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Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Azepinderivate der allgemeinen Formel I :
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in welcher RI. einen niederen Alkylrest, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, Rund R4 niedere Alkylreste oder Rg und R zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und gegebenenfalls unter Einschluss einer niederen
Alkyl- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von
5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung sedativ, antikonvulsiv, narkosepotenzierend ; sie hemmen monosynaptische und polysynaptische Reflexe und antagonisieren Pharmaka, die, wie z. B. Tetrabenazin, depressiv auf das zentrale Nervensystem wirken. Ferner weisen sie spasmolytische, histaminolytische und noradrenalinpotenzierende Aktivität auf. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs-und Erregungszuständen, die z. B. durch Neurosen oder Depressionen bedingt sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise Ri, Rg und R als niedere Alkylreste die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- und die tert. Butylgruppe, oder Rg und R bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoff als gesättigten heterocyclischen Rest den 1-
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Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Rg'und R/Wasserstoff oder niedere Alkylreste oder
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gesättigten heterocyclischen Rest von 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger
Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel III :
R1-OH, (III) in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind in der Literatur beschrieben. Weitere Verbindungen von diesem Typus werden analog hergestellt. Als zweite Reaktionskomponente werden reaktionsfähige Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel III eingesetzt, deren Rest R mit den anschliessend an die allgemeine Formel I explizit erwähnten Gruppen übereinstimmt. Als reaktionsfähige Ester können z. B Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure, o- und p-Toluolsulfonsäure- oder 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäureester sowie Schwefelsäureester, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, verwendet werden.
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol oder Tetralin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Alkanone, wie Aceton oder Methyl- äthylketon, Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid oder Sulfoxyde, wie Dimethyl-oder Diäthylsulfoxyd. Als basische Kondensationsmittel eignen sich z. B.
Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium oder Lithium, Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallamide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid, Alkalimetallhydride, wie Natriumoder Lithiumhydrid, Alkalimetallalkanolate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Natrium-tert. butylat oder Alkyl-und Aryllithiumverbindungen, wie Butyl- oder Phenyllithium.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Methanol, Äthanol, Methanol-Diäthylä+her oder Äthanol-Diäthyläther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfon- säure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 : Zu 72 g 10-Dimethylaminomethyl-5H-dibenz [b, f] azepin in 720 ml abs. Toluol tropft man unter Rühren innerhalb von 15 min eine Suspension von 13, 8 g Natriumamid in 30 ml abs. Toluol und kocht dann das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss. Man kühlt es auf 50 ab und tropft innerhalb von
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Aus dem salzsauren Extrakt wird mit konz. Natronlauge die freie Base ausgefällt und mit Diäthyläther ausgezogen. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum liefert das 5-Methyl-10-dimethylaminomethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Kp. 140 bis 1440/0, 01 Torr. Man führt die freie Base mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid über, das aus abs. Äthanol umkristallisiert, bei 225-2280 schmilzt.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 werden erhalten : a) Aus 10- (1-Pyrrolidinylmethyl)-5H-dibenz [bf] azepin und Methyljodid das 5-Methy1-1O- (1-pyrro- lidinylmethyl)-5H-dibenz [b, f] azepin, Kp. 160#164 /0, 01 Torr, Hydrochlorid, Smp. 130-132 (aus Isopropanol) ; b) aus 10-Piperidinomethyl-5H-dibenz [b, f] azepin mit Methyljodid das 5-Methyl-10-piperidinomethyl- 5H-dibenz [b, f] azepin, KP. 172-175 /0, 01 Torr, Hydrochlorid, Smp. 171-174 (aus Isopropanol) ;
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( < x-Dimethylamino-äthyl)-5H-dibenz [b, f] azepinmethylamino-äthyl)-5H-dibenz [b, f] azepin, Kp. 145-1490/0, 04 Torr, Hydrochlorid, Smp. 156-160 (aus abs. Äthanol-Diäthyläther), und d) aus 10-[α-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-5H-dibenz[b,f]azepin mit Methyljodid das 5-Methyl-10-[α-(1- pyrrolidinyl)-äthyl]-5H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 168-172 /0, 03 Torr, Hydrochlorid, Smp. 193-196 (aus abs. Äthanol).
Beispiel 3 : Analog Beispiel l werden ferner erhalten : a) Aus 10-(1-Pyrrolidinylmethyl)-5H-dibenz[b,f]azepin und Äthyljodid das 5-Äthyl-10-(1-pyrrolidinyl- methyl)-5H-dibenz [b, f] azepin, Smp. 92 (aus Pentan), Hydrochlorid, Smp. 170-172 (aus abs. Äthanol) ; b) aus 10-Diäthylaminomethyl-dibenz [b, f] azepin und Methyljodid das 5-Methyl-10-diäthylamino- methyl-5H-dibenz [b, f] azepin, Kp. 147#150 /0,04 Torr, Fumarat, Smp. 148-149 (aus abs. Äthanol) ;
c) aus 10- (4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-5H-dibenz [b, f] azepin und Methyljodid das 5-Methyl-10-
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[b, f] azepinaminomethyl)-5H-dibenz [b, f] azepin, Kp. 150-152 /0, 04 Torr, Hydlochlorid, Smp. 247-249 (aus abs. Äthanol).