DE2065426A1 - Phenylbutanol-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phenylbutanol-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2065426A1
DE2065426A1 DE2065426*A DE2065426A DE2065426A1 DE 2065426 A1 DE2065426 A1 DE 2065426A1 DE 2065426 A DE2065426 A DE 2065426A DE 2065426 A1 DE2065426 A1 DE 2065426A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
carbon atoms
alkyl
reducing agent
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2065426*A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2065426B2 (de
DE2065426C3 (de
Inventor
Spaeter Genannt Werden Wird
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP44088513A external-priority patent/JPS504672B1/ja
Priority claimed from JP1093070A external-priority patent/JPS4945872B1/ja
Priority claimed from JP3336270A external-priority patent/JPS5416504B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE2065426A1 publication Critical patent/DE2065426A1/de
Publication of DE2065426B2 publication Critical patent/DE2065426B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2065426C3 publication Critical patent/DE2065426C3/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

  • tt Phenylbutanol-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verbindungen enthaltende Arzneimittel VI Gegenstand der Erfindung sind Phenylbutanol-Üerivate der allgemeinen Formel (I) in der die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, K2 (sofern die gestrichelte Linie eine Einfachbindung ist) ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, eine Piperidino-, Pyrrqlidino-, Morpholino-, Furyl-, Thienyl- oder Benzylaminogruppe oder ein Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest der allgemeinen Formel (Ia) in der R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluormethylgruppen sind, oder ein Rest der allgemeinen Formel (Ib) ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R7 und R8Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe ist, und ihre Salze, mit der Maßgabe, daß der Rest R2 kein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wenn die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bedeutet.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Hersellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzoylpropionainid-Derivat der allgemeinen Formel (II) in der R1, R2, R3 und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Phenylbutanol-Derivat durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
  • Die verfahrensgemäß eingesetzten Benzoylpropionamid-Derivate der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: Die Phenylbutanol-Derivate und ihre Salze der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Neuroleptika, Analgetika, Spasmolytika und Sedativa verwendet werden können. Die Verbindungen sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Butyrophenonen.
  • Beispiele für Alkylreste in den vorstehend gemannten allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib) und (II) sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. - Butylgruppen.
  • Beispiele für Alkoxyreste in den- vorstehend genannten Formeln sind methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert -Butoxygruppen.
  • Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor Brom- oder Jodatome Beispiele für Alkylaminoreste sind die Methylamino-9 Athylamino-, Isopropylemino- oder n-Butylaminogruppen.
  • Die Reduktion der Benzoylpropionamid-Derivate der allgemeinen Formel (II) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Verwendung der verschiedensten Reduktionsmittel durchgeführt werden. Beispiele bevorzugter Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride Besonders bevorzugt sind Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder eine Verbindung aus Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid. Die Reduktionsmittel werden in stöchiometrischer Menge oder auch im Überschuß verwendet. Die entsprechenden Phenylbutanol-Derivate werden im allgemeinen in hohen Ausbeuten erhalten. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise be 10 bis 100°C, durchgeführt. Wenn ein Komplex eines Metallhydrids als Reduktionsmittel verwendet wird, können beispielsweise Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofüren, Dioxan, Methylal, N-Äthylmorpholin, Diäthylenglykol-dimethylather oder Äthylenglykol-dimethyläther als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Nach beendeter Umsetzung wird der Überschuss des Reduktionsmittels bzw.. der sich damit gebildete Komplex durch Zugabe von Wasser, Alkohol oder Äthylacetat zersetzt. Anschließend wird das Phenylbutanol-Derivat isoliert und gegebenenfalls durch U.-kristallisieren weiter gereinigt. Durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder organischen Säure erhält man das Salz Beispiele für Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Phosphte, Hydrobromide, Rhodanide, Acetate, Propionate, Oxalate, Citrate, Maleate, Tartrate, Fumarate, maleinate, Succinate, Glykolate, Benzoate, Cinnamate, p-Ami£-iosalicylate, Salicylate, Methansulfonate oder Ascorbate.
  • Die Phenylbutanol-Derivate der allgemeinen Formel (D können in hohen Ausbeuten mit Mangandioxid oder Chromsäure zu den entsprechenden Butyrophenon-Derivaten oxidiert werden. Die Oxidation wird im allgemeinen in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 400C durchgeführt.
  • Beispiele für Phenylbutanol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind 1-Phenyl-4-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-hydroxy-4-(p-mathylphenykl)-piperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino] 1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-piperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-4-methoxypiperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-(4-isopropylaminopiperidino)-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-äthoxy-4-(2-thienyl)-piperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(1-piperidyl)-piperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(4-morpholyl)-piperidino]-1-butanol, 1-(p-Chlorphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol, 1-(p-Bromphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol, 1-(p-Methoxyphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol, 1-(p-Methylphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol, 1-(p-Trifluormethylphenyl)-4-[p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol, 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-piperidino]-1-butanol und 1-(p-Fluorphenyl)-4-[3-methyl-4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol.
  • Die Rhenylbutanol-Derivate der Erfindung können oral oder parenteral verabfolgt werden. Zur oralen Verabrechung werden Tabletten hergestellt. Eine typische Tablette besteht aus 1 bis 2 Prozent Bindemittel, z.B. Tragant, 3 bis 1G Prozent Gleitmittel, z.B. Talcum, 0,25 bis 1,0 Prozent eines weiteren Gleitmitteils, z.B. Magnesiumstearat, einer anteilsmäßig aufgeteilten Dosis Arzneistoff und zur Auffüllung auf 100 Prozent aus einem Füllstoff, z.B. Lactose. Eine übliche Tagesdoxs.is beträgt 1 bis 100 mg per os.
  • Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Benzoylpropionamid-Derivate der allgemeinen Formel (II) werden nachstehend näher erläutert: a) Eine Lösung von 15 g ß-p-Fluorbenzoylpropionsäure und 8,0 g Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird anteilsweise mit 8,3 g Chlorameisensäureäthylester versetzt, während das Reaktionsgemisch unter zur gehal-ten wird. Nach 25minütigem Rühren bei einer Temperatur unterhalb OOC wird das Gemisch mit 6,5 g Piperidin versetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Dann wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Es werden 11 g 1-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-piperidin vom Fp. 70 bis 71°C erhalten.
  • b)bis d) Nach dem Verfahren unter a) werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-[ß0(p-fluorbenzoyl)-propionyl]-4-(p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin Fp. 151 bis 1520C, 1-[1-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-4-piperidyl]-2-oxobenzimidazolin, farblose Kristalle vom Fp. 205 bis 206°C und 1-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, Fp. 123 bis 1240C.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
  • B e i s p i e 1 1 In 40 ml Tetrahydrofuran werden 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid gelöst und auf 60°C erwärmt. Dann wird eine Lösung von 5,0 g 1-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-piperidin in 10 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß ersitzt und gertihrt. Zu dem im Eisbad gekühlten Reaktionsgemisch werden allmählich 20 ml Wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt aus, wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es werden 4,1 g 1-(p Fluorphenyl)-4-piperidino-1-butanol-hydrochlorid als weißes kristallines Pulver vom Fp. 158 bis 1590C erhalten.
  • B e i s p i e 1 e 2 bis 4 Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten.
  • Tabelle I
    w
    spiel X R2 2 Pp. (ob)
    spielc
    2 p-F H cn, I E l60 - l6l
    3 p~? 3-CH3 3 II H 177 - 178
    4 p-1? H O 5 199 - 200
    j 3
    Beispiel 5 Eine Lösung von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird allmählich mit einer Lösung von 5,0 g 1-[ß-(p-Fluorbenzoyl)-propionyl]-4-(p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin in 40 ml Tetrshydroiuren versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60 bis 650C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml kaltem Wasser versetzt* während das Gemisch in einem Eisbad unterhalb 200C gehalten wird.
  • Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Tetrahydrofuran aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert.
  • Der Rückstand wird 2 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol vom Fp. 128 bis 13O0C-B e i s p i e l 6 Eine Lösung von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml Tetranydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 4,6 g 1 - - (ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-4-piperidyl]-2-oxobenzimidazolin innerhalb 10 Minuten versetzt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann allmählich innerhalb 1 Stunde auf 60°C erwärmt, dann weitere 4 Stunden bei 60 bis 650C gerührt und hierauf im Eisbad abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 20 ml kaltem Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit 6 ml Essigsäure versetzt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 14prozentiger wäßriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gemacht. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 1- (p-Fluorphenyl)-4-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidino-] 1-butanol als weißes kristallines Pulver vom Fp. 160 bis 161 0C.
  • Beispiel 7 Eine Lösung von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 5,0 g 1-(ß-p-Fluorbenzoylpropionyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Es erfolgt eine schwach exotherme Reaktion. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter 200C mit einem Gemisch aus 30 ml Wasser- und 70 ml Tetrahydrofuran -versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus dem Filtrat unter vermindertem Druck Tetrahydrofuren abdestilliert. Der Rückstand wird 2 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle worden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,0 g 1-(p-Fluorphenyl)-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tatrahydro-1-pyridyl)-1-butanol vom Fp. 116 bis 117°C. Durch Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol erhält man das Hydrochlorid vom Fp. 178 bis 1790C.

Claims (7)

P a t e n t s u s p r ü c h e
1. Phenwistanol-Derivate der allgemeinen Formel (1) in der die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 (sofern die gestrichelte Linie eine Einfachbindung ist) ein Wasserstoffatom 7 eine Hydroxylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein Wasserstoffatom, eine Piperidino-, Pyrrolidino, Morphoo-, Furyl-, Thienyl- oder Benzylaminogruppe oder ein Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituierter der substituierter Phenylrest der allgemeinen Formel (Ia) in der R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluormethylgruppen sind, oder ein Rest der allgemeinen Formel (Ib) ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest ritit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R7 und R8 Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und X ein Wasserstoff- oder Halogenstom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe istr und ihre Salze, mit der Maßgabe, daß der Rest R2 kein Alk.orjrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wenn die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bedeutet.
2. Verfahren zur Hers@@lung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnen. daß man in-an sich bekannter Weise ein Benzoylpropienamid-Derivat der allgemeinen Formel (II) in der R1, R2, R3 und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Phenylbutanol-Derivat durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel -einen Metallhydridkomplex verndet4
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionamittel Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder eine Verbindung aus Natriumborhydrid und einem Metallhalogenid verwendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 2, bis 4, dadurch gekennzeich net, daß man die e Behandlung des Benzoylpropionamid-Derivats mit dem Reduktionsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung des Benzoylpropionamid-Derivats mit dem Reduktionsmittel bei Temperaturen von O bis 100°C durchgeführt wird.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder deren Salz und übliche. Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe.
DE2065426*A 1969-10-27 1970-10-26 Phenylbutanol-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen enthaltende arzneimittel Granted DE2065426A1 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8617569 1969-10-27
JP44088513A JPS504672B1 (de) 1969-11-04 1969-11-04
JP968870 1970-02-03
JP1093070A JPS4945872B1 (de) 1970-02-06 1970-02-06
JP1162970 1970-02-16
JP3336270A JPS5416504B1 (de) 1970-04-17 1970-04-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2065426A1 true DE2065426A1 (de) 1973-07-19
DE2065426B2 DE2065426B2 (de) 1979-04-05
DE2065426C3 DE2065426C3 (de) 1979-11-29

Family

ID=27548219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2065426*A Granted DE2065426A1 (de) 1969-10-27 1970-10-26 Phenylbutanol-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen enthaltende arzneimittel

Country Status (12)

Country Link
BE (1) BE757994A (de)
CA (1) CA974240A (de)
CH (2) CH545785A (de)
DE (1) DE2065426A1 (de)
DK (1) DK131147B (de)
FI (1) FI54107C (de)
FR (1) FR2070166B1 (de)
GB (1) GB1303717A (de)
IL (1) IL35523A (de)
NL (1) NL7015554A (de)
NO (1) NO137050C (de)
SE (1) SE390301B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034029A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792906A (fr) * 1971-12-18 1973-06-18 Sumitomo Chemical Co Aryl-cetones et leur preparation
JPS595587B2 (ja) * 1974-04-18 1984-02-06 住友化学工業株式会社 シンキナブチロフエノンユウドウタイ オヨビ ソノエン ノ セイホウ
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6709169A (de) * 1967-02-17 1968-08-19

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009034029A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten
WO2009034029A3 (de) * 2007-09-07 2009-07-09 Boehringer Ingelheim Int 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
SE390301B (sv) 1976-12-13
DE2052537B2 (de) 1975-09-18
DE2052537A1 (de) 1971-09-02
GB1303717A (de) 1973-01-17
IL35523A0 (en) 1970-12-24
CH545785A (de) 1974-02-15
FI54107C (fi) 1978-10-10
FR2070166B1 (de) 1974-02-22
DE2065426B2 (de) 1979-04-05
FR2070166A1 (de) 1971-09-10
IL35523A (en) 1973-07-30
DK131147C (de) 1975-11-10
NL7015554A (de) 1971-04-29
CA974240A (en) 1975-09-09
BE757994A (fr) 1971-04-01
CH545287A (de) 1973-12-15
DK131147B (da) 1975-06-02
FI54107B (fi) 1978-06-30
NO137050C (no) 1977-12-21
NO137050B (no) 1977-09-12
DE2065426C3 (de) 1979-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3956296A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
DE3612337A1 (de) 4h-1-benzopyran-4-on-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US2846437A (en) Lower alkyl 4-phenyl-1-(substituted-alkyl) piperidine-4-carboxylates and preparationthereof
US3936468A (en) Phenylbutanol derivatives
EP1368313B1 (de) Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid in form eines neuen polymorphs
DE2461860A1 (de) 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate
US3117139A (en) 4-aryl-1-carbamylalkyl-piperidines
DE3002292A1 (de) 4-(naphthylmethyl)piperidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4032642A (en) 1-Substituted-4-benzylpiperidines
DE2628570C3 (de)
DE2313258A1 (de) Verfahren zur herstellung von butyrophenonderivaten und ihren salzen neue butyrophenonderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4324791A (en) Heterocyclic antidiarrheal compositions & methods of use
DE2065426A1 (de) Phenylbutanol-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und die verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS6157311B2 (de)
DE2117358C3 (de) 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel
DE1470123C3 (de) 4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl>piperidine, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
DE1289845B (de) 4-(4'-Hydroxy-4'-phenylpiperidino)-butyrophenone, deren Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
AT303732B (de) Verfahren zur herstellung von phenylbutan-1-olen bzw. von saeureadditionssalzen dieser verbindungen
DE2265095C2 (de) "1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin und seine Salze mit Säuren sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
AT319936B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten und ihren Salzen
DE2912026C2 (de)
DE1620746A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten
DE2513136A1 (de) Aromatische amide heterocyclischer verbindungen
DE1289050B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(3'-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee