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Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Azepinderivate der allgemeinen Formel I :
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niedere Alkylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und gegebenenfalls unter Einschluss der Iminogruppe, einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5 bis 7 Ringgliedern bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung sedativ, antikonvulsiv, narkosepotenzierend ; sie hemmen monosynaptische und polysynaptische Reflexe und antagonisieren Pharmaka, die, wie z. B. Tetrabenazin, depressiv auf das zentrale Nervensystem wirken. Ferner weisen sie spasmolytische, histaminolytische und noradrenalinpotenzierende Aktivität auf. Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, die z. B. durch Neurosen oder Depressionen bedingt sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise Ri, Rg und R4 als niedere Alkylreste die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-und die tert. Butylgruppe, oder R2 und R4 bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoff als heterocyclischen Rest den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-l H-azepin-1-yl, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4- (2-Hydroxy- äthyl)-l-piperazinyl-, 4- ('2-Acetoxy-äthyl)-l-piperazinyl-, 4- (2-Pivaloyloxy-äthyl)-l-piperazinyl-, Hexa- hydro-l H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-Methyl-hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl- oder den 4- (2-Hydroxy-äthyl)- hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-rest.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylveibindung der allgemeinen Formel II :
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in welcher R, und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in welcher Kg und KiQ die unter rormel i angegebene Bedeutung haben, oder mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder Hexahydro-l H-l, 4-diazepin, oder mit einer Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niederen Alkylamins, um, unterwirft nötigenfalls das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse zur Abspaltung eines allfälligen an ein Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acylrestes, behandelt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols, acyliert gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
die eine niedere Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied enthält, zu einer solchen mit einer niederen AIkanoyloxya1kyliminogruppe und führt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel II kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen in den Sulfonsäureestern, wie z. B. Tosylestern oder Mesylestem, vor.
Umsetzungen reaktionsfähiger Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Aminen der allgemeinen Formel III werden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln vorgenommen, wobei ein Überschuss an Amin als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon sowie auch Wasser. Je nach der Bedeutung von R1, R2, Ra und R4 ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollständigt.
Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise mit dem Dimethylamin, Methyl- äthylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, sek. Butylamin, Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydro-l H-azepin, 1-Methyl-piperazin,
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1- (2-Acetoxy-äthyl) -piperazin, 1- (2-Pivalolyloxy-äthyl) -piperazinhexahydro-l H-l, 4-diazepin umgesetzt werden.
Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder Hexahydro-l H-l, 4-diazepin, wie z. B. ein N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Phenoxycarbonyl-, N-Phenoxythiocarbonyl- oder ein niederes N-Alkoxycarbonyl-oder N-Alkylthio- carbonyldeuvat oder mit einer Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niederen Alkylamins, wie z. B. der Natriumverbindung eines niederen N-Formyl-N-Alkoxycarbonyl-, N-Phenoxycarbonyl-, N-
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oder Hexahydro-lbasischem Ausgangsstoff, umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol.
Der Acylrest des erhaltenen Reaktionsproduktes, der an ein Stickstoffacom der Seitenkette gebunden ist, kann anschliessend abgespalten werden, indem man das Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, in einem organischen Lösungsmittel erwärmt. Geeignete Reaktionsmedien sind z. B. hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, deren niedere Alkyläther oder niedere Alkanole, wie Äthanol. Die niederen Alkanole werden vorzugsweise im geschlossenen Gefäss verwendet. Ferner kann die Hydrolyse z. B. auch durch Kochen mit alkanolischer Salzsäure erfolgen.
Niedere Hydroxya1kyl- oder AIkanoyloxya1kylreste werden in die freie Iminogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rs und R zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und Einschluss einer Iminogruppe als Ringglied einen heterocyclischen Rest bilden, eingeführt, indem man solche Verbindungen, insbesondere 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-1 H-l, 4-diazepin-l-yl-verbindungen, beispielsweise mit Äthylenoxyd, Propylenoxyd, 2-Brom-äthanol, 2- (p- Tolylsulfonyloxyäthanol) bzw. (2-Bromäthyl)acetat behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen, dem man - falls die Reaktion unter Abspaltung von 1 Moläquivalent Säure vor sich geht-ein säurebindendes Mittel zufügt.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, und als säurebindende Mittel Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat.
Die Hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Rg und R zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und Einschluss einer niederen Hydroxya1kyliminogruppe als Ringglied einen heterocyclischen Rest bilden, insbesondere von 4-Hydroxyalkyl-l-piperazinyl-oder 4-Hydroxyalkyl- hexahydro-l H-1, 4-diazepin-l-yl-verbindungen werden acyliert, indem man diese beispielsweise im Anhydrid einer niederen Alkansäure, wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure erwärmt oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid in einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, behandelt. Ferner kann man auch die Natriumderivate solcher Hydroxyalkylverbindungen mit entsprechenden Säurehalogeniden umsetzen.
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Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise 10-Brommethyl- oder 10-(α-Brom-äthyl)- 5-alkyl-5 H-dibenz [b, f] azepine. Diese Verbindungen können überraschenderweise z. B. durch Bromierung mit Bromsuccinimid auf 10-Methyl-bzw. 10-Athyl-5-alkyl-dibenz [b, f] azepinen hergestellt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Methanol-Diäthyläther oder Äthanol-Diäthyläther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) 15 g 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 5 in eine Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ml abs. Benzol eingetragen.
Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40-50 . Dann wäscht man die organische Phase gut mit Wasser und extrahiert sie mit 2n Salzsäure. Die sauren Extrakte werden mit konz. wässerigem Ammoniak phenolphthalein alkalisch gestellt und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, derimHochvakuumdestilliertwird, siedetbei140-144 /0,01Torr.DieerhaltenefreieBase,das5-Methyl- 10-dimethylaminomethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin, wird mit absoluter äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, Smp. 225-228 aus abs. Äthanol.
Der Ausgangsstoff, das 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin, wird wie folgt hergestellt : b) 37, 5 g 5, 10-Dimethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin werden in 375 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf einmal mit 30. 5 g Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 700 erwärmt und mit zwei 200 Watt-Lampen belichtet. Die Temperatur wird durch schwaches Kühlen während 3-5 min auf 70'gehalten. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20 ab, saugt das Succinimid ab und wäscht es mit Tetrachlorkohlenstoff.
Das Filtrat wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 400 eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um, worauf die erhaltene Veibindung bei 109-1110 schmilzt.
Beispiel 2 : Analog Beispiel l a stellt man aus 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin die folgenden Endprodukte her : a) mit Methylamin das 5-Methyl-10-methylaminomethyl-5H-dibenz [b, f] azepin, Kp. 147-14901 0, 05 Torr, Hydrochlorid, Smp. 175-177 (aus abs. Äthanol-Diäthyläther) ; b) mit Piperazin-l-äthanol das 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol, Smp. des Dihydrochlorids 214-217 (aus abs.
Methanol-Diäthyläther) ; c) mit Diäthylamin das 5-Methyl-10-diäthylaminomethyl-5 H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 147-15001 0, 04 Torr, Fumarat, Smp. 148-149 (aus abs. Äthanol) ; d) mit 4-Methyl-piperazin das 5-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin (Rohprodukt), Dihydrochlorid, Smp. 224-229 (unter Zersetzung aus Äthanol) ; e) mit 1- (2-Acetoxy-äthyl) -piperazin das 1-(2-Acetoxy-äthyl)-4-(5-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10- ylmethyl)-piperazin. Smp. des Oxalats 220-222 (aus Äthanol-Wasser).
Beispiel 3 : a) Analog Beispiel l a stellt man aus 5-Äthyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin die folgenden Endprodukte her : al) mit Dimethylamin das 5-äthyl-10-(dimethylaminomethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 150 bis 152 /0, 04 Torr, Hydrochlorid, Smp. 247-249 (aus abs. Äthanol) ; a2) mic Pyrrolidin das 5-Äthyl-10-(1-pyrrolidinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, Smp. 92 (aus Pentan), Hydrochlorid, Smp. 170-172 (aus abs. Äthanol) ;
b) Das benötigte 5-Äthyl-1O-brommethyl-5 H-dibenz[b, f]azepin (Rohprodukt) wird analog dem in Beispiel l b beschriebenen 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin aus 5-Äthyl-1O-methyl- 5 H-dibenz [b, f] azepin, Smp. 143-145 (aus Äthanol), hergestellt.
Dieser Ausgangsstoff wird analog dem in der Literatur beschriebenen 5, 10-Dimethyl-5 H-dibenz [b, f] azepin ausgehend von 10-Methoxy- 5 H-dibenz [b, f] azepin, Smp. 124 , über die folgenden Zwischenprodukte erhalten :
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5-Äthyl-10-methoxy-5 H-dibenz [b, f] azepin, Smp. 186-188 (aus Äthanol), 5-Äthyl-5H-dibenz [b, f] azepin-10 (llH)-on, Smp. 126-128 (aus Äthanol), 5-Äeyl-10-methyl-10, 11-dihydro-5 H-dibenz [b, f] azepin-10-ol (Rohprodukt).
Beispiel 4 : a) 15 g rohes 5-Methyl-10-(1-piperazinylmethyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, gelöst in 150 ml Toluol, werden mit 70 g Kaliumcarbonat und 12, 5 g ss-Brom-äthanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt-die organische Phase abgetrennt und mit 2n Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit 4n Natronlauge alkalisch. Dabei fällt die rohe Base aus ; man nimmt sie in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über
Kaliumcarbonat und engt sie ein.
Die eingeengte Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure bis pn-Wert 4 bis 5 versetzt, worauf das erhaltene 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol- dihydrochlorid ausfällt, es schmilzt bei 214-217' (aus Methanol-abs. Äther).
Die Ausgangssubstanz, das 5-Methyl-10-(1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, kann analog
Beispiel 1 a oder wie folgt hergestellt werden : b) 17, 0 g Piperazin-l-carbonsäureäthylester werden unter Rühren in 100 ml abs. Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 15 g 5-Methyl-10-brommethyl-5 H-dibenz[b,f]azepin in 75 ml abs. Benzol und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man es ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein.
18 g des Rückstandes, 4- (5-Methyl-5H-dibenz [b, f] azepm-10-ylmethyl)-piperazin-l-carbonsäure- äthylester, und eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 72 ml abs. Äthanol werden 8 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Dann giesst man das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Wasser und nimmt es in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konz. Ammoniak phenol- phthalein-alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene rohe Base in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliufncarbonat und dampft sie ein. Man erhält das rohe 5-Methyl-10- (1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, das in Acetonlösung mit äthanolischer Salzsäure das Dihydro- chlorid liefert, welches bei 184-189 (aus Äthanol) schmilzt.
Beispiel 5 : 7 g Äthylenoxyd werden in einer Lösung von 4, 6 g 5-Methyl-lO- (1-piperazinylmethyl) - 5 H-dibenz [bf] azepin in 250 ml Äthanol eingeleitet und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure, worauf das 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10ylmethyl)-piperazin-1-äthanol-dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 214-217 (aus Methanol-abs.
Äther).
Der Ausgangsstoff, das 5-Methyl-10-(1-piperazinylmethyl)-5 H-dibenz[b,f]azepin, wird gemäss Beispiel 4 b hergestellt.
Beispiel 6: 2,0 g 4-(5-Methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol werden in 30 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 1, 35 g abs. Pyridin. Man rührt das Gemisch bei 0-5 und tropft innerhalb 30 min 0, 9 g Acetylchlorid zu. Dann kocht man die Lösung 5 Stunden unter Rückfluss und dampft sie im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 30 ml Eiswasser und fällt die rohe Base mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die ausgefallene Base wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dann neutralisiert man den Rückstand mit äthanolischer Oxalsäure, wonach das Oxalat ausfällt.
Das erhaltene 1-(2-Acetoxy-äthyl)-4-(5-methyl-5 H-dibenz[b,f]azepin-10-ylmethyl)-piperazin-oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 220-222 .