CH502366A - Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzoxazin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzoxazin-DerivatenInfo
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- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzoxazin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man Derivate des 4H-3,1-Benzoxazins der Formel I EMI0001.0002 in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R2 und R3, die beide gleich oder verschieden sein können, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Arylreste bedeuten, wo bei der aromatische Ring durch Halogenatome, Me- thoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit physiologisch verträg lichen Säuren, die wertvolle pharmakologische Eigen schaften, insbesondere zentral : depressive und krampf hemmende, tranquillisierende und narkoseverlängernde und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spas molytische Wirksamkeit bei äusserst geringer Toxizität besitzen, erhält, indem man Verbindungen der For mel II EMI0001.0008 in der X eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxy- gruppe bedeutet, mit Halogencyanen der Formel III Y-C = N (III) in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, ge- gebenenfalls unter anschliessender Säurebehandlung um setzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Ver bindungen durch Behandlung mit anorganischen physio logisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditions salze überführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart schwacher Basen, z. B. Alkali- und Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wie Natriumacetat, Alkali- und Erdalkali- carbonaten, -bicarbonaten und -hydroxyden bei Tempe raturen von -20 bis 100 und Reaktionszeiten von 30 Minuten bis 30 Stunden .durchgeführt. Als Lösungs- und Verdünnungsmittel ,dienen wässrige und nichtwässrige organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isoprapanol, Äther, wie Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlen wasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlen wasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor- äthan, Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin oder deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyan ami:dderivate gehen entweder spontan oder durch Be handlung mit Säuren unter Ringschluss in die Verfah rensprodukte über. Die Verfahrenserzeugnisse Verbindungen mit Hilfe von anorganischen als oder organischen Säuren Zn die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäuren und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfon- säure. Als organische Säuren seien beispielsweise ge Glykol- nannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glycol- säure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxal säure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronen säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Hydroxy- äthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsul- fonsäure. Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen zeigen bei äusserst geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beob achten ist. Ausserdem kann eine gute krampfhemmende Wirkung nachgewiesen werden. Die Verfahrensprodukte sind in ihrer Wirkung,dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,1-benzoxazin in jeder Hinsicht deutlich überlegen. Sie sind weniger toxisch als die Vergleichssubstanz, dabei aber stärker sedativ wirk sam. Ferner besitzen sie krampfhemmende Eigenschaf ten sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkungen, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Die in dem oben erwähnten sedativen Effekt zum Audruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Re gistrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz, O. et al.: Arzneimittelforschung 6, 651 [1956]) geprüft, die Nar koseverlängerung nach üblicher Weise. Die krampf hemmende Wirkung wurde als Antagonismus gegen Ni cotin-Reinalkaloid und 1,5-Pentamethylen-tetrazol nach den üblichen Laboratoriumsmethoden geprüft. Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Bei mischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appli ziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Supposi torien vorliegen, sie können auch in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden. Als pharmazeutisch übliche Trägerstoffe kom men solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfah rensprodukten reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u. ä. Sie können sterilisiert und/ oder mit Stabilisatoren versetzt werden. Die pharmazeu tischen Präparate können auch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Verfahrenserzeugnisse dienen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese. <I>Beispiel 1</I> 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin Einer Lösung von 5,5 g Bromcyan in 180 ml Me thanol werden unter Rühren und Eiskühlung 12,5 g 5- Chlor-2-amino-α-methyl-α-phenylbenzylalkohol (Schmp. 95-96 , dargestellt durch Umsetzung von 5-Chlor-2- aminobenzophenon mit Methylmagnesiumjodid) und 4,2 g wasserfreies Natriumacetat in 180 ml Methanol langsam zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktions gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird der grösste Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt und mehr mals mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung liefert beim Eindampfen ein gelbliches kristallines Rohpro- dukt, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 15,5 g (86 % d. Th.) 2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H- 3,1-benzoxazin als Oxalat gewinnen lassen. Die Sub stanz schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 198-199 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzoxazin- Derivaten der Formel I EMI0002.0028 in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R2 und R3, die beide gleich oder verschieden sein können, Al kyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der aromatische Ring durch Halogenatome, Me- thoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit physiologisch verträg lichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der Formel II <B>UNTERANSPRÜCHE</B> EMI0002.0031 in der X eine Hydroxy-,Alkoxy- oder Alkanoyloxy- gruppe bedeutet, mit Halogencyanen der Formel III Y-C = N (III) in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, um setzt. 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung unter anschliessender Säurebehandlung durchführt. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen basischen Verbindun gen durch Behandlung mit anorganischen oder organi- schen physiologisch verträglichen Säuren in ihre Säure- additionssalze überführt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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Publications (1)
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1967
- 1967-11-22 CH CH291370A patent/CH502366A/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH532604A (de) | 1973-01-15 |
CH532603A (de) | 1973-01-15 |
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PL | Patent ceased |