DE2052537B2 - Verfahren zur Herstellung von Butyrophenonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Butyrophenonen

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Description

in der die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 (sofern die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bedeutet) ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkyi- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine 2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe, einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der allgemeinen Formel la
da)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Butyrophenonen der allgemeinen Formel I
Γ—CH,CH,CH2—N
IO in der die gestrichelte Linie eine Einfach- odei Doppelbindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 (seifen die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bedeutet) ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einer Alkyl-oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen R3 ein Wasserstoffatom, eine 2-FuryJ- oder 2-Thienyl gruppe, einen unsubstituierten oder substituierter Phenylrest der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
in der R4 und R5 jeweils ein Wasserstoff- oder 30 in der R4 und R5 jeweils ein Wasserstoff- odei Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bi:
bis . - . .
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, oder einen Rest der allgemeinen Formel Ib
N-R6
Ub)
darstellt, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- cder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylbutanol-Derivat der allgemeinen Formel II
CH-CH2CH2CH2-N
OH
(II)
in der R1, R2, R3 und X die vorstehende Bedeutung besitzen, entweder mit Mangandioxid oder Chromsäure behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation bei Temperaturen von 0 bis 400C durchführt.
4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgrupp« bedeuten, oder einen Rest der allgemeinen Formel 11
40
-N 1
N-R6
(Ib)
darstellen, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder einer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R7 und R, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einet Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomer bedeuten, und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine Trifluormelhylgruppe bedeutet, da dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenyl butanol-Derivat der allgemeinen Formel Il
CH-CH2CH2CH2-N OH
in der R1, R2, R3 und X die vorstehende Bedeutun besitzen, entweder mit Mangandioxid oder Chrorr säure behandelt.
Die verfahrensgemäß einzusetzenden Phenylbuts nol-Derivate der allgemeinen Formel II können nac an sich bekannten Methoden nach folgendem Real· tionsschema hergestellt werden:
C—CH2CH2-C-OH O O
Acylierung der Piperidinverbindung
C-CH1CH2-C-
O O R1
Reduktion
CH-CH2CH2CH2-N OH
15
20
35
Die erfindungsgemäß herstellbaren Butyrophenon-Derivate der allgemeinen Formel I sind bekannt. Unter diesen Verbindungen befinden sich wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Neuroleptika, Analgetika und Sedativa verwendet werden; vgl. zum Beispiel GB-PS 881893, 881894, 895 309 und Ehrhart — R u s c h i g, Arzneimittel, Bd. 1 (1968). Verlag Chemie GmbH, S. 440/441 und 444/445. Im allgemeinen werden diese Verbindungen durch Umsetzung von y-Chlorbutyrophenonen mit den entsprechenden Piperidin- bzw. 1,2,3,6-TetrahvdiOpyridin-Derivaten in mäßigen Ausbeuten hergestellt. Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es von in einfacher Weise erhältlichen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il ausgeht und daß die Oxidationsreaktion überraschend glatt und in hoher Ausbeute verläuft, überraschend vor allem, weil bekanntlich Amine oxidationsempfindlich sind. Beispielsweise werden tertiäre Amine, auch cyclische, durch Mangandioxid oder Chromsäure oxidiert; vgl. R. L. August ine. Oxidation, Bd. 1 (1969). S. 93 bis 118.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 40° C durchgeführt. Man kann auch niedrigere oder höhere Temperaturen anwenden. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Petroläther, Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Essigsäure, Aceton, Pyridin oder Äthylacetat.
Wenn der Rest R2 im Phenylbutanol-Derivat der allgemeinen Formel II eine Hydroxylgruppe bedeutet, im Molekül des Phenylbutanol-Derivats also zwei Hydroxylgruppen vorhanden sind, so wird im erfindungsgemäßen Verfahren lediglich die zur Phenylgruppe u-ständige Hydroxylgruppe zur Carbonylgruppe oxidiert. Eine derartige selektive Oxidation ist überraschend, da tertiäre Alkohole leicht zu Ketosäuren oxidiert werden; vgl. zum Beispiel L. F. Fieser et al.. J. Am. Chem. Soc, Bd. 70 (1948), S. 3352 bis 3355.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2 g 1 -(p-FluorphenyJ)-4-piperidino-1-butanol, 20 ml Benzol und 4 g feinpulverisiertem Mangandioxid wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert und der Filterrückstand mit 20 ml Benzol gewaschen. Die Benzolwaschlösungen und das Filtrat werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden so 2 g y-Piperidinop-fluorbutyrophenon als öl erhalten (IR-Spektrum: ir=o .'678 cm"1)· Das öl wird in 20 ml Äther gelöst, und in die Lösung wird bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid fällt aus und wird aus Äthanol Äther ^inkristallisiert. Fp. 180 bis 18TC.
Beispiele 2 bis 10
Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle I Beispiel
2 p-CI H H H
3 Hi-CF3 H H H
4 p-F H '-C3H7 H
5 p-F H H
. ro
200—202
177—178
208—210
τη7 in»
Fortsetzung
p-F
HN- CH2
Beispiel X R. R, R3
6 p-F H H -O
7 p-F H CH3 -O
8 H H OC2H5
9 H H OC2H5
Fp. CC)
3J2—315 270—271 167—169 169—170
26S—270
Beispiel 11 ^nJ aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man
Eine Lösung von 4,0 g 1 -(p-Fluorphenyl)- erhält so ;-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-
4-[4-(p-chlorphenyI)-4-hydroxypiperidino]-l-butanol p-fluorbutyrophenon vom Fp. 150 bis 151 C. in 100 ml Chloroform wird mit 10 g feinpulverisiertem
Mangandioxid versetzt und 7 Stunden bei Raum- 30 B e i s ρ i e I e 12 bis 16 temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Gemäß Beispiel 14 werden die in Tabelle II aufge-Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand führten Verbindungen erhallen.
Tabelle II
-CH2CH2CH2-N
Beispiel X
R.
Fp.
p-F
p-F
p-F
p-F
p-F
OH
OH
OH
OH
OH
135—137 119—120
123—124
207—209 (Hydrochlorid)
205—207 iHvdrochicrid)
Bei s ρ i e / 17
40 ml auf 00C gekühltes Pyridin werden unter Rühren mit 1 g Chromtrioxid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wieder auf 00C gekühlt. In dieses Gemisch werden 1,1 g l-(p-Fluorphenyl)-4-[4-hydroxy-4-(p-methylphenyl)-piperidino]-l-butanol eingetragen. Das Gemisch wird unter Eiskühlung eine weitere Stunde gerührt und dann in 300 ml kaltes Wasser gegossen. Es scheidet sich eine ölige Verbindung ab. die mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird viermal mit je 60 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält so y-r4-(p-Methylphenyl)-4-hydroxypiperidino]-p-fluorbutyrophenon vom Fp. 119 bis 120 C.
Beispiel 18
das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Man erhält so y-[4-(2-Oxo-1-benzimidazolinyl)-1.2,3,6-tetrahydiO-l-pyridyl]-p-fluorbutyrophenon vom Fp. 146 bis 147,5 C.
B e i s ρ i e ! 20
Nach dem im Beispiel 19 angegebenen Verfahren erhält man ;-[4-(2-Oxo-5,6-dimethyl-l -benzimidazolinyl) - 1,2,3,6 - tetrahydro - 1 - pyridyl] - ρ - fluorbutyrophcnon der Formel IV vom Fp. 188 bis 191 C:
20
Eine Lösung von 4 g l-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(2-oxol-benzimidazolinyl)-piperidino]-l-butanol in 100 ml Aceton wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit einer Chromsäurelösung versetzt, die aus 2 g Chromsäureanhydrid. 5 ml Wasser und 2 ml Schwefelsäure hergestellt worden ist. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in 600 ml kaltes Wasser gegossen, mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man so y-[4-(2-Oxo-l-benzimidazoIinyl)-piperidino]-p-f!uorbutyrophenon vom Fp. 171 bis 172 C.
Beispiel 19
Eine Lösungvon 2,0g l-(p-Fluorphenyl)-4-[4-(2-oxo-1 - benzimidazolinyl) -1,2.3,6 - tetrahydro -1 - pyridyl]-1-butanol in 60 ral Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren anteilsweise mit 3,2 g feinpulverisiertem Mangandioxid versetzt. Danach wird ^/ j>-C-CH2CH2CH2-N >— N NH
Beispiel 21
Eine Lösungvon 2,0 g l-p-Fluorphenyl-4-(4-phenyll,2,3.6-tctrahydro-l-pyridyl)-l-butanol in 30 ml Benzol wird mit 7 g feinpulverisiertem Mangandioxid versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so γ-(4-Phenyl- 1,2,3,6-tetrahydro-1-pjridyl)-p-fluorbutyrophenon vom Fp. 123 bis 124 C. Bei der Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol erhält man das Hydrochlorid vom Fp. 187 bis 188° C.
Beispiele 22 bis 31
Gemäß Beispiel 21 werden die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle III C
Μ 		-CH2CH2CH2-N
Il
O
X χ
Beispiel H
22 H
23 H
24
Fp. CCl
ρ-σ
P-CH3
131—134
m-F
P-F
P-C-CH3
CH3
p-F
Fp. des Hydrochloric. Γ Cl
196—197
197—198
138—14!
193—195
182-183
509538/43?
Fortsetzung
Beispiel
p-Br P-CH3 P-OCH3 P-OCH2CH3
ίο
Fp. C C)
Fp. des Hydrochloride, (0C)
p-Cl p-CI H
138-139
227—229 219-224
175—177

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Butyrophenonen der allgemeinen Formel I
C-CH2CH2CH,-!
Il ο
(D
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