Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher X Wasserstoff oder Chlor, m2
R1 die Methyl- oder Äthylgruppe und
R2 und R3 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche
Bindung bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder orga nischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das -(5H-Dibenz[b.,iuazopin-5-yl)-2-melylpropyl- 1-piperazi- nyl}-äthyi] -3 metityi-2-imidazolidinon u. das 1-[2-{4- < 3- -(10,11 -Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl) -2-methyl-propyl > -1-piperazinyl}-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, so wie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index.
Sie hemmen bei peroraler, rektaler und parenteraler Ver abreichung die Motilität und bedingte Reaktionen, wirken antiemetisch und serotoninantagonistisch. Sie wirken beim test de la traction und haben eine geringe para sympathicolytische und kataleptische Wirkung. Die neuen
Verbindungen sind dem Opipramol [4-{3-(Dibenz[bf]- azepin-5-yl)propyl}-piperazin-1-äthanol] überlegen in ihrer motilitätshemmenden und antiemetischen Wirkung sowie beim test de la traction . Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl.
R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Parmacodyn.
120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittel Forsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Tri äthylamin oder N,N-Diisopropyläthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Ka (II)
EMI2.1
in welcher X, R2 und R5 die angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI2.2
in welcher Y Halogen bedeutet, und R1 die angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um und überführt gegebnenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz.
Der Rest Y der allgemeinen Formel III ist als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel II oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel III bzw. ihrer Alkalimetallderivaten wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen.
Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 50-150 , vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent freier Base mit einem Moläquivalent freiem Harnstoffderivat werden zwei Moläquivalente Halogenwasserstoff abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder an das Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu.
Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, lium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Die Bildung der Alkalimetallderivate von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent Ausgangsstoff ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamide, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.
Ein Ausgangsstoff, der unter die allgemeine Formel III fällt, ist der 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl) -harnstoff, den man z.B. ausgehend von Diäthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den 1-Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können analog erhalten werden.
Das 5-[2-Methyl-3-( 1 -piperazinyl)-propyl]- 10,11 -dihy- dro-5H-dibenz[b,f]azepin, welches unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II fällt, ist in der Literatur beschrieben. Es kann nach einem neuen Verfahren z.B. wie folgt hergestellt werden: Man geht vom bekannten 5-[2-Methyl-3-(4-methyl 1 -piperazinyl)-propyl] 10,11 - -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin aus, das man mit Bromcyan zum rohen 4-[3-(10,11-Dihyd ro-5H-dibenz[b.f]aze- pin-5-yl)-2-methyl-propyl]-piperazin- 1 -carbonitril umsetzt, welches mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert wird.
Eine weitere Verbindung, die unter die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II fällt, das 5-[2-Methyl-3 -(1-piperazinyl)-propyl]-5H-dibenz[b,fGazepin, kann zum Beispiel ausgehend von 5-(3-Chlor-2-methyl-propyl)-5H -dibenz[b,f]azepin (vgl. J.R. Geigy A.G., schweizerisches Patent Nr. 374 681) wie folgt erhalten werden: Man setzt das genannte Chlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Natriumjodid mit 1 -Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-[3 -(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2-methyl-propyl] -piperazin-1-carbonsäureäthylester um, den man mit Kaliumhydroxid gleichzeitig hydrolysiert und decarhoxy- liert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthanol, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab.
Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,3 mg/kg und 4,3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Do seneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 3,33 g (0,01 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl) -propyl]-SH-dibenzRb,f]azepin werden mit 2,8 g (0,014 Mol) rohem 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff in 40 ml Diäthylketon gelöst und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreies, fein gepulvertes Kaliumcarbonat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei nach jeweils 4 und 8 Stunden Reaktionsdauer je weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat zugefügt werden.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über Celiteu filtriert und der Rückstand dreimal mit Aceton ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand in 50 ml Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wird erst mit 20 ml 2-n.Salzsäure, anschliessend mit Wasser ausgeschüttelt, die wässrigen Phasen mit 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol ausgezogen.
Die erhaltene benzolischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel Mercks (Korngrösse 0,02-0,2 mm), welche mit 0,5-n. Natriumlauge imprägniert ist, chromatographiert. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft und der erhaltene kristalline Rückstand in 10 ml Methyl äthylketon gelöst. Man versetzt diese Lösung mit einem Überschuss an ätherischer Salzsäure und filtriert das ausgefallene Dihydrochlorid ab, welches aus Äthanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Das erhaltene reine I -[2- (4- < 3 -(SH-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-2 - methyl-propyl > - -1 -piperazinyl)-äthyl] - 3- methyl - 2 - imidazolidinon-dihydrochlorid schmilzt bei 223-2240C.
In analoger Weise werden erhalten:
Aus 3,35 g (0,01 Mol) 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)- -propyl]- 10,11 -dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin das 1-C2-(4- - < 3 -(10,1 1-Dihydro-5H-dibenz [b, f] azopin-5-yl)-2-methyl- propyl > -l -piperazinyl > - äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon -dihydrochlorid vom Smp. 231-2340 (aus Methyläthylketon).
Aus 3,70 g (0,01 Mol) 3-Chlor-5-[2-methyl-3-(1-piper- azinyl)-propyl]-10,1 1 dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin das 1 -[2- {4- < 3-(3-Chlor 10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin - 5-yl)-2-methyl-propyl > - 1 piperazinyl} -äthyl] -3 -methyl-2- -1-imidazolidinon-dihydrochlorid vom Smp. 268-2720 (aus Äthanol).
Der als Ausgangsstoff benötigte 1-Methyl-3,3-bis-(2 -chloräthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst.
Zu dieser Lösung tropft man bei 100 im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1-Me thyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1 -Methyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-800 unter Hochvakuum.
Process for the preparation of new imidazolidinone derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new imidazolidinone derivatives of the general formula
EMI1.1
in which X is hydrogen or chlorine, m2
R1 is the methyl or ethyl group and
R2 and R3 are hydrogen or together an additional one
Mean bond, as well as their addition salts with inorganic or organic acids.
Such compounds, in particular - (5H-dibenz [b., Iuazopin-5-yl) -2-melylpropyl-1-piperaziniyl} -ethyi] -3 metityi-2-imidazolidinone and the like. the 1- [2- {4- <3- - (10,11 -Dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl> -1-piperazinyl} -ethyl] - 3-methyl-2-imidazolidinone, like its salts, have valuable pharmacological properties
Properties and a high therapeutic index.
When administered orally, rectally and parenterally, they inhibit motility and conditioned reactions, have an antiemetic and serotonin-antagonistic effect. They work in the test de la traction and have a low para-sympathicolytic and cataleptic effect. The new
Compounds are superior to opipramol [4- {3- (Dibenz [bf] - azepin-5-yl) propyl} -piperazin-1-ethanol] in their motility-inhibiting and antiemetic effects as well as in the test de la traction. These effectiveness qualities, which are determined by selected standard tests [cf.
R. Domenjoz and W. Theobald, Arch. Int. Parmacodyn.
120, 450 (1959) and W. Theobald et al., Arzneimittel Forsch. 17, 561 (1967)] characterize the compounds as being suitable for the treatment of psychosomatic disorders.
For the preparation according to the invention of a compound of the general formula I, a compound of the general formula II is used, furthermore tertiary organic bases, such as e.g. Pyridine, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Excess tertiary bases can also be used as solvents.
If, in the reaction according to the invention, instead of a compound of the general formula II or a compound of the general formula III, an alkali metal derivative of such, e.g. a sodium, Ka (II)
EMI2.1
in which X, R2 and R5 have the meaning given, or an alkali metal derivative of such a compound with a compound of the general formula III,
EMI2.2
in which Y denotes halogen and R1 has the meaning given, or with an alkali metal derivative of such a compound and converts the reaction product with an inorganic or organic acid into an addition salt.
The halogen radical Y of the general formula III is preferably chlorine or bromine.
The inventive reaction of the free bases of the general formula II or their alkali metal derivatives with the urea derivatives of the general formula III or their alkali metal derivatives is preferably carried out in the presence of a solvent.
Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethereal liquids such as ether or dioxane, and lower alkanones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone. The reaction temperatures are between about 50-150, preferably at the boiling point of the solvent used. In the reaction of one molar equivalent of free base with one molar equivalent of free urea derivative, two molar equivalents of hydrogen halide are split off. This acid can be bound to excess base of the general formula III or to the reaction product. However, an acid-binding agent is preferably added to the reaction mixture.
Suitable acid-binding agents are, for example, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, lithium or lithium derivatives, so it is advantageous to carry out the reaction in a hydrocarbon, e.g. in benzene or toluene.
The formation of the alkali metal derivatives of starting materials of the general formulas II and III is preferably carried out in situ, e.g. by adding at least one molar equivalent of alkali metal hydride, alkali metal amide or an organic alkali metal compound, if one molar equivalent of starting material is assumed. For example, sodium and lithium amides are used as alkali metal amides, sodium hydride as alkali metal hydrides and phenyllithium or butyllithium as organic alkali metal compounds.
A starting material that falls under the general formula III is 1-methyl-3,3-bis (2-chloro-ethyl) urea, which is e.g. can be obtained starting from diethanolamine. Diethanolamine and 1-methyl isocyanate give 1-methyl-3,3-bis- (2-hydroxy-ethyl) urea, which reacts with thionyl chloride with elimination of sulfur dioxide and hydrogen chloride. Further starting materials of the general formula III can be obtained analogously.
The 5- [2-methyl-3- (1 -piperazinyl) propyl] - 10,11 -dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, which falls under the starting materials of the general formula II, is in the Literature described. According to a new method, e.g. be prepared as follows: The known 5- [2-methyl-3- (4-methyl-1-piperazinyl) -propyl] 10,11 - -dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine is used as a starting point Cyanogen bromide is converted into crude 4- [3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [bf] aze-pin-5-yl) -2-methyl-propyl] -piperazine-1-carbonitrile, which is hydrolyzed with dilute hydrochloric acid and is decarboxylated at the same time.
Another compound that falls under the starting materials of the general formula II, 5- [2-methyl-3 - (1-piperazinyl) propyl] -5H-dibenz [b, fGazepin, can, for example, starting from 5- (3 -Chlor-2-methyl-propyl) -5H-dibenz [b, f] azepine (cf. JR Geigy AG, Swiss Patent No. 374 681) can be obtained as follows: The said chloride is added in the presence of potassium carbonate and sodium iodide 1-Piperazine carboxylic acid ethyl ester to form 4- [3 - (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester, which is hydrolyzed and decaroxy lated simultaneously with potassium hydroxide.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I with an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethanol, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, p-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition.
The daily doses of the free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.3 mg / kg and 4.3 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following example explains in more detail the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described. however, it is not intended to limit the scope of the invention in any way.
The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 3.33 g (0.01 mol) of 5- [2-methyl-3- (1-piperazinyl) propyl] -SH-dibenzRb, f] azepine are mixed with 2.8 g (0.014 mol) of crude 1 -Methyl-3,3-bis (2-chloroethyl) urea dissolved in 40 ml of diethyl ketone and 3.6 g (0.026 mol) of anhydrous, finely powdered potassium carbonate was added. The reaction mixture is refluxed for 12 hours, a further 2.4 g (0.018 mol) of potassium carbonate being added after each 4 and 8 hours of reaction time.
The reaction mixture is cooled, filtered through Celiteu and the residue is boiled three times with acetone. The combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo and the oily residue is dissolved in 50 ml of benzene. The benzene solution is first extracted with 20 ml of 2N hydrochloric acid and then with water, the aqueous phases with 2N. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with benzene.
The benzene extracts obtained are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is on a silica gel Merck (particle size 0.02-0.2 mm), which with 0.5-n. Sodium hydroxide is impregnated, chromatographed. Chloroform is used as the eluent. The fractions which contain the crude product are evaporated and the crystalline residue obtained is dissolved in 10 ml of methyl ethyl ketone. This solution is mixed with an excess of ethereal hydrochloric acid and the precipitated dihydrochloride is filtered off, which is recrystallized from ethanol / ethyl acetate. The pure I - [2- (4- <3 - (SH-Dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2-methyl-propyl> - -1 -piperazinyl) -ethyl] -3-methyl - 2 - imidazolidinone dihydrochloride melts at 223-2240C.
In an analogous way the following are obtained:
From 3.35 g (0.01 mol) 5- [2-methyl-3- (1-piperazinyl) - propyl] - 10,11 -dihydro-SH-dibenz [b, f] azepine the 1-C2- (4- - <3 - (10,1 1-Dihydro-5H-dibenz [b, f] azopin-5-yl) -2-methyl-propyl> -l -piperazinyl> -ethyl] -3-methyl-2 Imidazolidinone dihydrochloride with a melting point of 231-2340 (from methyl ethyl ketone).
From 3.70 g (0.01 mol) of 3-chloro-5- [2-methyl-3- (1-piperazinyl) propyl] -10.1 l dihydro-SH-dibenz [b, f] azepine the 1 - [2- {4- <3- (3-chloro 10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin - 5-yl) -2-methyl-propyl> - 1 piperazinyl} -ethyl] - 3-methyl-2--1-imidazolidinone dihydrochloride of m.p. 268-2720 (from ethanol).
The 1-methyl-3,3-bis (2-chloroethyl) urea required as starting material is prepared as follows: b) 105.1 g (1.0 mol) of freshly distilled diethanolamine are dissolved in 1000 ml of abs. Dissolved methylene chloride.
To this solution are added dropwise at 100 in the course of one hour 59.0 g (1.03 mol) of methyl isocyanate, which in 200 ml of abs. Methylene chloride is dissolved. The reaction mixture is refluxed for 150 minutes, cooled to 0, and a solution of 250 g of ( 2.1 mol) thionyl chloride in 250 ml of abs. Methylene chloride. The reaction mixture is then boiled under reflux for 4 hours, evaporated in vacuo and the residue, the crude 1-methyl-3,3-bis- (2-chloroethyl) urea, is dried for 8 hours at 70-800 under high vacuum .