Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I
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in weicher m 2oder3, R1 die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 und R3 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Solche Verbindungen, insbesondere das 1-(aC4-(3- - < 3-chlor - 10,11 - dihydro - SH- dibenz [b,t] azepin-5-yl > -2- -methyl-propyl)-1-piperaunyll - äthyl } - 3 - methyl-2-imidazolidin, sowie dessen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie hemmen bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung die Motilität und bedingte Reaktionen, wirken antiemetisch und serotoninantagonistisch. Sie wirken beim test de la traction und haben eine geringe parasympathicolytische und kataleptische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind dem Opipramol {4-[3 -(Diben4b,azepin-S-yl) - propyl] - piperazin- 1 -äthanol} überlegen in ihrer motilitätshemmenden und antiemetischen Wirkung sowie beim test de la traction .
Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte
Standardversuche tvgl. R. Domenjoz und W. Theobald,
Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (l967) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher m und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel m
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in welcher R2 und Ra die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Haloge nide, wie Chloride oder Bromide, femer Sulfonsäureester, zB. der Methansulfonsäureester oder der oi oder p-Toluolsulfonsäureester; Verwendet man als reaktions- fähigen Ester ein Chlorid oder Bromid, so ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge eines Jodides, wie z.B. Natriumjodid, beizufügen.
Die genannten reaktionsfähigen Ester werden mit einer freien Base der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reak- tionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Methyläthyloder Diäthylketon, sowie Phosphorsäureamide, z.B. das Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Mol äquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B.
Pyridin, Triäthylamin oder insbesondere N,N-Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat dieser Verbindung, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Von den Ausgangsstoffen, die unter die reaktionsfähigen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II fallen, sind das l-(2-Chlor-äthyl)- und das 1-(3-C:hlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon be- kannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Nach einer zweiten erfindungsgemässen Verfahrensvariante stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der all meinen Formel IV
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in welcher m und Rl die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Alkalimetallverbindung einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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in welcher R2 und R3 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additioqssalz überführt.
Geeignete Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel 1V sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel 1V, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den reaktionsfähigen Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel V können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren; verwendet man Chloride oder Bromide als reaktionsfähige Ester, so kann dem Reaktionsgemisch auch eine katalytische Menge eines Jodides, z.B. Natriumjodid, beigefügt werden.
Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.
Nach einer dritten erfindungsgemässen Verfahrensvariante stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
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in welcher m und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
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in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Als Kondensationsmittel eignen sich besonders Alkalimetallamide, z.B. Natrium- oder Lithiumamid, ferner Alkalimetalle, z.B. Natrium oder Lithium, Alkalimetallhydride, z.B. Natrium- oder Lithiumhydrid, ferner eine alkalimetallorganische Verbindung, z.B. Butyl- oder Phenyllithium. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B.
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel VI ist beispielsweise das 1-(2-[4-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-l- -piperazinyl] -äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon, welches z.B. wie folgt hergestellt werden kann: Man geht von p,4-Dimethylpiperazin-l-propanol aus, das mit Acetanhydrid in Pyridin zum 1-(2-Methyl-3-acetoxy-propyl) -4-methyl-piperazin acyliert wird; das Acylierungsprodukt liefert mit Bromcyan in Benzol rohes 4-(2-Methyl -3-acetoxy-propyl) - 1 -piperazincarbonitril, welches mit Salzsäure zum p-Methyl-piperazin-l-propanol hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert wird;
das Piperazinpropanolderivat kondensiert sich mit 1-(2-Chlor-äthyl)- -3-methyl-2-imidazolidinon in Gegenwart von Natriumjodid und Kaliumcarbonat in Diäthylketon zum -(2-Methyl-3-hydroxy-propyl)-l - piperazinyl]äthyl}-3-methyl-2-imidazolidinon, welches mit Chlorwasserstoff in Chloroform in das Dihydrochlorid übergeführt wird.
Schliesslich ersetzt man die Hydroxylgruppe des Dihydrochlorids mit Hilfe von Thionylchlorid durch Chlor und führt das Dihydrochlorid mit konz. Natronlauge in die freie Base über. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können analog hergestellt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthanol, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,3 mg/kg und 4,3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 3,18 g (0,01 Mol) 3-Chlor-5-(3-chlor-2-methyl-propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, 2,12 g (0,01 Mol) 1-[2-(1-Pi perazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, 20 ml Di äthylketon und 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat werden während 45 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Diäthylketon im Vakuum entfernt und durch 30 ml Dimethylformamid ersetzt. Anschliessend wird noch weitere 8 Stunden am Rückfluss erhitzt und das Dimethylformamid anschliessend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther versetzt, gut geschüttelt, die Ätherphase abgetrennt und diese mit 2n Salzsäure extrahiert. Die wässrigsaure Phase wird anschliessend mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen eingeengt.
Man erhält 2,0g eines nicht kristallisierenden Rückstands, der in Me thyläthylketon gelöst und mit einer Lösung von 0,95 g Maleinsäure in Methyläthylketon versetzt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1-({2-[4-3-(3-Chlor)-(5H-dibenz[b,f]azepin 5- -yl)-2-methyl-propyl > -l-piperazinyl] - äthyl} - 3 - methyl-2- -imidazolidinon-maleinat vom Smp. 165 - 1680; Ausbeute 35% der Theorie.
Der als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5-(3 -Chlor-methyl-propyl)-5H-dibenz[b,fAazepin wird analog der aus dem Schweizer Patent Nr. 374 681 bekannten Arbeitsweise aus 23,0 g (0,1 Mol) 3-Chlor-5H-dibenz [b,f]azepin, 0,11 Mol einer Suspension von Natriumamid in Toluol und 22,0 g (0,127 Mol) l-Chlor-2-methyl -3-brompropan mit etwa 40% Ausbeute erhalten, welches sofort für die weitere Umsetzung verwendet wird.
Beispiel 2 a) 92,0 g (0,40 Mol) 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 400 ml abs. Toluol gelöst und unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Stickstoff mit einer Suspension von 15,8g (0,41 Mol) Natriumamid in 40 ml abs. Toluol versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch eine Stunde auf 900 erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb einer Stunde bei 500 76,0g (0,399 Mol) 1 -(3-Chlor-2-methyl-propyl)-4-methyl-piperazin in das Reaktionsgemisch ein und erhitzt dann 24 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Dann schüttelt man die organische Phase mit 2n Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz.
Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester mehrmals ausgeschüttelt.
Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 5 - [2 - Methyl - 3- (4-methyl-1-piperazinyl)-propyl]-3- -chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin als öliges Produkt erhält.
b) 134,0g (0,35 Mol) der erhaltenen Base werden in 1300 ml abs. Benzol gelöst. Man tropft diese Lösung bei 250 unter Rühren in eine Lösung von 42,3 g (15% Überschuss) Bromcyan in 280ml abs. Benzol ein. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt, durch eine Schicht von Aktivkohle filtriert und dann unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene organgefarbene Harz wird aus 150ml Acetonitril umkristallisiert und stellt das 4 -[3- (3-Chlor-1 0,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl) -2- -methyl-propylj-piperazin- 1 -carbonitril dar, welches in Form gelber Kristalle erhalten wird; Smp. 128,5 - 1320.
20g des Nitrils werden in 200 ml 2n Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man das Reaktionsgemisch mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freie Base mit Benzol. Die Benzollösung wird über festem Natriumhydroxid getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-chlor- - 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als blassgelbes öl erhält.
c) 7,95 g (0,048 Mol) 1-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2- -imidazolidinon und 18,0g (0,0486 Mol) der erhaltenen Base werden mit 6,75 g (0,0654 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5g (0,003 Mol) Natriumjodid in 100 mol Diäthylketon unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Diäthylketon nachgewaschen. Man befreit das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Essigsäure äthylester auf. Anschliessend wäscht man die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser und schüttelt sie mehrmals mit 2n Salzsäure aus. Man stellt die vereinigten salzsauren Lösungen mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester.
Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, ein orangefarbenes öl, kristallisiert langsam und stellt das 1-(2-
44-(3- < 3-Chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl > - -2-methyl-propyl)-1-piperazinyl-äthyl} -3-methyl-2-imidazolidinon dar; Smp. 136,5 - 1400.
Das in einer Lösung von Methyläthylketon mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure bereitete Dihydrochlorid sintert bei 2580, schmilzt unter Gasentwicklung bei 2680 und ist bei 2720 flüssig.
Beispiel 3 a) Man löst 34,0g (0,1 Mol) 1-{2-[4.(2.Methyl-3- -chlor - propyl) - 1 -piperazinyU-äthylj -3 -methyl-2-imidazo- lidinon-dihydrochlorid in 45 ml Wasser, überschichtet die Lösung mit Toluol und fügt unter Eiskühlung 90 ml konz. Natronlauge zu. Die Toluollösung, welche die freigesetzte Base enthält, wird von der wässrigen Phase abgetrennt und über Natriumhydroxid getrocknet. Dann tropft man diese Lösung bei 750 zu einer Suspension, welche aus 4,29g (0,11 Mol) Natriumamid und 23,0g (0,1 Mol) 3- Chlor-10,1 l.dihydro.5H.dibenz[b,f]azepin in 150 ml abs. Toluol hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit 2n Salzsäure.
Aus der salzsauren Lösung fällt man mit konz. Ammoniak die freie Base aus und extrahiert sie mit Essigsäureäthylester. Man trocknet die Essigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand stellt das rohe 1-{2[4-(3-3-Chlor- -10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl,-2-methyl-pro- pyl) - 1 -piperazinyl] - äthyl} - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon dar. Die freie Base wird in Methyläthylketon gelöst und mit Oxalsäure in das gut kristallisierende Oxalat übergeführt. Aus diesem wird durch Behandeln mit 2n Natronlauge die Base hergestellt und diese in einer Lösung in Methyläthylketon in das Maleinat übergeführt; Smp.
149- 1510.
Process for the preparation of new imidazolidinone derivatives
The present invention relates to processes for the preparation of new imidazolidinone derivatives of the general formula I.
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in soft m 2 or 3, R1 denotes the methyl or ethyl group and R2 and R3 denote hydrogen or together an additional bond, as well as their addition salts with inorganic or organic acids.
Such compounds, especially 1- (aC4- (3- - <3-chloro - 10,11 - dihydro - SH- dibenz [b, t] azepin-5-yl> -2- -methyl-propyl) -1- piperaunyll - ethyl} - 3 - methyl-2-imidazolidine and its salts have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. They inhibit motility and conditioned reactions when administered peroral, rectal and parenteral, have an antiemetic and serotonin-antagonistic effect de la traction and have a low parasympathicolytic and cataleptic effect.
The new compounds are superior to opipramol {4- [3 - (Diben4b, azepin-S-yl) -propyl] -piperazine-1-ethanol} in their motility-inhibiting and antiemetic effects and in the test de la traction.
These effective qualities, which are selected by
Standard attempts tvgl. R. Domenjoz and W. Theobald,
Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) and W. Theobald et al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (1967) characterize the compounds as being suitable for the treatment of psychosomatic disorders.
For the preparation according to the invention of a compound of general formula I, a reactive ester of a compound of general formula II is used
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in which m and R1 have the meaning given under formula I, with a compound of the general formula m
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in which R2 and Ra have the meaning given under formula I, or with an alkali metal derivative of such a compound, and optionally converts the reaction product with an inorganic or organic acid into an addition salt.
Suitable reactive esters of the compounds of the general formula II are, for example, halides, such as chlorides or bromides, further sulfonic acid esters, for example. the methanesulfonic acid ester or the oi or p-toluenesulfonic acid ester; If a chloride or bromide is used as the reactive ester, it is advantageous to add a catalytic amount of an iodide, such as e.g. Sodium iodide to be added.
The reactive esters mentioned are reacted with a free base of the general formula III, preferably in the presence of a solvent. Suitable solvents are those which are inert under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethereal liquids such as ether or dioxane, lower alkanones such as methyl ethyl or diethyl ketone, and phosphoric acid amides, e.g. the hexamethylphosphoric triamide.
In the reaction according to the invention of one mol equivalent of reactive ester with one mol equivalent of free base, one mol equivalent of acid is split off. This acid can be bound to excess base of the general formula III or to the dibasic reaction product. However, an acid-binding agent is preferably added to the reaction mixture. Suitable acid-binding agents are, for example, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, and also tertiary organic bases, such as e.g.
Pyridine, triethylamine or, in particular, N, N-diisopropylethylamine. Excess tertiary bases can also be used as solvents.
If, in the reaction according to the invention, an alkali metal derivative of this compound is used instead of the free base of the general formula III, e.g. a sodium, potassium or lithium derivative, it is advantageous to carry out the reaction in a hydrocarbon, e.g. in benzene or toluene.
Of the starting materials that fall under the reactive esters of hydroxy compounds of the general formula II, are 1- (2-chloro-ethyl) - and 1- (3-C: chloropropyl) -3-methyl-2-imidazolidinone known. Further connections of this type can be made in the same way.
According to a second variant of the process according to the invention, a compound of general formula I is prepared by adding a compound of all of my formula IV
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in which m and Rl have the meaning given under formula I, or an alkali metal compound of such a compound with a reactive ester of a compound of the general formula V
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in which R2 and R3 have the meaning given under formula 1, and, if appropriate, converts the reaction product with an inorganic or organic acid into an additive salt.
Suitable alkali metal derivatives of compounds of the general formula IV are, for example, sodium, potassium or lithium derivatives. Suitable reactive esters of compounds of the general formula V are e.g. Halides, such as chlorides or bromides, further sulfonic acid esters, such as the methanesulfonic acid ester or the o- or p-toluenesulfonic acid ester.
The inventive reaction of the free bases of the general formula IV, or their alkali metal derivatives, with the reactive esters of the compounds of the general formula V can be carried out in the same solvents as in the first process; if chlorides or bromides are used as reactive esters, a catalytic amount of an iodide, e.g. Sodium iodide.
If the free bases are used for the reaction, the same acid-binding agents can also be used.
According to a third variant of the process according to the invention, compounds of the general formula I are prepared by adding a reactive ester of a compound of the general formula VI
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in which m and R1 have the meaning given under formula I, with a compound of the general formula VII
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in which R2 and R3 have the meaning given under formula I, are reacted in the presence of a basic condensing agent and, if appropriate, the reaction product is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Particularly suitable condensing agents are alkali metal amides, e.g. Sodium or lithium amide, also alkali metals, e.g. Sodium or lithium, alkali metal hydrides, e.g. Sodium or lithium hydride, also an organo-alkali metal compound, e.g. Butyl or phenyllithium. The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent. Suitable solvents are e.g.
Hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene.
A starting material of the general formula VI is, for example, 1- (2- [4- (2-methyl-3-chloro-propyl) -l- -piperazinyl] -ethyl) -3-methyl-2-imidazolidinone, which e.g. can be prepared as follows: the starting point is p, 4-dimethylpiperazine-1-propanol, which is acylated with acetic anhydride in pyridine to give 1- (2-methyl-3-acetoxypropyl) -4-methyl-piperazine; the acylation product with cyanogen bromide in benzene gives crude 4- (2-methyl -3-acetoxy-propyl) -1-piperazine carbonitrile, which is hydrolyzed with hydrochloric acid to p-methyl-piperazine-1-propanol and is simultaneously decarboxylated;
the piperazine propanol derivative condenses with 1- (2-chloro-ethyl) -3-methyl-2-imidazolidinone in the presence of sodium iodide and potassium carbonate in diethyl ketone to form - (2-methyl-3-hydroxypropyl) -l-piperazinyl] ethyl } -3-methyl-2-imidazolidinone, which is converted into the dihydrochloride with hydrogen chloride in chloroform.
Finally, the hydroxyl group of the dihydrochloride is replaced by chlorine with the aid of thionyl chloride and the dihydrochloride is carried out with conc. Sodium hydroxide solution into the free base. Further starting materials of the general formula VI can be prepared analogously.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I with an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component or with a solution thereof.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Methanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethanol, acetone-ethanol, methanol ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties.
For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, p-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 0.3 mg / kg and 4.3 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 3.18 g (0.01 mol) 3-chloro-5- (3-chloro-2-methyl-propyl) -5H-dibenz [b, f] azepine, 2.12 g (0.01 Mol) 1- [2- (1-Pi perazinyl) ethyl] -3-methyl-2-imidazolidinone, 20 ml of diethyl ketone and 2.76 g (0.02 mol) of potassium carbonate are refluxed for 45 hours. The diethyl ketone is then removed in vacuo and replaced by 30 ml of dimethylformamide. The mixture is then refluxed for a further 8 hours and the dimethylformamide is then removed in vacuo. The residue is mixed with water and ether, shaken well, the ether phase separated and this extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous acid phase is then concentrated with. Made ammonia alkaline and extracted with ethyl acetate. The combined extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated by evaporation.
2.0 g of a residue which does not crystallize is obtained, which is dissolved in methyl ethyl ketone and mixed with a solution of 0.95 g of maleic acid in methyl ethyl ketone. The precipitate is filtered off and dried. The 1 - ({2- [4-3- (3-chloro) - (5H-dibenz [b, f] azepin 5- -yl) -2-methyl-propyl> -l-piperazinyl] -ethyl} is obtained - 3 - methyl-2-imidazolidinone maleate with a melting point of 165-1680; yield 35% of theory.
The 3-chloro-5- (3-chloro-methyl-propyl) -5H-dibenz [b, fAazepine required as starting material is obtained analogously to the procedure known from Swiss Patent No. 374 681 from 23.0 g (0.1 mol ) 3-chloro-5H-dibenz [b, f] azepine, 0.11 mol of a suspension of sodium amide in toluene and 22.0 g (0.127 mol) of 1-chloro-2-methyl -3-bromopropane with about 40% yield received, which is used immediately for further implementation.
Example 2 a) 92.0 g (0.40 mol) of 3-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine are dissolved in 400 ml of abs. Toluene dissolved and with exclusion of moisture and under nitrogen with a suspension of 15.8g (0.41 mol) of sodium amide in 40 ml of abs. Toluene added. The mixture is heated to 900 for one hour while stirring. 76.0 g (0.399 mol) of 1 - (3-chloro-2-methyl-propyl) -4-methyl-piperazine are then added dropwise to the reaction mixture at 500 ° C. over the course of one hour and the mixture is then refluxed for 24 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated under a water jet vacuum. The residue is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is washed with water. The organic phase is then extracted with 2N hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid extracts are with conc.
Made ammonia alkaline and extracted the base released several times with ethyl acetate.
The combined ethyl acetate solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under a water-jet vacuum, after which the 5 - [2 - methyl - 3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -3- -chloro-10,11- dihydro-5H-dibenz [b, flazepin is obtained as an oily product.
b) 134.0 g (0.35 mol) of the base obtained are abs in 1300 ml. Benzene dissolved. This solution is added dropwise to a solution of 42.3 g (15% excess) of cyanogen bromide in 280 ml of abs at 250 ml. Benzene. The reaction mixture is then refluxed for 1 hour, cooled, filtered through a layer of activated charcoal and then evaporated under a water jet vacuum. The orange-colored resin obtained is recrystallized from 150 ml of acetonitrile and provides the 4 - [3- (3-chloro-1 0.11 -dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -2- -methyl-propylj -piperazine-1-carbonitrile, which is obtained in the form of yellow crystals; M.p. 128.5-1320.
20 g of the nitrile are refluxed for 20 hours in 200 ml of 2N hydrochloric acid. After cooling, the reaction mixture is made with conc. Sodium hydroxide solution is alkaline and the free base is extracted with benzene. The benzene solution is dried over solid sodium hydroxide and evaporated under a water pump vacuum, after which the 5- [2-methyl-3- (1-piperazinyl) propyl] -3-chloro- - 10,11 -dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine is obtained as a pale yellow oil.
c) 7.95 g (0.048 mol) of 1- (2-chloro-ethyl) -3-methyl-2- imidazolidinone and 18.0 g (0.0486 mol) of the base obtained are mixed with 6.75 g (0, 0654 mol) potassium carbonate and 0.5 g (0.003 mol) sodium iodide in 100 mol diethyl ketone with stirring under reflux for 20 hours.
After cooling, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with diethyl ketone. The filtrate is freed from the solvent under a water jet vacuum and the residue is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is then washed with water and extracted several times with 2N hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid solutions are made with conc. Ammonia alkaline and extracted the base released with ethyl acetate.
The ethyl acetate solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under a water jet vacuum. The residue, an orange-colored oil, slowly crystallizes and represents the 1- (2-
44- (3- <3-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl> - -2-methyl-propyl) -1-piperazinyl-ethyl} -3-methyl- 2-imidazolidinone represents; M.p. 136.5-1400.
The dihydrochloride prepared in a solution of methyl ethyl ketone with excess ethanolic hydrochloric acid sinters at 2580, melts with evolution of gas at 2680 and is liquid at 2720.
Example 3 a) Dissolve 34.0 g (0.1 mol) 1- {2- [4. (2.Methyl-3- -chloro-propyl) -1 -piperazinyU-äthylj -3 -methyl-2-imidazo- lidinone dihydrochloride in 45 ml of water, the solution is covered with toluene and, while cooling with ice, 90 ml of conc. Caustic soda too. The toluene solution, which contains the released base, is separated off from the aqueous phase and dried over sodium hydroxide. This solution is then added dropwise at 750 to a suspension composed of 4.29 g (0.11 mol) of sodium amide and 23.0 g (0.1 mol) of 3-chloro-10.1 l.dihydro.5H.dibenz [b, f] azepine in 150 ml abs. Toluene was produced. The reaction mixture is refluxed for 16 hours, cooled and washed with water. The organic phase is separated off and extracted with 2N hydrochloric acid.
From the hydrochloric acid solution one falls with conc. Ammonia from the free base and extracted it with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue represents the crude 1- {2 [4- (3-3-chloro--10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl, -2-methyl-propyl) - 1-piperazinyl] - ethyl} - 3 - methyl - 2 - imidazolidinone. The free base is dissolved in methyl ethyl ketone and converted with oxalic acid into the well crystallizing oxalate. The base is prepared from this by treatment with 2N sodium hydroxide solution and this is converted into the maleate in a solution in methyl ethyl ketone; M.p.
149-1510.