FR2972192A1 - Composition pharmaceutique destinee a la prevention ou au traitement des cancers - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers.

Description

Composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement des cancers Domaine de l'invention La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement des cancers.
Arrière plan technique Plus que la chirurgie et la curiethérapie, la chimiothérapie reste la principale approche thérapeutique permettant de complètement éradiquer les cancers. Cette efficacité 10 a toutefois une limite, liée aux effets secondaires associés à la chimiothérapie, comme la perte des cheveux, les infections (destruction des globules blancs), anémies (destruction des globules rouges), la stérilité (destruction des cellules germinales) et les hémorragies (destruction des plaquettes). Ces effets secondaires proviennent du fait que la plupart des médicaments 15 anticancéreux utilisés aujourd'hui, ne sont pas à effet spécifique sur les cellules cancéreuses et touchent également les cellules saines. En effet, la majorité des substances chimiothérapeutiques, telles que les agents alkylants, les anti-métabolites, les alcaloïdes végétaux, les inhibiteurs de la topoisomérase, et les antibiotiques antitumoraux, fonctionnent en inhibant la mitose (division cellulaire), la synthèse de l'ADN ou son 20 expression, et ciblent donc les cellules se divisant rapidement, qu'elles soient cancéreuses ou non. Du reste, la pharmacopée anticancéreuse est relativement ancienne, et il est toujours nécessaire d'identifier de nouveaux composés anticancéreux, notamment avec un rapport bénéfice/risque plus avantageux que celui des agents chimiothérapeutiques actuels. 25 L'étifoxine, ou chlorhydrate de 6-chloro-2-éthylamino-4-méthyl-4-phényl-4H-[3,1]benzoxazine appartient à la famille des benzoxazines. Elle favorise la transmission gabaergique en se liant sur un site proche du canal chlore couplé au récepteur GABAA et est actuellement utilisée comme anxiolytique. Peu de manifestations indésirables consécutives à son utilisation sont répertoriées. 30 Etifoxine
La synthèse de ce composé est notamment décrite dans le brevet français n° 1 571 287. Par ailleurs, plusieurs métabolites actifs de l'étifoxine ont été décrits, tels que la déséthyl-étifoxine ou 2-amino-6-chloro-4-méthyl-4-phényl-4H-[3,1]benzoxazine, la 6-chloro-4-(4-hydroxyphényl)-4-méthyl-3,4-dihydro-IH-quinazolin-2-one ou la 6-chloro-3-éthyl-7-hydroxy-4-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-1 H-quinazolin-2-one.
Résumé de l'invention La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, que l'étifoxine présente une activité cytotoxique in vitro sur des lignées cellulaires tumorales. En conséquence, la présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; H NN-CH2 -CH 3 CH3 ; HC1 Cl X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente un atome d'azote alors d vaut 1 ; Ri, R2, R3, et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, 5 un atome d'halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br, ou I, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone ; R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par 10 un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; R8 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR9R19, R9 et Rio, identiques 15 ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que lorsque R8 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R8 représente un groupe -NR9Ri0 alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente 20 une simple liaison ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un ou des cancers. La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement d'un ou des cancers chez un individu, dans laquelle on administre à l'individu 25 une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, comprenant à titre de substances actives, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un 30 composé additionnel destiné à la prévention ou au traitement d'un ou des cancers, à l'exception de la vincristine, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également des produits contenant : au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un composé additionnel destiné à la prévention ou au traitement d'un ou des 5 cancers, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour la prévention ou le traitement d'un ou des cancers.
Description détaillée de l'invention 10 Pathologie Comme on l'entend ici, le ou les cancers selon l'invention peuvent être de tout type. On préfère toutefois, qu'il s'agisse d'une hémopathie maligne ou d'un cancer à tumeur solide, tel qu'un carcinome, un adénocarcinome ou un mélanome. Plus préférablement, le 15 ou les cancers selon l'invention sont choisis dans le groupe constitué d'une leucémie, notamment une leucémie promyélocytaire ; d'un myélome, notamment un myélome multiple, en particulier à IgG ; d'un carcinome du poumon, ou du pharynx ; d'un adénocarcinome du sein, de la prostate, ou du pancréas ; ou d'un mélanome malin. Plus préférablement encore, le (ou les) cancer(s) selon l'invention est un myélome, notamment 20 multiple, ou une leucémie, notamment promyélocytaire.
Composé de formule (I) La synthèse des composés de formule (I) définie ci-dessus peut aisément être mise en oeuvre à partir des enseignements du brevet français n° 1 571 287. 25 Les sels pharmaceutiquement acceptables selon l'invention apparaîtront de manière évidente pour l'homme du métier. En particulier les sels de chlorhydrate des composés de formule (I) selon l'invention sont préférés. Comme on l'entend ici, la formule (I) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (I) optiquement actifs, tels que les énantiomères 30 représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci-dessus est représentée par la formule (VIII) suivante : (H) a R11 Ô N\R14 Cl XR13)d R12 (VIII) dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; b représente une simple liaison ou une double liaison ; c représente une simple liaison ou une double liaison ; d représente 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente un atome d'azote alors d vaut 1 ; Rl l et R12 identiques ou différents représentent -H ou -OH ; R13 représente -H ou un groupe -CH2-CH3 ; R14 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NH2 ou -NH-CH2-CH3, sous réserve que lorsque R14 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R14 représente un groupe -NH2 ou -NH-CH2-CH3 alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison.
Comme on l'entend ici, la formule (VIII) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (VIII) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : (H) a (H) a R .A Nb R' R N4R14 c X IR) 13d CH3 14 R12 R12 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci-dessus est représentée par la formule (II) suivante : R1 R10 R 4 (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 et Rlo sont tels que définis ci-dessus. Comme on l'entend ici, la formule (II) défmie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (II) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : R 10 R4 R5 ..6 R4 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) définie ci-dessus est représentée par la formule (IIIa), (IIIb) ou (IV) suivante : Cl 7 H NN-CH2 CH3 CH3 Cl H N,N-CH2 -CH 3 O CH3 ; HC1 Cl 10 Le composé de formule (IIIa) est l'étifoxine base ou 6-chloro-2-éthylamino-4-méthyl-4-phényl-4H-[3,1]benzoxazine. Le composé de formule (IIIb) est l'étifoxine, ou chlorhydrate de 6-chloro-2-éthylamino-4-méthyl-4-phényl-4H-[3,1]benzoxazine. Le composé de formule (IV), la déséthyl-étifoxine ou 2-amino-6-chloro-4-méthyl-4-phényl-4H-[3,1]benzoxazine, est un métabolite de l'étifoxine. 15 Comme on l'entend ici, la formule (IIIa) ou (IIIb) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (IIIa) ou (IIIb) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : H N-CH2 CH3 H N~ N-CH2 CH3 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique, notamment sous forme chlorhydrate, ainsi que les formules des composés de formule (IV) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : o Cl Cl CH3 10 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique. Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) est représentée par la formule (V) suivante : (V) dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6, et R7 sont tels que définis ci-dessus. Comme on l'entend ici, la formule (V) définie ci-dessus englobe notamment les formules des composés de formule (V) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes (lorsque R5 et R6 sont différents) : R1 H R1 H 15 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique.
Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'invention, la formule (I) est représentée par la formule (VI) ou (VII) suivante : H 1 Cl HO H 1 (VII) Les composés de formule (VI) (6-chloro-4-(4-hydroxy-phényl)-4-méthyl-3,4-dihydro-lH-quinazolin-2-one) et (VII) (6-chloro-3-éthyl-7-hydroxy-4-méthyl-4-phényl-3, 4-dihydro-lH-quinazolin-2-one) sont des métabolites de l'étifoxine. Comme on l'entend ici, la formule (VI) définie ci-dessus englobe notamment les 15 formules des composés de formule (VI) optiquement actifs, tels que les énantiomères représentés par les formules suivantes : H H 1 Cl HO HO ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique, ainsi que les formules des composés de formule (VII) optiquement actifs, tels que les énantiomères suivants : H 1 H 1 ou leurs mélanges, en particulier leur mélange racémique.
Administration De préférence, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est administré ou administrable à une dose unitaire, ou est conditionné en une dose unitaire, d'environ 50 mg à environ 1500 mg, notamment d'environ 150 à environ 200 mg. De préférence également, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable est administré ou administrable avec un régime de dosage de 50 mg/j à environ 1500 mg/j, notamment d'environ 150 mg/j à environ 200 mg/j.
De préférence, le composé de formule (I) telle que défraie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement est administré ou administrable sous une forme convenant pour une administration par voie orale. Plus préférablement, le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est administré ou administrable sous la forme d'une poudre, de cachets, de gélules ou de sachets.
De préférence, dans le cadre (i) du composé de formule (I) définie ci-dessus, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'un ou des cancers comme cela est défini ci-dessus, (ii) de la méthode de traitement définie ci-dessus, (iii) des produits définis ci-dessus, ou (iv) de la composition pharmaceutique définie ci-dessus, le composé de formule (I) définie ci-dessus, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est associé à au moins un composé additionnel destiné à la prévention ou au traitement d'un ou des cancers.
Ce composé additionnel est de préférence sélectionné dans le groupe constitué d'un inhibiteur de la synthèse des purines, d'un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, d'une inhibiteur de la thymidilate synthétase, d'un inhibiteur de la ribonucléotide réductase, d'un inhibiteur de la topoisomérase II, d'un agent alkylant, de procarbazine, d'un vinca alcaloïde, et d'un taxane. Plus préférablement, le composé additionnel selon l'invention est sélectionné dans le groupe constitué de la bléomycine, du chlorambucil, du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de l'étoposide, de la 5-fluorouracile, du méthotrexate, de la prednisolone, du cisplatine, de la procarbazine, du tamoxifène, de la vincristine, de la vinblastine, de la cytarabine, de la dactinomycine, de la daunorubicine, et de la 6-mercaptopurine.
Avantageusement, l'association d'un composé de formule (I), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec un composé additionnel destiné à la prévention ou au traitement d'un ou des cancers, permet notamment de diminuer la dose ou la durée d'administration dudit composé additionnel et ainsi de limiter ses effets secondaires.20 EXEMPLE
1. Matériels et méthodes 1.1. Composés testés Les composés suivants, fournis par Biocodex (Gentilly, France) ont été testés : étifoxine (pureté 101 %, poids moléculaire 337), déséthyl-étifoxine (pureté 100 %, poids moléculaire 272) et étifoxine base (pureté 99,8 %, poids moléculaire 300,5). 1.2. Véhicule des composés et conditions de conservation L'étifoxine, la déséthyl-étifoxine, l'étifoxine base ont été conservés sous forme de poudre à temperature ambiante. La poudre a été dissoute dans du DMSO 100 % (Sigma, réf. 41640) pour obtenir des solutions stock à 20 mM pour l'étifoxine et à 100 mM pour la déséthyl étifoxine et D4223. Ces solutions ont été conservées à -20°C (5 aliquots par composé). Un aliquot a été décongelé et utilisé pour chaque expérience.
1.3. Lignées cellulaires tumorales Lignée cellulaire Origine Source Référence HL-60 Leucémie promyélocytaire ATCC Collins et al. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75:2458-2462 RPMI 8226 Myélome multiple DSMZ Matsuoka et al. (1967) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 125:1246-1250 NCI-H460 Carcinome du poumon ATCC Banks-Schlegel et al. (1985) Cancer Res. 45:1187-1197 FaDu Carcinome du pharynx ATCC Giard et al. (1973) J Natl. Cancer Inst. 51:1417-1423 MCF-7 Adénocarcinome du sein INSERM Soule et al. (1973) J. Nad. Cancer Inst. 51:1409-1416 PC-3 Adénocarcinome de la prostate ATCC Kaighn et al. (1979) Invest. Urol. 17:16-23 A-375 Mélanome malin ATCC Giard et al. (1973) J. Nad. Cancer Inst. 51:1417-1423 BxPC-3 Adénocarcinome du pancréas ATCC Loor et al. (1982) Clin. Lab. Med. 2:567-578 12 ATCC : American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, Etats-Unis DSMZ : Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen Gmbh, Braunschweig, Allemagne 1.4. Conditions de culture Les cellules de lignées cellulaires ont été cultivées sous forme de monocouches adhérentes ou de suspensions à 37°C en atmosphère humide (5 % CO2, 95 % air). Le milieu de culture était du RPMI 1640 contenant 2 mM de L-glutamine (réf. BE12-702F, Lonza, Verviers, Belgique) et supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal (SVF, réf. 3302, Lonza).
Pour la mise en oeuvre de l'expérience, les cellules adhérentes ont été détachées des flacons de culture par un traitement de 5 min à la trypsine-versène (réf. BE02-007E, Lonza), diluée dans du milieu de Hanks en l'absence de calcium ou de magnésium (réf. BE10-543F, Lonza) puis neutralisation par ajout de milieu de culture complet.
Les cellules ont été comptées à l'aide d'un hémocytomètre et leur viabilité a été évaluée par exclusion du bleu trypan à 0,25 %. La viabilité cellulaire était d'au moins 84 % pour chaque lignée cellulaire pour chaque expérience.
La détection d'une éventuelle présence de mycoplasmes a été mise en oeuvre en utilisant le kit MycoAlert® (réf LT07-318, Lonza) en suivant les instructions du fabriquant. La détection a été effectué en double sur les surnageants de culture des lignées cellulaires et comparée à des témoins négatifs et positifs (MycoAlert® Assay Control Set, réf. LT07-518, Lonza). Aucune contamination aux mycoplasmes n'a été mise en évidence.
Les cellules de lignées cellulaires ont été placée dans des plaques de microtitration à 96 puits à fond plat (réf. 161093, Nunc, Dutscher, Brumath, France) et incubées à 37°C pendant 24 heures avant traitement dans 190 pi de milieu de culture dépourvu de composé supplémenté par 10 % de SVF. Les densités cellulaires d'inoculation sont résumées dans le tableau ci-dessous : Lignée cellulaire Densité d'inoculation (cellules/puits) HL-60 10000 RPMI 8226 10000 NCI-H460 2000 FaDu 4000 MCF-7 7000 PC-3 7500 A-375 3500 BxPC-3 4000 1.5. Détermination des IC50 expériences de détermination ont été réalisées, chaque concentration de composé étant testée en quadruple. Les expériences témoins ont été réalisées en présence du 5 véhicule uniquement. La cytotoxicité à la fin du traitement a été déterminée à l'aide du test MTS (voir ci-dessous).
Pour la première détermination, les cellules de lignée cellulaire ont été incubées pendant 72 heures en présence de chacun des 3 composés à 10 concentrations différentes obtenues des dilutions au 1/4 en cascade (allant de 1x104 M à 5,1x109 M). La suspension cellulaire (190 µl) a été incubée dans un volume final de 200 µl de milieu de culture supplémenté par 10 % de SVF contenant les composés à tester à 37°C sous 5 % de CO2. Pour les deuxième, troisième et quatrième déterminations les concentrations des composés allaient de 7,5x105 M à 2,9x10"10 M et pour la cinquième détermination les concentrations allaient de 7,5x10"5 M à 1,5x10-7 M.
Les dilutions ainsi que la distribution de solutions de composés ont été mises en oeuvre à l'aide d'un système Sciclone ALH 3000 (Caliper Life Sciences S.A., Trembley en France, France).
L'activité cytotoxique in vitro des composés a été évaluée par le test MTS (notamment décrit par Baltrop et al. (1991) Bioorg. Med. Chem. Lett. 1:611-614) à l'aide du composé tétrazolium 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxy phényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) et un réactif de couplage des électrons appelé PMS (phénazine méthosulfate). De manière similaire au MTT, le MTS est bioréduit par les cellules en un produit de type formazan, qui est dans ce cas directement soluble dans le milieu de culture (contrairement au MTT).
A la fin du traitement des cellules par les composés à tester, 40 µl d'une solution fraichement filtrée au travers d'un filtre à 0,22 pM de MTS (20 ml à 2 mg/ml, réf. GI111, Promega, Charbonnières, France) et de PMS (1 ml à 0,92 mg/ml, réf. P9625, Sigma) dans du PBS Dulbecco (DPBS, réf. 17-513F, Lonza), ont été ajoutés dans chaque puits. Les plaques de culture ont alors été incubées pendant 2 h à 37°C. L'absorbance à été mesurée à 490 nm dans chaque puits à l'aide d'un appareil VICTOR3TM 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).
Les courbes dose-réponse ont été établies à l'aide du logiciel XLFit 3 (IDBS, Royaume-Uni) et la détermination des IC50 (concentration de composé permettant d'obtenir une inhibition de 50 % inhibition de la prolifération cellulaire) a été obtenue à l'aide du même logiciel à partir de courbes semi-log.
2. Résultats
2.1. Résultats globaux Les valeurs moyennes d'IC50 mesurées pour chaque composé sont présentées dans le tableau suivant : Etifoxine (pM) Déséthyl-étifoxine (µM) Etifoxine base (µM) Lignée cellulaire Moyenne Ecart-type Moyenne Ecart-type Moyenne Ecart-type A-375 42,72 19,68 29,68 13,22 40,90 27,38 BxPC-3 59,72 16,64 39,05 22,42 45,33 16,02 FaDu 43,37 13,14 45,76 13,26 31,97 3,25 HL-60 10,60 1,58 17,50 2,15 14,74 3,96 MCF-7 50,50 19,50 43,04 8,10 48,40 12,68 NCI-H460 49,39 2,15 39,75 6,04 44,02 12,15 PC-3 58,57 2,94 28,06 14,83 55,26 1,32 RPMI 8226 8,39 0,72 13,22 1,68 8,15 0,92 2.2. Etifoxine L'ensemble des 8 lignées cellulaires est sensible à l'étifoxine, avec des valeurs d'IC50 s'étalant de 8,39 ± 0.72 µM contre la lignée cellulaire RPMI 8226 à 59,72 ± 16.64 µM contre la lignée cellulaire BxPc-3. La valeur moyenne de la valeur de l'IC50 pour l'ensemble des lignées cellulaires est de 40,41 * 20,05 µM avec une valeur médiane de 46,38 µM. 2.3. Déséthyl-étifoxine L'ensemble des 8 lignées cellulaires est sensible à la déséthyl-étifoxine, avec des valeurs d'IC50 s'étalant de 13,22 ± 1,68 .tM contre la lignée cellulaire RPMI 8226 à 45,76 ± 13,26 µM contre la lignée cellulaire FaDu. La valeur moyenne de la valeur de l'IC50 pour l'ensemble des lignées cellulaires est de 32,01 ± 11,98 µM avec une valeur médiane de 34,37 µM.
2.4. Etifoxine base L'ensemble des 8 lignées cellulaires est sensible à l'étifoxine base, avec des valeurs d'IC50 s'étalant de 8,15 ± 0,92 µM contre la lignée cellulaire RPMI 8226 à 55,26 ± 1,32 µM contre la lignée cellulaire PC-3. La valeur moyenne de la valeur de l'IC50 pour l'ensemble des lignées cellulaires est de 36,10 + 16,66 µM avec une valeur médiane de 42,46 µM.
En conclusion, l'étifoxine, la déséthyl-étifoxine et l'étifoxine base présentent une activité cytotoxique vis à vis de 8 lignées cellulaires avec des valeurs d'IC50 comprises entre 9 µM et 60 µM, compatibles avec les taux plasmatiques mesurés après administration de doses pharmacologiquement actives (Verleye et al. (2005) Pharm. Biochem. Behav. 82:712-20 et Verleye et al. (2010) Eur. Neuropsychopharmacol. (sous presse). On ne note pas de différence significative entre les 3 composés. Par ailleurs, les lignées cellulaires RPMI 8226 et HL-60 (respectivement de myélome et de leucémie promyléocytique) apparaissent plus sensibles aux 3 composés que les autres lignées cellulaires.
A titre de comparaison, les valeurs d'IC50 obtenues ci-dessus sont du même ordre que celles relevées, dans les mêmes conditions, pour des composés chimiothérapeutiques 30 anticancéreux reconnus, comme la 5-fluorouracile par exemple : -Fuorouracile (µM) Lignée cellulaire Moyenne Ecart-type A-375 5,4 4,5 BxPC-3 5,6 6,1 FaDu 6,3 3,7 HL-60 3,3 0,2 MCF-7 36,9 34,5 NCI-H460 5,2 3,2 PC-3 27,5 18,5 RPMI 8226 1,6 1,6

Claims (12)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : (I) dans laquelle : a représente 0 ou 1 ; - b représente une simple liaison ou une double liaison ; 10 c représente une simple liaison ou une double liaison ; - d représente 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou d'azote, sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène alors d vaut 0 et que lorsque X représente un atome d'azote alors d vaut 1 ; 15 R1, R2, R3, et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br, ou I, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone ; R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou cycloalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle de 20 6 atomes de carbone dont le noyau aromatique est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes hydroxyle, alkoxyle de 1 ou 2 atomes de carbone, trifluorométhyle ou nitro ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; 25 R8 représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR9R10, R9 et R10, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 3 atomes de carbone, sous réserve que lorsque R8 représente un atome d'oxygène alors a vaut 1, b représente une simple liaison et c représente une double liaison et que lorsque R8 représente un5groupe -NR9Ri0 alors a vaut 0, b représente une double liaison et c représente une simple liaison ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des cancers.
  2. 2. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel la formule (I) est représentée par la formule (II) suivante : (II) 10 dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus.
  3. 3. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, de formule (IIIa), (IIIb) ou (IV) suivante : H N-CH2 -CH 3 Cl CH3 15 (IIIa) ; HC1 H NN-CH2 -CH 3 CH3 C (IIIb)Cl
  4. 4. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la 5 revendication 1, dans lequel la formule (I) est représentée par la formule (V) suivante : R7 10 (V) dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6, et R7 sont tels que définis dans la revendication 1.
  5. 5. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon la revendication 1 ou 4, de formule (VI) ou (VII) suivante : H 1 Cl HO 15 (VI)H 1 (VII)
  6. 6. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon 5 l'une des revendications 1 à 5, conditionné en une dose unitaire de 50 mg à 1500 mg.
  7. 7. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, sous une forme convenant pour une administration par voie orale.
  8. 8. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, sous forme d'une poudre, de cachets, de gélules ou de sachets. 15
  9. 9. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, associé à au moins un composé additionnel destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer.
  10. 10. Composé ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci selon la revendication 9, 20 dans lequel le composé additionnel est sélectionné dans le groupe constitué de la bléomycine, du chlorambucil, du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de l'étoposide, de la 5-fluorouracile, du méthotrexate, de la prednisolone, du cisplatine, de la procarbazine, du tamoxifène, de la vincristine, de la vinblastine, de la cytarabine, de la dactinomycine, de la daunorubicine, et de la 6-mercaptopurine. 25
  11. 11. Composition pharmaceutique, comprenant à titre de substances actives, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel 10pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un composé additionnel tel que défini dans la revendication 9 ou 10, à l'exception de la vincristine, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  12. 12. Produits contenant : au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un composé additionnel tel que défini dans la revendication 9 ou 10, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour la prévention ou le traitement des cancers.
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