DE1670772A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-Derivaten

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DE1670772A1 DE1966F0050751 DEF0050751A DE1670772A1 DE 1670772 A1 DE1670772 A1 DE 1670772A1 DE 1966F0050751 DE1966F0050751 DE 1966F0050751 DE F0050751 A DEF0050751 A DE F0050751A DE 1670772 A1 DE1670772 A1 DE 1670772A1
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Description

FÄRBWERKE HOECHST AG, Frankfurt (M) -Hoechst Mi!layc ι 21> November 1966
Dr.IIg/fe zur Patentanmeldung Fw
5228.
Verfahren zur Herstellung von Benzoxazin-üerivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,I-Benzoxazin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften»
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man Derivate des 'ilI-3, 1-Denzoxazins der allgemeinen Formel I
11-R
(I)
in der Il ein Wasser stoff atom, eine Alkyl-, Cycloalkyl, Alkenyl-t Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die üxalkylaininogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Denzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, R^ ein Wasserstoffatom, ein
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Malogenatom, eine Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R und R , die beide gleich oder verschieden sein können, Alkyl, Aralkyl oder Arylreste bedeuten, wobei der aromatische Ring durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentral depressive und krampfhemmende, tranquillrsierende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z.B. auch analgetiche und spasniolytische Wirksamkeit bei äußerst geringer Toxizität besitzen, erhält, indem man . ·
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
in der R^, R_ und R die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
0 = C =* N - β (III)
in der R die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Isocyanatbildnern gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln umsetzt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
H-C-NHR
(IV)
in der R, R^, R3, R- und X die obige Bedeutung besitzen und A für Sauerstoff oder Schwefel steht, bzw. entsprechende
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funktioneile Derivate dieser Harnstoffe und Thioharnstoffe, mit Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt, wenn A ein Sauerstoffatom bedeutet, oder mit schwefelabspaltenden Mitteln, gegebenenfalls unter gleichzeitiger oder anschließender Säurebehaidlung, umsetzt, wenn A ein Schwefelatom bedeutet, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Ilalogencyanen der allgemeinen Formel V- - '
Y- CsssN (V)
in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatoni bedeutet, gegebenenfalls unter anschließender Säurebehandlung umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der R., R0 und R, die obige Bedeutung besitzen und R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, llalogenalkyl- oder Arylrest oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylauiinogruppe - auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, verseift oder mit komplexen Metallhydriden reduziert und, falls R' einen Ralogenalkylrest bedeutet, die Verbindung VI vor oder nach Reduktion der Acylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein können, umsetzt und
gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Be-Handlung mit anorganischen oder organischen Säuren^in ihre Säureadditionssalze überführt.
*) physiologisch, verträglichen
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Für die Umsetzung nach a) kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II vorzugsweise ot^-disubstituierte 2-. Aminobenzylalkohole in Betracht. Hiervon seien genannt:
ot,o6-Dimethyl-2-aminobenzylalkohol , o6,od-Dimethyl-2-aminochlorbenzylalkohole, o^io(.-Diniethyl-2-aminobrombenzylalkohole"t" o6,o6-Dimethyl-2-aminonitrobenzylalkohole, *if/, -Diathyl-2-aniinobenzylalkohol, oCioi.-Diäthyl-2-aminof luorbenzylalkohole , oCot-Diäthyl^-aminochlorbenzylalkohole, o^o^-Diathyl-2-aminomethoxybenzylalkohole, c*:,c^-Dipropyl-2-aininobenzylalkohol, oi^-Uipropyl-2-aininochlorbenzylalkohole, c/,<s(i-Dipropyl-2-aminotrifluormethylbenzylalkohole, oi^ -Dibutyl-2-am.inobenzyl- -alkohol, oCi«<;-Dibutyl-2-aminochlorbenzylalkohole , oc» o^Diphe-nyl-2—■aminochlorbenzylalkohole,oc-Methyl-oo-äthyl-2-aminobenzylalkohol, oC-Methyl-^i-äthyl-2-aminochlorbenzylalkohole ,qC-Methyl-^;-propyl-2-aminobenzylalkohol, o(.-Methyl-o(.-propyl-2-aminobrombenzylalkohole, oC-Methyl-oi.-benzyl-2-aminochlorbenzylalkohole , ofrMethyl-oC-phenyl-2-aminobenzylalkohol, ot -^iethyl-o6-phenyl-2-aιninochlorbenzylalkohole, insbesondere ot-Methyl-o£.-phenyl-2-amino-5-chlor~ benzylalkohol, oc-Methyl-o6-phenyl-27.aminonitrobenzylalkohole t o^^Methyl-c/-nιethoxyphenyl-2-aminochlorbenzylalkoholβ, oirÄthyl-*oC-butyl-2-aminobenzylalkohol, od-Athyl-od-phenyl-2-aminobenzylalkohol, oC-Äthyl-oi-phenyl-2-aminochlorbenzylalkohole , insbesondere o<rÄthy 1-d—phenyl-2-amino-5-chlorbenzylalkohol ,ΌC-Äthyl-o6-chlorphenyl-2-amino-chlorbenzylalkohole ,oC-Isopropyl-o^-phenyl-2-aminochlorbenzylalkohole 1oc-Isobutyl-Q6-phenyl-2-aπJinochlorbenzylalkohole, wobei die im Anschluß an "2-Amino" genannten Substituenten in 3,^,5 oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können.
Ferner können' die den oben erwähnten Benzylalkoholen entsprechenden niederen O-Alkyläther , z.B. «^-Methyl -oC-pheny 1-2 -amino-S-chlorbenzylalkohol-methyläther, -äthyläther, die entsprechenden Halogenide, wie Diphenyl-2-aminophenyl-chlor (bzvr. -brom)-methan, oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. die Acetate oder Propionate d&r genannten Benzylalkohol verwendet werden. Die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze -mit starken
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Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure sowie Benzol- und Toluolsulfonsäure sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet.
Die oben genannten Benzylalkohole lassen sich z.B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Anthranilsäureestern oder entsprechenden 2-Aminophenylketonen mit Grignard -reagenziett herstellen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können Isocyansäure und Isocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, ilexyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethylaminopropylisocyanat verwendet werden, ferner kommen Isocyanatbildner (vgl. llouben Weyl, "Methoden der or anischen Chemie" h. Aufl., Bd. ?> , S. II9-I27) wie die entsprechenden Carbaniidsäurechloride und Urethane in Betracht. ■
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie ihrer Säureadditionssalze mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Temperaturen von 0 - 200 , vorzugsweise 2O-I3O . Als LÖsungs- oder Verdünnungsmittel können Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan ferner Glykol, Glykolmonomethyl- und äthyläther, Di- und Triäthylenglykol sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan verwendet werden, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.
Die intermediär gebildeten Harnstoffderivate, die sich auch als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmäßig anschließend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Harnstoffderivate mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit wasserabspaltenden Mitteln in die Verfahrens-
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produkte übergeführt, wobei nach Maßgabe der Reaktionsge-
schwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.
Bei der Umsetzung der Halogenide der allgemeinen Formel II (X a Cl, Br) bzw. deren Säureadditionssalze mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erübrigt sich im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Harnstoffderivate.
Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiten Grenzen variierbar. . .
Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschließende Behandung mit Alkali in die freien Basen übergeführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemi'sch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.
Zu den für die umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IVj in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, gelangt man, indem man z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen X für ein Halogenatom.eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe steht, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
R-NaC = O,
wobei R die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzt.
Anstelle von Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bei der Umsetzung nach b) auch funktioneile Derivate dieser Harnstoffe, z.B. Verbindungen die statt der Harnstoffgruppierung deren Vorstufen, wie die Carbodiimidgruppe, Guanidino- oder Dichlorameisensäureamidingruppe enthalten, zu d«m Verfahreneprodukten umgesetzt wellen.
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Zu den für die Umsetzung nach b) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV; in der Λ ein Schwefelatom bedeutet, gelangt man« indem man z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R-N=C=S, wobei R die oben definierte Bedeutung besitzt, umsetzt. Hierfür können Isothiocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Allyl, Cyclopentenyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethylaminoäthyl-, Piperidinoäthyl-, Morpholinoäthyl-, N-MethylpiperazinoäthyJL-, Diäthylaminopropyl-, Pyrr.olidinopropyl, Morpholinopropyl-, N-Benzylpiperazinopropylisothiocyanat verwendet werden. Weiterhin kommen anstelle der Isothiocyanate auch Isothiocyanatbildner (vgl. Ilouben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" A. Aufl. Bd. <), S. 867-878) wie die entsprechenden Thiourethane oder Dithioqarbaniinsäureester in Betracht. '" -
Die Entschwefelung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Umsetzung mit schwefelabspaltenden Mitteln wie Schwermetalloxyden oder Schwermetallsalzen, z.B. Quecksilberoxyd, Silberoxyd, Bleioxyd, Arsentrioxyd, Bleiacetat, Silbernitrat, Quecksilberchlorid oder mit Oxydationsmitteln wie Natriumhypochlorit. Hierbei intermediär entstehende Carbodiimide werden im allgemeinen nicht isoliert, sie gehen z.U.- im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der X die Ltydroxygruppe bedeutet, unter den Iteaktionsbedingungen leicht in die Verfahrensprodukte über, während bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in -der X eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, gleichzeitige oder anschließende Behandlung mi£ anorganischen oder organischen Säuren erforderlich ist.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 - 200 , vorzugsweise 50 - 120 durchgeführt; die Reaktionszeiten variieren zwischen 15 Minuten und 30 Stunden.
Als Reaktionsmedium werden Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Glykol, Glykolraonomethyl- und äthyläther, aro-
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matische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, ■' Dichloräthan, Trichlorethylen sowie Aceton oder Schwefelkohlenstoff oder deren Gemische verwendet, wobei' die Auswahl des geeigneten Lösungsmittels durch Stabilität und Re- ' aktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenton und -produkte bestimmt wird.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Ilalogencyanen nach c) wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Rasen z.U. Alkali- und Erdalkalisalzen von Fettsäuren wie Natriuinacctat, Alkali- und Erdalkalicarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxyden bei Temperaturen von -20 bis 100 und Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Als LÖsungs- und Verdünnungsmittel dienen wässrige und nichtwässrige organische Lösungsmittel z.B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Ispropanol, Ätiier wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloro-· form, Dichloräthan, Chlcrbonzol, ferner Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyanamid-Derivate gehen entweder spontan oder durch Behandlung mit Säuren unter Ringschluß in die Verf alir ens produkte über.
Zu den für die Umsetzung nach d) benötigten Ausgangsstoffen der allgemeinen formel VI gelangt man, indem man z.B. 'erbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in üblicher Weise acyliert oder mit den entsprechenden freien * Carbonsäuren unter Verwendung wasserabspaltender Mittel z*B« Carbodiimiden ivie Dicydbhexylcarbodiimid oder Chlorameisensäureäthylester im Gemisch mit tertiären Aminen wie Triethylamin oder Pyridin umsetzt.
Man kann auch Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acylisocyanaten bzw. Acylisothiocy-anaten, der allgemeijien Formeln~. R»-CO.N=.C=»O bzw. ß'-CO-N»C=«S, wobei R' die oben definierte
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Bedeutung besitzt, umsetzen und die hierbei erhaltenen Acyl- -harnstoffe bzw. Acylthioharnstoffe analog b) in die Verbindungen VI überführen.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in üblicher Weise mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid zu den Verfahrensprodulcten reduziert. Man arbeitet in indifferenten Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthern wie Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von O bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Werden Halogenacylverbindungen eingesetzt, so können diese entweder zunächst mit den entsprechenden Aminen wie Dimethylamine Diethylamin, Dipropylamin oder den entsprechenden heterocyclischen Aminen wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, N-Methylpiperazin oder N-Benzylpiperazin umgesetzt werden oder es wird zunächst in der beschriebenen Weise reduziert und anschließend werden die erhaltenen Ilalogenalky!verbindungen mit den genannten Aminen in üblicher Weise umgesetzt. Hierbei ist ein Überschuß an AmIn zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoff s von Vorteil.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, WeJraäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Hydroxyäthansulfonsäure und Xthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure öder Toluolsulfonsäure.
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Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen zeigen bei äußerst geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist. Außerdem kann eine gute kx'umpf hemmende Wirkung nachgewiesen werden.
Die Vorfahrensprodukte sind in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Athylamino-'lII-3 , 1-bcnzoxazin in jeder Hinsicht deutlich überlegen. So ist z.B. das verfahronsgemäß hergestellte 2-Λ t hyl amino - Ί-methyl-Ί-phenyl-6-chi or-'ill-3 » '-benzoxazin wesentlich weniger toxisch als die Vergleichssubstanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt 2-Athylaniino-'lmethyl-'i-phenyl-6-chlor-/ilI-3 ι 1-benzoxazin krarapfhemmende Eigenschaften, sowie muskelrelaxieren.de und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Die in dem oben erwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Soranolenz-Test (Nieschulz, 0. et al.: Arzneiini tt elf or schg. 6, 651 (1956) geprüft, die Narkoseverlängerung nach üblicher Weise.A
Die krampfhemmende Wirkung wurde als Antagonismus gegen Nicotin· Reinalkaloid und 1,5-Pentamethylen-tetrazbl nach den üblichen Laboratoriumsniethoden geprüft.
BAD ORIGINAL QQ9829/T837
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Beispiel 1
2-Äthylamino-/lt^-dimethyl-ta-3,1-benzoxazin
ä) 30 g 2-Amino-oi,od-dime thy !-benzylalkohol werden mit 26 g Äthyleenföl 5 Minuten auf 105° erhitzt. Beim Verreiben des erkalteten Reaktionsgemisches mit Petroläther erhält man 2-(^>-Athylthioureidoi-Q^oi-dimethyl-benzylalkohol als nahezu farblose Kristalle, die abgesaugt und aus Benzol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert werden.
Ausbeute: 41 g (06 Si d.Th·)» Schrap. 118-120°.
b) 2k s der nach a) hergestellten Verbindung werden mit ^3 g Quecksilberoxid in 4θΟ ml Äthanol 1 1/2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 2-Athylamino-414-dimethyl-4lI-3,1-benzoxazin als nahezu farbloses 01 hinterbleibt, welches beim Anreiben kristallisiert, Durch Umkristallisieren aus Petroläther unter Verwendung von Tierkohle erhält man 15,5 g (78 % d.Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 71-72°.
Beispiel 2
2-Athylamino-1I, <ri-diäthyl-4lI-3 , 1-benzoxazin
ä) 5k S 2-Amino-*x.fJc-diäthyl-benzyialkohol (Schmp. 58-60°, dargestellt durch Umsetzung von Anthranilsäureäthylester mit ÄthyloMignesiumbromid) werden analog Beispiel 1 a) mit 35 g Äthylsenföl umgesetzt. Durch Kristallisation des Reaktionsproduktes, aus: einem Benzol/Cyclohexan-Gemisch erhält man 68 g (85 % d.Th.) 2- (ω-ÄthylthioureidoV-ol.öt-diäthyl-benzylalkohol als farblose "Kristalle vom Schmp. 1θ4-1Ο5°. =
27 S aer nach a) dargestellten Verbindung werden analog Beispiel I b) mit kj g Quecksilberoxid in Äthanol gekocht. Man
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nimmt das ölige Reaktionsprodukt in Äther auf, klärt die Ätherlösung mit Kohle und engt sie auf ein kleines Volumen ein. Nach längerem Aufbewahren bei O scheiden sich 17 g (73 % d.Th.) 2-Äthylamino-4,4-diäthyl-4H-3,1-benzoxazin in . farblosen Kristallen vom Schmp. 60-62 ab.
Beispiel 3
2-Äthylamino-4 , 4-dimethyl-6-chlor-4H-3 ,1-benzoxazin
a) In Analogie zu Beispiel la) erhält man durch Umsetzung von 56 g 5-Chlor-2-amino-oL,66-dimethyl-benzylalkohol (Schmp. 78-8O0, dargestellt durch Grignardierung von 5-Chlor-2-aminobenzoesäuremethylester mit Methylmagnesiumjodid) mit 4O ,g Äthylsenföl 62 g (76 % d. Th^.) 5-ChIOr-S- (w-äthylthioureido}- benzylalkohol vom Schmp. 114-115 (aus Benzol/Cyclohexan)· ·.
b) 27 g der nach a) hergestellten Verbindung werden vrie in Beispiel 1 b) mit Quecksilberoxid behandelt. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Petroläther erhält man 16,5 g (69 % d.Th») 2-Äthylamino-4,4-dimethyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin vom Schmp. 83-850.
Beispiel ,4
2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
a) In eine Losung von 49,5 g 5-Chlor-2-aeino-sX-methyl-eC-phenylbenzylalkohol (Schmp. 95-96°, dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-amino-benzophenon mit Methylmagnesiumjodid) in 200 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 20 g Kaliumcyanat portionsweise während ca. I5 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und mit Wasser verdünnt. Der auegefallene ,-' : 5-Chlor-2-ureido-o6-methyl-oc*phenyl-benzylalkDhol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
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Man erhält 51 g (88 % d.Th.) farblose Kristalle vom Schmp-r '217-219°.
b) 14,5 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 50 ml 48 ?6iger Bromwasser stoff säure 5-10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend rasch abgekühlt. Man verdünnt mit Wasser, nimmt den halbfesten Rückstand mit Methylenchlorid auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende rohe 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin wird anschließend ^ in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in färb- . losen Kristallen vom Schmp.I98-I99Pkristallisiert. Ausbeute: 13 β (72 % d.Th.). Durch Schütteln des Oxalate mit Methylenchlorid
in ■
und verdünnter.Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther beil9l-192° schmilzt.
Beispiel 5
2-Methylamino-4-methyl-4-phenyl-6-ch.lor-4H-3»1-benzoxazin
a) Eine Lösung von 50 g S-benzylalkohol in I50 ml Äther wird mit 30 g Methylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man fräs Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den öligen Rückstand aus Toluol/Petroläther. Man erhält auf diese Weise 53 g (83 $4 d.Th.) reinen 5-Chlor-2-(ui-Methylthioureido)-o<r-methyl-o6-phenyl-benzylalkohol vom Schmp. 153-°
b) 32 g des nach a) hergestellten Thioharnstoffderivates werden wie in Beispiel Ib) mit Quecksilberoxid behandelt. Nach Umkristallisieren des Rohprodukts aus Petroläther erhält man 26 g (90 % d.Th.) 2.-Methylamino-4-methyl-4*phβnyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin als färblose Kristalle vom Sehtnp. I62-I630.
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Beispiel 6
2-Äthylamino-4-methyl-4-phenyl-6-chl< >r-4lI-3 t 1-benzoxazin
a) Eine Lösung von 50 g S-benzylalkohol in I5O ml Äther wird mit 35 g Äthylsenföl versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend destilliert man einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Man gewinnt auf diese Weise 53 g (79 % d.Th.) reinen 5-
Jaenzyl Chlor-2-(u)-äthylthioureido) -oC-methyl-ot-phenyJplkohol vom Schmp. 101-103°* Bei der Kristallisation aus Benzol/Petroläther wird zuweilen eine höherschmelzende Modifikation vom Schmp. 112-114° erhalten.
b") 33 »5 g des nach a) hergestellten Thioharnstoff derivates werden mit 43 g Quecksilberoxid in 300 ml Äthanol 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht* Man filtriert das Reaktionsgemisch heiß und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 2-Äthylainino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin als fast farbloses Öl, welches bald kristallin erstarrt* Durch Umkristallisieren aus Petroläther werden 26 g (87 % d.Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 90-92° gewonnen.
c) Einer Lösung von 25 g S-
benzylalkohol in 200 ml Äther werÄn unter Rühren und Eiskühlung 8,5 g frisch destilliertes Äthylisocyanat in 25 ml Äther während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur weiter und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Es werden so 29 g (90 % d.Th.) reiner l 5-Chlor-2-(w-äthylureido)-o,i-methyl-^-phenyl-benzylalkohol vom Schmp. 135-!3T erhalten. Eine aus Benzol umkristallisierte
Probe zeigte keine Schmelzpunktserhöhung.
d) 16 g der nach c) dargestellten Verbindung werden wie in
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Beispiel k b) beschrieben mit Bromwasserstoffsäure erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 11,5 g (77 % d.Th.) a-Äthylaetno-^-inethyl-ii-phenyl-e-chlor-^H-S, 1-benzoxazin als farblos« Kristalle vom Schmp. 90-92°, die mit der nach b) her- . gestellten Verbindung keine Schtuelzpunktsdepression ergeben.
Beispiel ? Ä-^H-S ,1-benzoxazin
a) 52 g 5-Chlor-2-amino-^t-äthyl-oC-phenyl-benzylalkohol (dargestellt durch Grignardierung von 5-Chlor-2-aminobenzophenon mit Äthylmagnesiumbromid) werden analog Beispiel 1 a) mit 35 g Äthylsenföl umgesetzt. Durch Kristallisation des Reaktionsproduktes aus Benzol/Petroläther erhält man 56 g (80 % d.Th.) 5-Chlor-2-(^-äthylthioureido)-o£-äthyl-o(rphenyl-benzylalkohol als nahezu farblose Kristalle vom Schmp. ΙΊΙ-Κ130.
b) 35 S der nach a) erhaltenen Verbindung werden mit 43 g Queck-Silberoxid in 500 al Äthanol 1 1/2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man filtriert heiß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das als gelbbraunes Öl hinterbleibende rohe 2-Äthylaeino-4-äthyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin wird anschließend durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III unter Verwendung von Benzol als Elutionamittel geminigt, wobei 21 g (67 % d.Th.) farblose Kristalle vom 137*138° (aus Petroläther} gewonnen werden.
Beispiel 8
• - f.
2«Äthyla*ino-%,%-diphenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin
*) 3I S 5-Chlor-2-asiino-o(.«6*diphenyl-benzylalkohol (Schmp. 127-J29°. dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2-aminobenzophenon «it Phenylnagnesiumbromid) und 17 g Äthylsenföl werden 10 Minuten* lang auf 100-110° erhitzt und anschließend rasch abgekühlt, Man
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digeriert das Reaktionsgemisch mit Petroläther, saugt den entstandenen Kj*istallbrei unter Nachwaschen mit Petroläther ab und erhält nach Umkristallisieren aus Benzol 3I g (77 % d.Th.) 5-Chlor-2-(^-äthylthioureido)-«;,oc-diphenyi-benzylalkohol in farblosen Kristallen vom Schmp. 217-2I9 ·
b) 20 g des nach a) erhaltenen Thioharnstoffderivates werden mit 22 g Quecksilberoxid in 250 ml Benzol 3-4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach Aufbevrahren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur wird nochmals kurz er- hitzt und anschließend heiß durch eine Klärschicht filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man 2-Athylamino- h , /i-diphenyl-6-chlor-4l!-3 1 1-benzoxazin als festen· Rückstand, der iius Benzol/Petroläther umkristallisiert wird. Ausbeute: I3,5 S (75 % d.Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 193-194°.
Beispiel 9
2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4lI-3 ,1-benzoxazin
Einer Lösung von 5.5 g Bromcyan in I80 ml Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 12,5 E 5-Chlor-2-amino-^C-methyl-oi-phenylbenzylalkohol und 4,2 g wasserfreies Natriumacetat in I80 ml w Methanol langsaii zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktionsgemische s über Nacht bei Raumtemperatur wird der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die mit Wasser, gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung liefert beim Eindampfen ein gelbliches kristallines Rohprodukt, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 15,5 g (86 % d.Th.) 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin als Oxalat gewinnen lassen. Die Substanz schmilzt, aus Äthanol/Äther urakristallisiert, bei I9Ö-I990 und ist identisch mit der in Beispiel 4 b) beschriebenen Verbindung.
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Claims (1)

  1. - 17 -" " " ■ Fw 522a
    T?70772
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 3»1-Benzoxazin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    NH-R
    (D
    in der R ein Wasserstoff atoiii^eine Alkyl-, Cycloalkyl, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R0 und R_, die beide gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste bedeuten, wobei der aromatische Ring durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel
    (II)
    in.der R^, R_ und R die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxy gruppe bedeutet, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
    0 « C - N - R (III)
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    /18
    - 18 - Fw 5228
    in der. Il die obige Bedeutung besitzt, oder entsprechenden Isocyanatbildnern gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln umsetzt odor
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel
    JiII-C^NHR
    (IV)
    in der R, R1, R , Il und X die obige Bedeutung besitzen und A für Sauerstoff odei' Schwefel steht, bzw. entsprechende funktionell© Derivate dieser Harnstoffe und Thioharnstoffe, mit Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt, wenn Λ ein Sauerstoffatom bedeutet, oder mit schwefelabspaltenden Mitteln, gegebenenfalls unter gleichzeitiger oder anschließender Säurebehandlung, umsetzt, wenn A ein Schwefelatom bedeutet, oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencyanen der allgemeinen Formel V"
    γ - C^=N (V)
    in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, gegebenenfalls unter anschließender Säurebehandlung umsetzt oder
    d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    in der R., R und R die obige Bedeutung besitzen und R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Halogenalkyl- oder Arylrest oder eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe be-
    009829/1837
    - /19
    - 19 - Fvr 5228
    deutet, wobei bei letztgenanntem Rest die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine durch einen Methyl- oder Benzylrest substituierte Iminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, verseift oder mit komplexen Metallhydriden reduziert und, falls R|; einen llalogenalkylreet bedeutet, die Verbindung YI vor oder nach Reduktion der Aeylgruppe mit Dialkylaminen, die im Sinne der Bedeutung von R auch zum Ring geschlossen sein können, umsetzt und
    gegebenenfalls die erhaltenen basischenVerbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen physiologisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
    009829/1837
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670772C3 (de) * 1966-11-24 1978-04-20 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate
US4596801A (en) * 1983-03-24 1986-06-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4H-3,1-benzoxazine derivatives, process for producing the same and agricultural or horticultural fungicide containing the same
FR2888749B1 (fr) 2005-07-19 2007-10-12 Biocodex Composition pharmaceutique destinee a la prevention ou au traitement des oedemes cerebraux
FR2888748B1 (fr) 2005-07-19 2007-10-12 Biocodex Composes neuroprotecteurs et compositions pharmaceutiques les comprenant
WO2007109288A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Xytis Inc. Enantiomerically pure r-etifoxine, pharmaceutical compositions thereof and methods of their use
US8110569B2 (en) * 2006-03-20 2012-02-07 The Regents Of The University Of California Enantiomerically pure S-etifoxine, pharmaceutical compositions thereof and methods of their use
FR2930891B1 (fr) 2008-05-06 2010-09-24 Biocodex Composes anti-amnesiants et compositions pharmaceutiques les comprenant
FR2937552B1 (fr) 2008-10-27 2011-05-06 Biocodex Composition pharmaceutique destinee a la prevention ou au traitement du syndrome de sevrage alcoolique
US20120071471A1 (en) * 2009-03-13 2012-03-22 Neurosearch A/S Novel benzoxazinone derivatives useful for the treatment of cns disorders
FR2972192A1 (fr) * 2011-03-04 2012-09-07 Biocodex Composition pharmaceutique destinee a la prevention ou au traitement des cancers
FR3016881B1 (fr) 2014-01-29 2016-03-04 Biocodex Traitement des degenerescences et des lesions photo-induites de la retine
LT3347006T (lt) 2015-03-20 2022-10-25 Gaba Therapeutics Inc. Deuterinti etifoksino analogai, jų dariniai ir panaudojimai
KR102488760B1 (ko) * 2016-03-31 2023-01-16 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 비스카보디이미드 및 폴리카보디이미드 및 이의 제조 방법
FR3051114B1 (fr) 2016-05-11 2019-09-27 Biocodex Composes pour le traitement de la maladie d'alzheimer
US10420773B2 (en) 2017-09-26 2019-09-24 Ovid Therapeutics Inc. Methods of treating developmental disorders and/or seizure disorders with etifoxine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545820A1 (de) * 1965-06-03 1969-12-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzothiazin-Derivaten
DE1670772C3 (de) * 1966-11-24 1978-04-20 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4H-3,1-Benzoxazin-Derivate, deren Salze und pharmazeutische Präparate

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