Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher X Wasserstoff oder Chlor, m2
R1 die Methyl- oder Äthylgruppe und
R2 und R3 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche
Bindung bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder orga nischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das -(5H-Dibenz[b.,iuazopin-5-yl)-2-melylpropyl- 1-piperazi- nyl}-äthyi] -3 metityi-2-imidazolidinon u. das 1-[2-{4- < 3- -(10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl) -2-methyl-propyl > -1-piperazinyl}-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, so wie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index.
Sie hemmen bei peroraler, rektaler und parenteraler Ver abreichung die Motilität und bedingte Reaktionen, wirken antiemetisch und serotoninantagonistisch. Sie wirken beim test de la traction und haben eine geringe para sympathicolytische und kataleptische Wirkung. Die neuen
Verbindungen sind dem Opipramol [4-{3-(Dibenz[bf]- azepin-5-yl)propyl}-piperazin-1-äthanol] überlegen in ihrer motilitätshemmenden und antiemetischen Wirkung sowie beim test de la traction . Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Parmacodyn.
120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittel Forsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Tri äthylamin oder N,N-Diisopropyläthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Ka (II)
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in welcher X, R2 und R5 die angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher Y Halogen bedeutet, und R1 die angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um und überführt gegebnenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz.
Der Rest Y der allgemeinen Formel III ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel II oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel III bzw. ihrer Alkalimetallderivaten wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 50-150 , vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalent freiem Harnstoffderivat werden zwei Moläquivalente Halogenwasserstoff abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder an das Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu.
Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, lium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Die Bildung der Alkalimetallderivate von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent Ausgangsstoff ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamide, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.
Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel III fällt, ist der 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl) -harnstoff, den man z.B. ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den 1-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können analog erhalten werden.
Das 5-[2-Methyl-3-( 1 -piperazinyl)-propyl]- 10,11 -dihy- dro-5H-dibenz[b,f]azepin, welches unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II fällt, ist in der Literatur beschrieben. Es kann nach einem neuen Verfahren z.B. wie folgt hergestellt werden: Man geht vom bekannten 5-[2-Methyl-3-(4-methyl 1 -piperazinyl)-propyl] 10,11 - -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin aus, das man mit Bromcyan zum rohen 4-[3-(10,11-Dihyd ro-5H-dibenz[b.f]aze- pin-5-yl)-2-methyl-propyl]-piperazin- 1 -carbonitril umsetzt, welches mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert wird.
Eine weitere Verbindung, die unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II fällt, das 5-[2-Methyl-3 -(1-piperazinyl)-propyl]-5H-dibenz[b,fGazepin, kann zum Beispiel ausgehend von 5-(3-Chlor-2-methyl-propyl)-5H -dibenz[b,f]azepin (vgl. J.R. Geigy A.G., schweizerisches Patent Nr. 374 681) wie folgt erhalten werden: Man setzt das genannte Chlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumjodid mit 1 -Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-[3 -(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -piperazin-1-carbonsäureäthylester um, den man mit Kaliumhydroxid gleichzeitig hydrolysiert und decarhoxy- liert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthanol, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,3 mg/kg und 4,3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Do seneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 3,33 g (0,01 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl) -propyl]-SH-dibenzRb,f]azepin werden mit 2,8 g (0,014 Mol) rohem 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff in 40 ml Diäthylketon gelöst und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreies, fein gepulvertes Kaliumcarbonat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei nach jeweils 4 und 8 Stunden Reaktionsdauer je weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt werden.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über Celiteu filtriert und der Rückstand dreimal mit Aceton ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand in 50 ml Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wird erst mit 20 ml 2-n.Salzsäure, anschliessend mit Wasser ausgeschüttelt, die wässrigen Phasen mit 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol ausgezogen.
Die erhaltene benzolischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel Mercks (Korngrösse 0,02-0,2 mm), welche mit 0,5-n. Natriumlauge imprägniert ist, chromatographiert. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft und der erhaltene kristalline Rückstand in 10 ml Methyl äthylketon gelöst. Man versetzt diese Lösung mit einem Überschuss an ätherischer Salzsäure und filtriert das ausgefallene Dihydrochlorid ab, welches aus Äthanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Das erhaltene reine I -[2- (4- < 3 -(SH-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2 - methyl-propyl > - -1 -piperazinyl)-äthyl] - 3- methyl - 2 - imidazolidinon-dihydrochlorid schmilzt bei 223-2240C.
In analoger Weise werden erhalten:
Aus 3,35 g (0,01 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)- -propyl]- 10,11 -dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin das 1-C2-(4- - < 3 -(10,1 1-Dihydro-5H-dibenz [b, f] azopin-5-yl)-2-methyl- propyl > -l -piperazinyl > - äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon -dihydrochlorid vom Smp. 231-2340 (aus Methyläthylketon).
Aus 3,70 g (0,01 Mol) 3-Chlor-5-[2-methyl-3-(1-piper- azinyl)-propyl]-10,1 1 dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin das 1 -[2- {4- < 3-(3-Chlor 10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin - 5-yl)-2-methyl-propyl > - 1 piperazinyl} -äthyl] -3 -methyl-2- -1-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 268-2720 (aus Äthanol).
Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3,3-bis-(2 -chloräthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst.
Zu dieser Lösung tropft man bei 100 im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Me thyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-800 unter Hochvakuum.