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Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-Derivaten Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 1-Benzoxazin-Derivaten mit wertvollen
pharmakologisch-n Eigenschaften.
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Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man Derivate des 4H-3,
1-Benzoxazins der allgemeinen Formel I
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl, Alkenyl-, Cycloalkenyl-,
Aryl-, Aralkyl-oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei
bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl-oder Benzylrest substituierte Iminogruppe,
zum Ring geschlosen sein kann, RI ein Wasserstoffatom, ein Halogenatoat, eine Methoxy-,
Trifluormethyl-oder Nitrogruppe und R2 einen Alkyl, Aralkyl oder Arylrest bedeutet,
wobei der
aromatische 12ing durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl-oder
Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sowohl zentral
depressive nie anregende, tranquillLsierende, noradrenalinverstärkende und narkoseverlijngernde
nd darüber hinaus z.B. auch analgetische und spasmolytische ?trksamkeit bei geringer'Toxizitat
besitzen, erhult, indem ma ; a) Verbindungen der allgemeinen lormcl
in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und ein Chlor-oder Bromatom, eine
lIydroxy-, Alkoxy-oder ALkanoyloxygruppe bedeutet, mit Isocvanaten der allgemeinen
Formel O = C = N - R (III) in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden
Isocyanatbildnern gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren oder wasserabspaltenden
Mitteln umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R, R1, R, und X die obige Bedeutung besitzen, mit schwefelabspaltenden Mitteln,
gegebenenfalls unter gleiclzeitiger oder anschließender Säurebehandlung, umsetzt
oder
c) Verbindungen der allcemeinen Rurmcl II mit Halogencyanen
der allgemeinen Pormel Y Y - C = N (v) in derYeinCh]or-,Irotn-ndf'rJo<:ato[;tbedeutet,c-5
unraupchJioPcnderurhnnd3unumsetzt oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkyl- Alkenyl- Aralkyl-,
Halogenalkyl- oder Arylrest oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet,
wobei bei letztgenanntem Itest die # lkyl@minogruppe auch, gegebenenfalls über ein
Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine durch einen riethyl-oder Benzylrest substituierte
Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, mit komplexen Metallhydriden reduziert
und falls 1t'einen llalogenalkylrest be (leutet, clic Verbindung VI vor oder nach
Reduktion der Acylgrurpe mit Uialkylaminen, die im Sinne der Iiedeutung von It auch
zum Ring geschlossen sein können, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen
Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen nder organischen Sauren in ihre
Saureadditionsalze überführt.
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Für die Umsetzung nach a) kommen als ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel II vorzugsweise α-Alkyl-2-aminobenzylalkohole, -Aralkyl-2-aminobenzylalkohole
und 2-Aminobenzhydrole in Betracht. Hicrvon seien genannt: @-Methyl-3-aminobenzylalkohol,
α-Methyl-2-aminofluorbenzylalkohole,
α-Methyl-2-aminochlor-. benzylalkohole, α-Methyl-2-aminobrombenzylalkohole,α-Methyl-2-aminomethoxybenzylalkohole,
α-Methyl-2-aminotrifluormethylbenzylalkohole, α-Methyl-2-aminonitrobenzylalkohole,
α-Methyl-2-amino-methoxy-chlorbenzylalkohole, 3-Äthyl-2-aminobenzylalkohole,
α-Äthyl-2-aminochleorbenzylalkohole, α-Äthyl-2-aminomethoxybenzylalkohole,
-Athyl-2-amino-trifluormethylbenzylalkohole, α-Äthyl-2-aminonitrobenzylalkohole,
α-Äthyl-2-amino-. trifluormethyl-chlorbenzylalkohole, g-Propyl-2-aminobenzylalkohol,
α-Propyl-2-aminochlorbenzylalkohole, α-Propyl-2-aminoitrobenzylalkohole,
α-Isopropyl-2-aminobenzylakohol, α-Isopropyl-2-aminobrombenzylalkohole,
d-Isopropyl-2-aminomethoxybenzylalkohole, α-Butyl-2-aminobenzylalkohol, α-Butyl-2-aminochlorbenzylalkohole,
α-Isobutyl-2-aminobenzylalkohol, «-Isobutyl-2-aminochlorbenzylalkohole, α-Benzyl-2-aminobenzylalkohol,
o (-Beiizyl-2-aminochlorbenzylalkohole, -Qenzyl-2-aminomethoxybenzylalkohole, wobei
dieimAnschlußan"2-Amino"genannten Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des
Benzolringes stehen können. Weiterhin können verwendet werden : 2-Aminobenzhydrol,
2-Aminofluorbenzhydrole, 2-Aminochlorbenzhydrole, insbesondere 2-Amino-5-chlorbenzahydrol,
2-Aminobrombenzhydrole, 2-Aminomethoxybenzhydrole, 2-Aminotrifluormethylbenzhydrole,
2-Aminonitrobenzhydrole, insbesondere 2-Amino-5-nitrobenzhydrol, 2-Amino-methoxy-chlorbenzhydrole,
2-Amino-nitro-brombenzhydrole, 2-Amino-trifluormethylnitrobenzhydrole, 2-Amino-trifluormethyl-chlorbenzhydrole,
wobei die im Anschluß an"2-Amino"genannten Substituenten in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung
des einen und/oder in 2'-, 3'-oder 4'-Stellung des anderen Benzolrings stehen können.
Ferner können die den oben erwähnten Benzylalkoholen und Benzhydrolen entsprechenden
niederen O-alkyläther, z. B. 2-Aminobenzhydrolmethylather,-aithylaither, oder die
entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsauren, z. B. die Acetate
oder Propionate der senannten Denzylalkohole und Benzhydrole verwendet werden. Die
entsprechenden Ilalogenide wie Blethyl-2-aminophenyl-chlor-(bzw. -brom)-methan,
Phenyl-2-aminophenyl-chlor-(bzw. brom)-methan sowie die in den Phenylresten entsprechend
substituierten Verbindungen und die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten
Salze mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure
sowie Benzol-un Toluolsulfonsäure sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet.
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Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können Isocyansaure
und Isocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-,
Cyclohexyl-, Allyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethylaminopropylisocyanat
verwendet werden, ferner kommen Isocyanatbildner (vgl. Houben Weyl, *) 4. Aufl.,
Bd. 8, S.) wie die entsprechenden Carbamidsäurechloride und Urethane in Betracht.
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Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ihrer
Säureadditionssalze mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bei
Temperaturen von 0-200,. vorzugsweise 20-130. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel
können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Athanol, Isopropanol, Ather wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan ferner Glykol, Glykolmonomethyl-und äthyläther, Di-und Triäthylenglykol
sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe
wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan
verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Losungs-oder Verdünnungsmittels
durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt
wird.
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Die intermediär gebildeten IIarnstoffderivate, die sich auch als Zwischenprodukte
isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches
oder der isolierten Harnstoffderivate mit anorganischen. oder or-oder mit wasserabspaltenden
Mitteln ganischen Säuren *"Methoden der organischen Chemie"
in die
Verfahrcnsprodu. kte übergeführt, wobei nach > gabe der Reaktionsgeschwindigkeit
erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.
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Bei der Umsetzung der Halogenide der allgemeinen Formel II (X = Cl,
Br) bzw. deren Säureadditionssalze mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III
erübrigt sich im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln
zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Harnstoffderivate.
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Die e Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten
und der gewählten Temperatur in weiten Grenzen variierbar.
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Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodulcte
der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert
und, falls gewunscht, durch anschliebencle Behandlung mit Alkali in die freien Basen
übergeführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch
stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicker Weise in Form der freien
liasen isolieren lassen.
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Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen
Formel IV gelant man, indem man z. fi. Verbindungen der allgemeinen Forme II rait
Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R-N=C=S, wobei R die oben definierte Bedeutung
besitzt, umsetzt. Hierfür können Isothiocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, liexyl-, Cyclohexyl-, Allyl, Cyclopentenyl-, Phenyl-, Benzyl-,
Dimethylaminoäthyl-, Piperidinoäthyl-, Morpholinoäthyl-, N-Methylpiperazinoäthyl-,
Diäthylaminopropyl-, Pyrrolindinopropyl, Morphelinopropyl-, N-Benzylpiperazinopropyl-isothiocyanat
verwendet werden. Ifeiterhin kommen anstelle der Iso -thiocyanate auch Isothiocyanatbilclner
(vgl. Houben-Meyl 4. Auf l.
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Bd. 9, S. 867-878) wie die entsprechenden Thiourethane oder Dithiocarbaminsäureester
in Betracht.
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*)"Methoden der organischea Chemie"
Die Entschwefelung
der Tliioharnstoffe der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Umsetzung mit schwefelabspaltenden
Mitteln wie Schermetalloxyden oder Schwermetallsalzen, z.B. Quecksilberoxyd, silberoxyd,
Bleioxyd, Arsentrioxyd, Bleiacetat, Silbernitrat, Queckailberclilorid oder mit Oxydationsmitteln
wie Natriumhypochlorit. Hierbei intermediär entstehende Carbodiimide worden im allgemeinen
nicht isoliert, sio gehen z. B. im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel
IV, in der X die Hydroxygruppc bedeutet, unter den Reaktionsbcdingungen leicht in
die Verfahrensprodukte über, wahrend bei den Verbindungen der allgemeinen Forniel
IV, in der X eine Alkoxy-oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitige oder anschlie#ende
Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren erforderlich ist.
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Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 - 200°, vorzugsweise 50
- 120° durchgeführt ; die Reaktionszeiten variieren zwischen 15 minutez und 30 Std.
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Als Reaktionsmedium werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol,
Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol,
Glkolmonomethyl- und äthyläther, aromatische Kolilenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, dichloräthan, Trichloräthylen
sowie Aceton oder Schwefelkohlenstoff oder deren Gemische verwendet, wobei die Auswahl
des geeigenten Lösungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen
Reaktionskomponenton und-produkte bestimmt wird.
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Die Umsetzung der verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen
nach c) wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Hasen z. 13.. @lkali- und Drdalkalisalzen
von Fettsäuren wie Natriumacetat, Alkali- und Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten
und -hydroxyden bei Temperaturen von -20 bis 100° und Reaktionszeiten von 30 Minuten
Lis 30 Stunden durchgeführt. Als Lösungs-und
Verdünnungsmittel
dienen wässrige und nichtwässrige organische Fösungslaittel z.B. niedere Alkohole,
wie Methanol, tthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, I)
ioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorokohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin
oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate gehen entweder
spontan oder durch Behandlung mit Säuren unter Ringschlu# in die Verfahrensprodukte
über. Zu den für die Umsetzung nach d) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen
Formel VI gelangt man, indem man z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel l, in
der h ein asscrstoffatom bedeutet, mit Carbonsäurehaloageniden oder -anhydriden
in iiblicher Lieise acyliemt oder mit den entsprechenden freien Carbonsäuren unter
Verwendung wasserabspaltender Mittel z.B. Carbodiimiden wie Uicyclohexylcarbodiimid
oder Chlorameisensaureathylester im Gemisch mit tertiären Aminen wie Triäthylamin
oder Pyridin umsetzt.
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I) ie so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden
in üblicher Weise mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid zu den
Verfahrensprodukten reduziert. Man arbeitet in indifferenten Losungsmitteln, vorzugsweise
Äthers wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen
kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von O° bis zur Siedetemparatur des verwendeten
Lösungsmittel.
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Halogeny Werden Scylverbhindungen eingesetzt, so lciinnen diese entweder
zunächst mit den entsprechenden Aminen'wie Dimethylamin, T) iathylamin, Dipropylamin
oder den entsprechenden heterocvclischen Aminen wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin,
N-Methylpiperazin oder N-Benzylpiperazin umgesetzt werden oder es wird zunächst
in der beschriebenen Weise reduziert und anschließendwerdendieerhaltenenItalogenalkylverbindun.genmit
den genannten Aminen in üblicher Weise umgesetzt. Hierbei ist ein Überschuß an Amin
zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs von Vorteil.
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Die Verfahrenscrzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe
von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt
werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren
wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure
und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsaure, Maleinsäure, Oxalsäure,
Benzoesäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure,
Hydroxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Napthalindisulfonsäure
oder Toluolsulfonsäure.
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Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen zeigen bei geringer
Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei
zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist. Au#erdem kann im unten*)
Tetrabenazin-1est eine interessante antikataleptische Wirkung nachgewiesen werden.
*) besclwiebv Die Verfahreisprodukto sind in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,1-benzoxazin
in jeder Hinsicht deutlich überlegen. So ist z. B. das verfahrengemäß hergestellt
2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-411-3, 1-benzoxazin wesentlich weniger toxisch als
die Vergleichssubstanz, dabei aber starker sedativ wirksam.
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Ferner besitzt 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin antikataleptische
Eigenschaften, sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängerndc Wirkung, welche
der Vergleichssubstanz fehlen. Die in dem oben erwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck
kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten
Notilität bei der Iatts und im Somnolenz-Test. (Nieschulz, e. 1 6, 651 (1956) geprüft,
die Narkoseverlängcrung nach üblicher Weise. Die Durchbrechung oder Aufhebung der
durch 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 b H-benzo [α]
chinolizin (Tetrahenazin) ausgelöston Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation
der von Sulser et al. (Fed. Proc. 19, 268 (1960) u. Ann. N. Y. Acad.
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Sci. 96, 279 (1962) beschriebenen Versuchsanordnung geprüft.
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Beispiel 1 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3,1-benzoxazin a) 13,7 g α-Methyl-2-aminobenzylalkohol
werden zusammen mit 13,0 g Ä thylsenföl 10 Minuten auf 90 - 100° erhitzt. Das beim
Erkalten langsam kristallisierende Reaktionsgcmisch wircl mit Petroläther verrieben
und der kristalline Niederschlag durch Absaugen isoliert. Durch Umkristallisieren
aus Benzol erhält man 20.6 g (92 % d. Th.) N-Äthyl-N'-[5-(α-hydroxyäthyl)
7-phenylthioharnstoff als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 108-110°. b) 22. 4
g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden mit 40 g Quecksilberoxid in 200 ml
Äthanol 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß
filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Ilierbei hinterbleibt 2-Äthylamino-4-methyl-4H-3,1-benzoxazin
als farbloses Öl, welches bald kristallin erstarrt. Nach Umkristallisieren aus Petroläther
erhalt man 16. 5 g (87 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 66-68 Beispiel
2 2-Cyclohexylamino-4-methyl-4H-3,1-benzoxazin 27-8 g des analog Beispiel 1 a) durch
Umsetzung von α-Methyl-2-aminobenzylalkohol mit Cyclohexylsenföl in 83 Ausbeute
gewonnenen N-Cyclohexyl-N'-/2- (ot,-hydroxyathyl) 7-phenylthioharnstoffs (Schmp.
143-145°, aus Essigester/Petroläther) werden wie in Beispiel 1 b) mit Quecksilberoxid
behandelt. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petroläther erhält man 18.5
g (76 % d. Th.) 2-Cyclohexylamino-4-methyl-4H-3, 1-benzoxazin als farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 107-109°.
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Beispiel 3 2-Äthylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin wirdMit3AthylsenfuIversetztund4SStundenheiRau.i!-wird
mit 33 g Äthylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtelllllerat. ur aufbewahrt.
anschlie#end dest@lliert man etwa 2/3 des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert
den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Man erhält auf diese Weise 51 g reinen
N-Äthyl-N'-[5-(α-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 119-121°.
b) 28.6 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs werden mit 40 g Quecksilberoxyd
1 Std. unter Ruhren am Rückflu# erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
wie in Bei -spiellb)erhaltman2-\thylamino-4-phenyl-4l!-3,-benxoxazin als hellgelbes
Öl, welches nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Zur weateren Rcinigung chromatographiert
man die Verbindung an neutralem Aluminiumoxid, Aktivität II, unter Verwendung von
Benzol/Petroläther 1:1 sowie Benzol als Elutionsmittel und erhält 17.@ g (65 % d.Th.)
farblose Kris alle vom Schmelzpunkt 76-78° (aus Hexan).
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Beispiel li 2-Athylamino-4-phenyl-6-brom-4H-3,1-benzoxazin a) Durch
Umsetzung ven 28 g 5-Brom-2-aminobenzhydrol mit 1 7 g A°thylsenföl in 200 mI Äther
analog Beispicl 3 a) werden 29 g (79 @ d. Th.) N-Äthyl-N'-[H-brom2-(α-hydroxybenzyl)]-phenylthloharnstoff
vom Schmelzpunkt 148-150° gewonnen. b) 18 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffs
werden mit 22 g Quecksilbcroxidin250MlÄthanol30MinutenunterRühren amRückflußerhitzt.NachAufarbeitungwieinBeispiellb)
beschriebeE'tl erhät man 13.5 g (32 % d.Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl
-6-brom-4H-3,1-benzoxazin
vom Schmelzpunkt 128-129° (aus Benzol/Petroläther).
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Beispiel5 2-Methylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin In Analogie
zu Beispiel 4 b) erhält man aus 31 g nach *) (Fw 478°), Beispiel 5 a) hergestelltem
N-Methyl-N'-[4-chlor-2-(#-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoff 21 g (77 % d. Th.)
2-Methylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin vom Schmelzpunkt 149-150 (aus Benzol/I'etrolather).
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Beispiel 6 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin a) 32
g des nach*)(Pw 4789), Beispiel 6 a) hergestellten N-Äthyl-N'-[4-chlor-2-(#-hydroxybenzyl)]-phenylthioharnstoffs
werden wie in Beispiel 4 b) mit Quecksilberoxid umgesetzt, wobei man 27 g (94 %
d. Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 124-125 erhält. b) 18 g des in a) genannten Thioharnstoffs werden mit
23 g Silberoxid in 250 ml Äthanol 45 Minuten unter Itiihren am Rückflub gekocht.
Man filtriert heiß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum al). Durch mehrmaliges
Extrahieren des öligen Riiclcstands mit heißem Petroläther lassen sich 11 g (77
*, 1 d. Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin vom Schmelzpunkt 124-125
gewinnen.
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Beispiel 7 7 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin a) In eine
Lösung von 70. 2 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol in 300 ml Eisessig werden unter Rühren
und Kühlung 30 g Kaliumcyanat *) Patentanmeldung P 46 229 IVd/12 p
portionsweise
während ca. 15 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch
eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser verdiinnt.
Der ausgefallene N-[4-chlor-2-(#-hydroxybenzyl7-phenylharnstoff wird nach 2-3 Stunden
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester/Petroläther umkristallisiert.
Man erhalt danacii 61.5 @ (74 % d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157-159°.
b) 14 g des nach a) hergestellten Harnstoffs werden mit 50 ml 48 iger Bromwasserstoffsäure
5-10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend rasch abgekühlt.
Man verdünnt mit Wasser, dekantiert ab, nimmt den halbfesten Rückstand mit Methylenchlorid
auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge. Die Methylenchloridlosung wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende
rohe 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-411-3, 1-benzoxazin wird anschließend in das Oxalat
übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
167-168 kristallisiert. Ausbeute : 12g (69 % d. Th.).
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Durch Schütteln des Oxalats mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge
und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach
Umkristallisieren aus Benzol/ Petroläther bei 133-134° schmilzt.
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Beispiel 3 2-Äthylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin a) Einer Lösung
von 20 g 2-Aminobenzhydrol in 200 ml Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung
7.1 g frisch destilliertes Athylisocyanat in 30 ml Chloroform während 30 Alinuten
zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und entfernt anschließend
das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibcnde bräunliche öl wird in heißem Benzol
aufgenommen
und die Benzollösung vorsichtig mit Petroläther versetzt.
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Beim Erkalten kristallisieren 19 g (70 % d.Th.) N-Äthyl-N'-[2-(α-hydroxybenzyl)]-phenylharnstoff
vom Schmelzpunkt 132-134° aus. b) Eine Suspension von 13, 5 p-Toluolsulfonsäure
g des nach a) hergestellten Harnstoffs in 100 ml ithanol wird unter führen mit 17.
5g 45 Minuten versetzt und anschließend Rückuten am Rückflu# gekocht. Nach dem Erkalten
wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
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Aus der mit WassergewaschenenundüberNatriumsulfatgetrockneten Ätherlösung
erhalt man nach Verdampfen dos Losungsmittels 2-Athylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin
als gelbliches (il. Durch Umlösen aus flexan werden 7. 2 g (57 % d. Th.) farblose
Kristalle vom Schelzpunkt 76-78° erhalten, die mit der nach Beispiel 3 b) hergestellten
Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergeben.
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Beispiel 9 2-Athylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin a) 13 g
2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, l-benzoxazin werden unter Ruhren bei Raumtemperatur
in 100 ml Acetanhydrid eingetragen. Nach anfänglicher Lösung scheidet sich bald
die Acetylverbindun,, alskristallinerNiederschlagab.Mankühlt noch 1-2 Stunden in
Eis, saugt ab und wäscht den Niederschlar mit weni Äther nach. Auf diese Gseise
lassen sich 11 g (73 % d. Th.) reines 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
vom Schmelzpunkt 147-148° gewinnen. b) Einer Lösung von 26 g 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
in 200 ml I'yridin werden unter Rühren und Eiskühlung 9 ml Acetylchlorid langsam
zugetropft. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 0° und 30 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt und das Reaktionsgemisch schließlich in ca. 2 1 Wasser gegossen.
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Sobald der anfangs etwas harzige Niederschlag fest ceworden ist,
wird
er durch Absaugen isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren
aus Äthanol erllält man 25,5 g (85 % d.Th.) 2-Acetylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
vom Schmelzpunkt 147-148°. c) 15 g der nach a) oder 1.) erhaltenen Verbindung werden
mit 2 1.1 thiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Äther reduziert.
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Nach 1 1/2 stündigem Kochen unter Rühren und Hückfluß wird das Moaktionsgemiach
vorsichtig mit Nasser zersetzt und das ausgefallene Aluminiumhydrid abfiltriert.
Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedainlift.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzols/ Petroläther erhält man 11 g
(76 % d.Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin als farblose Aristalle
vom Schmelzpunks 122-124°, die mit der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung
keine Schmelzpunktserniedrigung geben.
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Hcispiel 10 Z-A Amino-A-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin Einer Lösung
von 5. 2 g Bromcyan in 180 ml Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung11,7c2-Amino--chlorbenzhydrol
und 4 S wasserfreies Natriumacetat in 180 ml Methanol langsam zugetropit. Nach Aufbewahren
des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Die mit Wasser gewaschene
und über Natriumsulfat getrocknete Atherlosun liefert beim Liudampfen ein braunes
ul, aus dem sich mit Oxalsäure in Acetn'.l.2-Amino-'i-phcnyl-U-<;hlor-4H-3,-benzoxazinals
ti-, at gewinnen lassen. Dac Substanz schmilzt, aus Äthanol/ Äther umkristallisiert
ber 107-160° unter Zersetzung und ist identisch mit der in Beispiel 7 beschriebenen
Verbindung.