CH527832A

CH527832A - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Info

Publication number: CH527832A
Application number: CH360270A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Erich Dr Schmid
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-03-11
Filing date: 1970-03-11
Publication date: 1972-09-15
Also published as: ES379119A1; ES379118A1; ES379120A1; CH532597A; ES379121A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in weicher m 2oder3, R1 die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 und R3 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Solche Verbindungen, insbesondere das 1-(aC4-(3- - < 3-chlor - 10,11 - dihydro - SH- dibenz [b,t] azepin-5-yl > -2- -methyl-propyl)-1-piperaunyll - äthyl } - 3 - methyl-2-imidazolidin, sowie dessen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie hemmen bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung die Motilität und bedingte Reaktionen, wirken antiemetisch und serotoninantagonistisch. Sie wirken beim test de la traction und haben eine geringe parasympathicolytische und kataleptische Wirkung.

Die neuen Verbindungen sind dem Opipramol {4-[3 -(Diben4b,azepin-S-yl) - propyl] - piperazin- 1 -äthanol} überlegen in ihrer motilitätshemmenden und antiemetischen Wirkung sowie beim test de la traction .

Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte
Standardversuche tvgl. R. Domenjoz und W. Theobald,
Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittel-Forsch. 17, 561 (l967) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von psychosomatischen Störungen.

Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher m und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel m
EMI2.1
in welcher R2 und Ra die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Haloge nide, wie Chloride oder Bromide, femer Sulfonsäureester, zB. der Methansulfonsäureester oder der oi oder p-Toluolsulfonsäureester; Verwendet man als reaktions- fähigen Ester ein Chlorid oder Bromid, so ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge eines Jodides, wie z.B. Natriumjodid, beizufügen.

Die genannten reaktionsfähigen Ester werden mit einer freien Base der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reak- tionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Methyläthyloder Diäthylketon, sowie Phosphorsäureamide, z.B. das Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Mol äquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel III oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B.

Pyridin, Triäthylamin oder insbesondere N,N-Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat dieser Verbindung, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.

Von den Ausgangsstoffen, die unter die reaktionsfähigen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II fallen, sind das l-(2-Chlor-äthyl)- und das 1-(3-C:hlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon be- kannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Nach einer zweiten erfindungsgemässen Verfahrensvariante stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der all meinen Formel IV
EMI2.2
in welcher m und Rl die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Alkalimetallverbindung einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V
EMI2.3
in welcher R2 und R3 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additioqssalz überführt.

Geeignete Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel 1V sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel 1V, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den reaktionsfähigen Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel V können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren; verwendet man Chloride oder Bromide als reaktionsfähige Ester, so kann dem Reaktionsgemisch auch eine katalytische Menge eines Jodides, z.B. Natriumjodid, beigefügt werden.

Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.

Nach einer dritten erfindungsgemässen Verfahrensvariante stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
EMI3.1
in welcher m und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
EMI3.2
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Als Kondensationsmittel eignen sich besonders Alkalimetallamide, z.B. Natrium- oder Lithiumamid, ferner Alkalimetalle, z.B. Natrium oder Lithium, Alkalimetallhydride, z.B. Natrium- oder Lithiumhydrid, ferner eine alkalimetallorganische Verbindung, z.B. Butyl- oder Phenyllithium. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B.

Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel VI ist beispielsweise das 1-(2-[4-(2-Methyl-3-chlor-propyl)-l- -piperazinyl] -äthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon, welches z.B. wie folgt hergestellt werden kann: Man geht von p,4-Dimethylpiperazin-l-propanol aus, das mit Acetanhydrid in Pyridin zum 1-(2-Methyl-3-acetoxy-propyl) -4-methyl-piperazin acyliert wird; das Acylierungsprodukt liefert mit Bromcyan in Benzol rohes 4-(2-Methyl -3-acetoxy-propyl) - 1 -piperazincarbonitril, welches mit Salzsäure zum p-Methyl-piperazin-l-propanol hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert wird;

das Piperazinpropanolderivat kondensiert sich mit 1-(2-Chlor-äthyl)- -3-methyl-2-imidazolidinon in Gegenwart von Natriumjodid und Kaliumcarbonat in Diäthylketon zum -(2-Methyl-3-hydroxy-propyl)-l - piperazinyl]äthyl}-3-methyl-2-imidazolidinon, welches mit Chlorwasserstoff in Chloroform in das Dihydrochlorid übergeführt wird.

Schliesslich ersetzt man die Hydroxylgruppe des Dihydrochlorids mit Hilfe von Thionylchlorid durch Chlor und führt das Dihydrochlorid mit konz. Natronlauge in die freie Base über. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können analog hergestellt werden.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.

Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthanol, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.

Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,3 mg/kg und 4,3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a) 3,18 g (0,01 Mol) 3-Chlor-5-(3-chlor-2-methyl-propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, 2,12 g (0,01 Mol) 1-[2-(1-Pi perazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, 20 ml Di äthylketon und 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat werden während 45 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Diäthylketon im Vakuum entfernt und durch 30 ml Dimethylformamid ersetzt. Anschliessend wird noch weitere 8 Stunden am Rückfluss erhitzt und das Dimethylformamid anschliessend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther versetzt, gut geschüttelt, die Ätherphase abgetrennt und diese mit 2n Salzsäure extrahiert. Die wässrigsaure Phase wird anschliessend mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen eingeengt.

Man erhält 2,0g eines nicht kristallisierenden Rückstands, der in Me thyläthylketon gelöst und mit einer Lösung von 0,95 g Maleinsäure in Methyläthylketon versetzt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1-({2-[4-3-(3-Chlor)-(5H-dibenz[b,f]azepin 5- -yl)-2-methyl-propyl > -l-piperazinyl] - äthyl} - 3 - methyl-2- -imidazolidinon-maleinat vom Smp. 165 - 1680; Ausbeute 35% der Theorie.

Der als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5-(3 -Chlor-methyl-propyl)-5H-dibenz[b,fAazepin wird analog der aus dem Schweizer Patent Nr. 374 681 bekannten Arbeitsweise aus 23,0 g (0,1 Mol) 3-Chlor-5H-dibenz [b,f]azepin, 0,11 Mol einer Suspension von Natriumamid in Toluol und 22,0 g (0,127 Mol) l-Chlor-2-methyl -3-brompropan mit etwa 40% Ausbeute erhalten, welches sofort für die weitere Umsetzung verwendet wird.

Beispiel 2 a) 92,0 g (0,40 Mol) 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 400 ml abs. Toluol gelöst und unter Ausschluss von Feuchtigkeit und unter Stickstoff mit einer Suspension von 15,8g (0,41 Mol) Natriumamid in 40 ml abs. Toluol versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch eine Stunde auf 900 erhitzt. Anschliessend tropft man innerhalb einer Stunde bei 500 76,0g (0,399 Mol) 1 -(3-Chlor-2-methyl-propyl)-4-methyl-piperazin in das Reaktionsgemisch ein und erhitzt dann 24 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Dann schüttelt man die organische Phase mit 2n Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz.

Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester mehrmals ausgeschüttelt.

Die vereinigten Essigsäureäthylesterlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 5 - [2 - Methyl - 3- (4-methyl-1-piperazinyl)-propyl]-3- -chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin als öliges Produkt erhält.

b) 134,0g (0,35 Mol) der erhaltenen Base werden in 1300 ml abs. Benzol gelöst. Man tropft diese Lösung bei 250 unter Rühren in eine Lösung von 42,3 g (15% Überschuss) Bromcyan in 280ml abs. Benzol ein. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt, durch eine Schicht von Aktivkohle filtriert und dann unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene organgefarbene Harz wird aus 150ml Acetonitril umkristallisiert und stellt das 4 -[3- (3-Chlor-1 0,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl) -2- -methyl-propylj-piperazin- 1 -carbonitril dar, welches in Form gelber Kristalle erhalten wird; Smp. 128,5 - 1320.

20g des Nitrils werden in 200 ml 2n Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man das Reaktionsgemisch mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die freie Base mit Benzol. Die Benzollösung wird über festem Natriumhydroxid getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 5-[2-Methyl-3-(1-piperazinyl)-propyl]-3-chlor- - 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als blassgelbes öl erhält.

c) 7,95 g (0,048 Mol) 1-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-2- -imidazolidinon und 18,0g (0,0486 Mol) der erhaltenen Base werden mit 6,75 g (0,0654 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5g (0,003 Mol) Natriumjodid in 100 mol Diäthylketon unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss gekocht.

Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Diäthylketon nachgewaschen. Man befreit das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Essigsäure äthylester auf. Anschliessend wäscht man die Essigsäureäthylesterlösung mit Wasser und schüttelt sie mehrmals mit 2n Salzsäure aus. Man stellt die vereinigten salzsauren Lösungen mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Essigsäureäthylester.

Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand, ein orangefarbenes öl, kristallisiert langsam und stellt das 1-(2-
44-(3- < 3-Chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl > - -2-methyl-propyl)-1-piperazinyl-äthyl} -3-methyl-2-imidazolidinon dar; Smp. 136,5 - 1400.

Das in einer Lösung von Methyläthylketon mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure bereitete Dihydrochlorid sintert bei 2580, schmilzt unter Gasentwicklung bei 2680 und ist bei 2720 flüssig.

Beispiel 3 a) Man löst 34,0g (0,1 Mol) 1-{2-[4.(2.Methyl-3- -chlor - propyl) - 1 -piperazinyU-äthylj -3 -methyl-2-imidazo- lidinon-dihydrochlorid in 45 ml Wasser, überschichtet die Lösung mit Toluol und fügt unter Eiskühlung 90 ml konz. Natronlauge zu. Die Toluollösung, welche die freigesetzte Base enthält, wird von der wässrigen Phase abgetrennt und über Natriumhydroxid getrocknet. Dann tropft man diese Lösung bei 750 zu einer Suspension, welche aus 4,29g (0,11 Mol) Natriumamid und 23,0g (0,1 Mol) 3- Chlor-10,1 l.dihydro.5H.dibenz[b,f]azepin in 150 ml abs. Toluol hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit 2n Salzsäure.

Aus der salzsauren Lösung fällt man mit konz. Ammoniak die freie Base aus und extrahiert sie mit Essigsäureäthylester. Man trocknet die Essigsäureäthylesterlösung über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand stellt das rohe 1-{2[4-(3-3-Chlor- -10,11 - dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl,-2-methyl-pro- pyl) - 1 -piperazinyl] - äthyl} - 3 - methyl - 2 - imidazolidinon dar. Die freie Base wird in Methyläthylketon gelöst und mit Oxalsäure in das gut kristallisierende Oxalat übergeführt. Aus diesem wird durch Behandeln mit 2n Natronlauge die Base hergestellt und diese in einer Lösung in Methyläthylketon in das Maleinat übergeführt; Smp.

149- 1510.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I EMI5.1 in welcher m 2oder3, Rl die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 und R2 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, sowie ihrer Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II EMI5.2 in welcher m und R1 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI5.3 in welcher R2 und R8 die angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV EMI5.4 in welcher m und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

oder eine Alkalimetallverbindung einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V EMI5.5 in welcher R2 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VI EMI5.6 in welcher m und Rt die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII EMI5.7 in welcher R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.