxyd. Zweckmäßig verwendet man Natriumäthoxyd.
Als organisches Lösungsmittel für diese Reaktion kann man einen Kohlenwasserstoff, Äther oder Ester
verwenden, wie z. B. Diäthyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, Tetrahydrofuran oder zweckmäßig
Dioxan.
Die Alkylierung des Ringstickstoffs wird zweckmäßig
durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols ROH in Gegenwart eines
Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats und zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie einem
niedermolekularen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder n-Butanol, entweder einzeln oder im
Gemisch mit einem anderen Lösungsmittel, wie z. B. 4-Methyl-2-pentanon, durchgeführt. Die Hydroxyalkylierung
des Ringstickstoffs wird in geeigneter «Weise durch Reaktion mit einem Halogenhydrin oder
dem entsprechenden Oxyd, z. B. der 1,2-Epoxyäthylverbindung
unter Rückfluß in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Dies führt zu
einer Ringspaltung mit gleichzeitiger Umwandlung der Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Piperidinderivate wirken atropinartig und sind von mittlerer bis hoher Wirksamkeit.
Die anticholinergische Wirksamkeit wird an Konzentrationen demonstriert, die zwischen 2,0 und
> 100 γ pro ml am isolierten Kaninchendarm in Tyrodes Lösung bei 37° C variieren. Spontane und
durch Acetylcholin hervorgerufene Kontraktionen werden kymographisch unter Bezugnahme auf Atropinsulfat
aufgezeichnet. Das Verhältnis der Amplitude der durch Acetylcholin hervorgerufenen Kontraktionen
vor oder nach dem Wirkstoffzusatz ist ein Kriterium für die Hemmung. Der ED50-Wert ist die
Konzentration (y/100 ml), die eine 50%ige Verringerung
der durch Acetylcholin hervorgerufenen Kontraktionen des isolierten Zwölffingerdarms erzeugt.
Die anticholinergische Wirksamkeit wird durch Vergleich mit der Atropinwirkung festgestellt. Diese Verbindungen
sind wirksame Inhibitoren von experimentell erzeugten gastrischen Geschwürsbildungen an
Wiston-Ratten.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, die die stärkste anticholinergische Wirksamkeit besitzen, und jene, in denen R einen gegebenenfalls
substituierten Benzylrest darstellt.
Jene Verbindungen, in denen Rj einen Cinnamylrest
darstellt, besitzen eine Antihistaminwirksamkeit bei
Konzentrationen zwischen etwa 25 und > lOOy/lOOml.
Diese Eigenschaft wird bestimmt am isolierten Meerschweinchendarm unter Verwendung von Diphenhydraminhydrochlorid
als: Standard-Vergleichssubstanz
und einer Routine-Dosis von 1 ml einer 50 γ/ηύ
wäßrigen Lösung von Histaminhydrochlorid bei einer Konzentration von 5· 10 ~7. :
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch folgende Beispiele erläutert.
400 Teile Eisessig werden auf 10 bis 2O0C gekühlt.
Dann werden tropfenweise zunächst 300 Teile konzentrierte Schwefelsäure und dann portionsweise 50 Teile
dl- l-Benzyl-4-(l,3-dicyan-1 -phenylpropyl)-piperidinhydrochlorid
bei der gleichen Temperatur zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze auf
125°C im Verlauf von 15 bis 20 Minuten erhitzt. Diese Temperatur wird dann 10 Minuten gehalten.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eis gegossen, mit NH4OH bei einer Temperatur
unterhalb 20° C alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird erst zweimal
mit einer 5%igen K2CO3-Lösung und dann zweimal
mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in
einer Mischung aus 320 Teilen Aceton und 600 Teilen Diisopropyläther gelöst, abfiltriert und HCl-Gas in
das Filtrat eingeleitet. Das feste Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet, und man erhält 43 Teile
unreinen 1 - Benzyl - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl - 3 - piperidyl)-piperidinhydrochlorids,
Schmelzbereich bei 283 bis 294° C.
Eine Probe aus 4 Teilen davon wird aus einer kochenden Mischung aus 80 Teilen Isopropanol,
40 Teilen Methanol und 500 Teilen Wasser umkristallisiert. Das Ganze wird filtriert, und nach Kühlen des
Filtrats über Nacht bei - 20° C wird l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 299 bis 3O1,5°C als weißes
amorphes Pulver erhalten.
65 Teile Eisessig werden unterhalb 20° C gekühlt. Dann werden zunächst tropfenweise 32 Teile konzentrierte
Schwefelsäure und dann portionsweise 8 Teile dl-l-(2-Phenyläthyl)-4-(l,3-dicyan-l-phenylpropyl)-piperidin
zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze im Verlauf von 13 Minuten auf 125
bis 1300C erhitzt. Diese Temperatur wird weitere 17 Minuten beibehalten. Nach Kühlen auf unterhalb
2O0C wird die Reaktionsmischung mit NH4OH alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit 200 Teilen einer
5%igen K2CO3-Lösung und dann zweimal mit 200 Teilen
Wasser gewaschen. Sie wird über MgSO4 getrocknet,
filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 120 Teilen Aceton und 80 Teilen
Diisopropyläther gelöst und HCl-Gas in die Lösung eingeleitet. Das ausgefallene feste Hydrochlorid wird
abfiltriert und unmittelbar getrocknet. Die Ausbeute
wird in einer kochenden Mischung aus 200 Teilen Isopropanol, 100 Teilen Methanol und 6 Teilen Wasser
gelöst und filtriert. Nach dem Kühlen des Filtrats über Nacht bei 0° C wird dl- l-(2-Phenyläthyl)-4-<2>6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 290 bis 294,8° C als hellgraues amorphes
Pulver erhalten. ' -
Eine Mischung aus 50 Teilen wasserfreier Essigsäure und '45 Teilen 90%iger Schwefelsäure wird in
einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt; Dann werden portionsweise 5,7 Teile dl-l-(4-Chlorbenzyl)-4-(l,3-dicyan-1
-phenylpropyl)-piperidin zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung in einem ölbad auf 1300C erwärmt und
15 Minuten gerührt, bis eine vollständige Lösung bewirkt ist. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird
die saure Mischung vorsichtig auf 80 Teile Eis in überschüssiges wäßriges Ammoniak gegossen. Das Reaktionsprodukt
wird zweimal mit 430 Teilen Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformschichten
werden nacheinander mit zweimal 250 Teilen einer
5%igen K2CO3-Lösung und zweimal 250 Teilen Was-
ser gewaschen. Der Chloroformauszug wird dann über 20 Teilen K2CO3 getrocknet, filtriert und zur
Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung aus 400 Teilen Diisopropyläther und
40 Teilen Aceton gelöst und diese Lösung mit trokkenem HCl-Gas gesättigt. Das ausgefallene Salz wird
auf einen Büchner-Trichter gesammelt und über Nacht unter vermindertem Druck bei 12O0C getrocknet.
Man erhält so dl-l-(4-Chlorbenzyl)-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidinhydrochlorid
mit einem Schmelzbereich von 160 bis 180° C unter Zersetzung als nahezu weißes körniges Pulver.
1182 Teile 90%iger Schwefelsäure werden tropfenweise unter Kühlen 1314 Teilen wasserfreier Essigsäure
zugesetzt. Dann werden 200 Teile dl-1-Benzyl-4-(l,3-dicyan-l-phenylpropyl)-piperidin
zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 10 Minuten auf 125° C erhitzt. Nach Kühlen wird die
Reaktionsmischung in zerstoßenes Eis gegossen und das Ganze mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht,
worauf ein öl ausfällt. Dieses wird abfiltriert und in einer kochenden Mischung aus 480 Teilen
Aceton und 760 Teilen Diisopropyläther gelöst. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, und man erhält so
l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin vom Schmelzpunkt 156 bis 159° C. Bei weiterem Abkühlen
des Filtrats auf - 20° C wird eine zweite Menge 1 -Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin
vom Schmelzpunkt 155 bis 157,6° C erhalten.
Die Mutterlauge wird auf ein Volumen von 300 Teilen eingeengt. Nach Kühlung auf —20° C über Nacht
wird eine dritte Fraktion von l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin
abfiltriert, Schmelzpunkt 152,5 bis 1550C. Beim weiteren Stehenlassen
des Filtrats für 5 Stunden bei Raumtemperatur wird ein weiterer Anteil von l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin
abfiltriert, Schmelzpunkt 143 bis 1450C. .
Eine Mischung von 51 Teilen dl-4-(l,'3-Dicyanl-phenylpropyl)-piperidin
und 280 Teilen konzentrierter Salzsäure wird während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf ungefähr 60° C wird die
Reaktionsmischung auf eine Lösung von 300 Teilen Natriumacetat in 1000 Teilen Wasser gegeben. Die
erhaltene Lösung wird von einigen Unreinheiten abfiltriert und dann durch Zusatz von konzentrierter
NH4OH alkalisiert. Einiges gelatinöses Produkt wird
ausgefällt. Nun werden ungefähr 225 Teile Chloroform zugegeben und das Ganze kräftig gerührt. Man läßt
die Schichten sich setzen, wobei nach einer kurzen Zeit eine feste Masse ausfällt. Nach einigem Stehen bei
Raumtemperatur wird die feste Masse abfiltriert. Sie wird mit einem kleinen Volumen Chloroform und
dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts vorerst an der Luft für einige Stunden
und dann ungefähr 2 Stunden im Vakuum bei ungefähr 5O0C und schließlich für weitere 2 Stunden bei ungefähr
100° C erhält man ungefähr 44 Teile dl-4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin.
Zu einer gerührten Mischung aus 5,4 Teilen dl - 4 - (2,6 - Dioxo - 3 - phenyl - 3 - piperidyl) - piperidin,
5,3 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid, 80 Teilen n-Butanol und 80 Teilen
4-Methyl-2-pentanon wird tropfenweise eine Lösung aus 3,8 Teilen Cinnamylchlorid in 20 Teilen n-Butanol
und 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und
50 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet,
filtriert und abgedampft. Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther zerrieben und führt zu dl-1-Cinnamyl
- 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl - 3 - piperidyl) - piperidin, Schmelzpunkt 154,2 bis 159°C, gelbes amorphes
Pulver.
Zu einer gerührten Mischung aus 5,85 Teilen dl - 4 - (2,6 - Dioxo - 3 - phenyl - 3 - piperidyl) - piperidin,
3,2 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid in 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon und
80 Teilen n-Butanol wird eine Lösung von 3,8 Teilen 5-Chlor-l-phenyl-l-buten in 20 Teilen 4-Methyl-2-pentanon
und 20 Teilen n-Butanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt
und 60 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Die wäßrige
Schicht wird abgetrennt und mit 40 Teilen Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden
über K2CO3 getrocknet, filtriert und abgedampft.
Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Abdampfen und beim Kratzen in Diäthyläther und führt zu
dl-l-[4-Phenylbuten-(3)-yl]-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin, Schmelzpunkt 151 bis 153,20C,
grauweißes amorphes Pulver.
In gleicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde hergestellt:
dl -1 - (2 - Methylbenzyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-piperidin;
Schmelzpunkt 161 bis 163,4° C, leicht gelbliches amorphes Pulver.
dl -1 - (3 - Chlorbenzyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-piperidinhydrochlorid;
Schmelzpunkt 295,8 bis 297,4° C, weißes farbloses Pulver.
dl -1 - (4 - Methylbenzyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-piperidinhydrochlorid;
Schmelzpunkt 258 bis 260° C, weißes amorphes Pulver.
dl - 1 - (4 - Äthylbenzyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-piperidinhydrochlorid;
Schmelzpunkt 276,6 bis 280° C, weißes amorphes Pulver.
dl -1 - (2,5 - Dimethylbenzyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-piperidin;
Schmelzpunkt 184,2 bis 186° C, graubraune Schuppen.
dl -1 - (4 - Fluorbenzyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3
- piperidyl) - piperidinhydrochlorid; Schmelzpunkt 279 bis 283,8° C, hellgelbes amorphes Pulver.
dl -1 - (4 - Phenylbutyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-piperidin;
Schmelzpunkt 149 bis 15O0C, grauweißes amorphes Pulver.
dl -1 - (3 - Phenylpropyl) - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl-3-piperidyl)-piperidin;
Schmelzpunkt 144 bis 146° C, weißes amorphes Pulver.
Eine Mischung aus 31 Teilen dl-l-Benzyl-4-(l,3-dicyan -1 - phenylpropyl) - piperidinhydrochlorid und
135 Teile 12 η-Salzsäure wird ungefähr 16Stundenzum Sieden erhitzt. Die noch heiße Mischung wird langsam
mit ungefähr dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, wobei ein öl ausfallt. Nach Zufügen von ungefähr
50 Teilen Chloroform verfestigt sich dieses öl. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur unter
Rühren abgekühlt. Die erhaltene feste Masse wird filtriert, vorerst mit Chloroform und Wasser gewaschen
und dann getrocknet, wobei man ungefähr 25 Teile dl-1 - Benzyl - 4 - (2,6 - dioxo - 3 - phenyl - 3 - piperidyl)-piperidinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 299 bis 306° C erhält.
Eine Lösung von 120 Teilen ( + )-2-(l-Benzyl-4 - piperidyl) - 2 - phenylglutarimidhydrochlorid in
1000 Teilen warmem Wasser (+5O0C) und 1500 Teilen
Chloroform wird mit Ammoniumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 8,5 unter Rühren alkalisch gemacht.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der
feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert und getrocknet. Die freie Base wird in 800 Teilen Methanol
gelöst. Dieser Lösung wird eine warme Lösung von 84 Teilen (-t-)-Campher-lO-sulfonsäuremonohydrat in
Methanol zugesetzt. Nach dem Kühlen wird das niedergeschlagene (+)-(+)-Camphersulfonatsalz abfiltriert
[al0: +23° (1% Chloroform)]. Dieses Salz wird in 250 Teilen Wasser gekocht. Der ungelöste
Teil wird abfiltriert (Filtrat 1) und wieder einige Male in Wasser gekocht (in 100,150,200,300 und 400 Teilen),
bis eine konstante Drehung des Produkts erreicht wird. Aus der letzteren ungelösten Fraktion wird die freie
Base in herkömmlicher Weise freigesetzt, wobei man zu 17,5 Teilen (+)-(S)-l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-'
3-piperidyl)-piperidin, Schmelzpunkt 183,50C; a! D°:
+ 125° (1% Chloroform) gelangt. Beim Stehenlassen des heißen Wasser-Filtrats (Filtrat 1, s. oben) fällt eine
andere Fraktion aus. Diese wird abfiltriert und in Methanol gelöst. Der ungelöste Anteil wird abfiltriert
und verworfen. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in warmem 2-Propanol gelöst und
bei Raumtemperatur auskristallisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und führt zur Fraktion 1
(al0: — 50°). Diese Menge wird nochmals aus Methanol
umkristallisiert. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert (Fraktion 2: al0: -56°), und das Filtrat wird
eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol auskristallisiert und führt zur Fraktion 3: a%°: —56°.
Aus den kombinierten Fraktionen 2 und 3 wird die freie Base in herkömmlicher Weise freigesetzt, und
nach der Umkristallisation aus warmem Toluol werden 3 Teile (-)-(R)-l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin,
Schmelzpunkt 180,4 bis 1820C;
al": -124° (1% Chloroform) erhalten.
65 B ei s ρ ie I 17
Einer gerührten und unter Rückfluß befindlichen Suspension aus 3 Teilen (+)-(S)-l-Benzyl-4-(2,6-dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin
in 40 Teilen 2-Propanol wird ein Überschuß an 2-Propanol, der vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt wurde, zugesetzt.
Nach dem Kühlen wird das niedergeschlagene Produkt abfiltriert und in 120 Teilen Xylol suspendiert.
Ein Teil des letzteren wird bei normalem Druck und unter Rühren abdestilliert.. Nach dem Kühlen
des Rückstands wird das Produkt abfiltriert, getrocknet und führt zu 2,5 Teilen (+)-(S)-l-Benzyl-4-(2,6-dioxo
- 3 - phenyl - 3 - piperidyl) - piperidinhydrochlorid; Schmelzpunkt 285,50C; a%°:+12° (1% Wasser).
Die Herstellung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, für die keinerlei Schutz beansprucht wird,
erfolgt folgendermaßen:
B ei sρ iel a
Einige Tropfen einer Lösung von 2 Teilen Natrium in 32 Teilen Äthanol werden zu einer Lösung von
72,5 Teilen dl-l-Benzyl-4-(a-cyanbenzyl)-piperidin und 15 Teilen Acrylnitril in 150 Teilen 1,4-Dioxan bei
Raumtemperatur gegeben. Die Temperatur steigt dabei um 2 bis 30C. Man fährt mit dem Zusammengeben
der Reaktionspartner fort, bis eine Temperatur von ungefähr 30° C erreicht wird. Bei einem weiteren
Zufügen von einigen Tropfen Natriumäthylatlösung steigt die Temperatur von 55 auf 6O0C. Während man
bei dieser Temperatur hält (durch Kühlen in einem Wasserbad), wird das restliche Natriumäthylat zugegeben.
Anschließend wird das Ganze auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Zum Filtrat gibt man
100 Teile Wasser, und das Ganze wird dann mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal
mit Wasser gewaschen, über K2CO3 getrocknet,
filtriert und Chlorwasserstoffgas in das Filtrat eingeleitet. Ein klebriges Hydrochlorid wird so erhalten,
das sich beim Stehen über Nacht verfestigt. Es wird abfiltriert und mit Aceton verrieben, wobei man noch
unreines dl-l-Benzyl-4-(l,3-dicyan-l-phenylpropyl)-piperidinhydrochlorid,
das bei 227 bis 232° C schmilzt, erhält. Eine Probe von 3,5 Teilen wird in einer siedenden
Mischung von 80 Teilen Isopropanol und 40 Teilen Methanol gelöst und filtriert. Nach dem Kühlen
während 2 Stunden auf - 20° C erhält man dl-1-Benzyl-4-(l,3-dicyan-1
-phenylpropyl)-piperidinhydrochlorid, das bei 231,8 bis 241,4° C schmilzt. Die Verbindung
bildet ein grauweißes körniges Pulver.
In gleicher Weise lassen sich herstellen:
dl -1 - (4 - Chlorbenzyl) - 4 - (1,3 - dicyan -1 - phenylpropyl)-piperidinhydrochlorid;
Schmelzpunkt 250 bis 255° C, leicht beige gefärbtes amorphes Pulver.
Eine Mischung aus 6,2 Teilen l-Chlor-2-phenyläthan,
10,15 Teilen dl-4-(l,3-Dicyan-l-phenylpropyl)-piperidin, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und einigen
Kristallen Kaliumiodid in 400 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird für 45 Stunden unter-Rühren und
Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen gibt man 100 Teile Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt,
über K2CO3 getrocknet und verdampft. Der ölige
Rückstand wird in einer Mischung von 240 Teilen Diisopropyläther und 40 Teilen Chloroform gelöst.
Die organische Schicht wird über K2CO3 getrocknet
und dann HCl-Gas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert, getrocknet und dann in
einer Mischung von 100 Teilen Isopropanol und
409 508/442
32 Teilen Aceton erhitzt. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, wobei man dl-l,-(2-Phenyläthyl)-4-(l,3-dicyan-l-phenylpropylj-piperidinhydrochlorid,
das zwischen 254,2 und 271,7° C schmilzt, erhält.
Nachstehend werden zum Nachweis der technischen Fortschrittlichkeit Versuchsdaten vorgelegt, die die
Überlegenheit einer repräsentativen Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen demonstrieren. Es
wurde der therapeutische Index von vier der wirksamsten Verbindungen gemäß dem Schutzbegehren
festgestellt und mit dem therapeutischen Index des bekannten Anti-Parkinson-Mittels Benzatropin (Benzhydryl-propyläther-methansulfonat)
verglichen. Die LD50-Werte beziehen sich auf mg/kg subkutan appliziert
sowie auf eine 7-Tage-Sterblichkeit bei Mäusen. Die ED50-Werte, die bei 50% der Tiere beim Mydriasis-Test
(Pupillenerweiterung) bei Mäusen erhalten werden, sind ebenfalls in mg/kg subkutan ausgedrückt
und beziehen sich auf die niedrigste wirksame Dosis.
Verbindung
Beispiel 1
Beispiel 5
Beispiel 8
Beispiel 9
Benzatropin
Beispiel 5
Beispiel 8
Beispiel 9
Benzatropin
Mydriasis bei Mäusen
ED50 in mg/kg
subkutan
0,14 0,63 0,40 0,55 1,30
Sterblichkeit bei Mäusen
LD50 in mg/kg subkutan
850 260 760 690 80
Therapeutischer Index LD50/ED50
850/0,14 = 6071 260/0,63 =413 760/0,40 = 1900 690/0,55 = 1254
80/1,3 =
Claims (1)
1. 4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl)-piperidin-Derivate
der allgemeinen Formel I
R-N
O (I)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |