CH644380A5 - Benzodiazepinderivate. - Google Patents

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CH644380A5
CH644380A5 CH373480A CH373480A CH644380A5 CH 644380 A5 CH644380 A5 CH 644380A5 CH 373480 A CH373480 A CH 373480A CH 373480 A CH373480 A CH 373480A CH 644380 A5 CH644380 A5 CH 644380A5
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CH
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chloro
benzodiazepine
fluorophenyl
compound
hydrogen
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CH373480A
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Armin Walser
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazobenzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel
(O),
worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, R2 disubstituiertes Amino und n 0 oder 1 bedeuten,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Imidazobenzodiazepin-Derivate der Formel I zeigen nützliche sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonsulsive Eigenschaften. Die Endprodukte sind insbesondere wertvoll als intravenöse Präparate für die vorbereitende Anästhesie. Keine der Verbindungen der obigen Formel I ist bisher spezifisch vorbeschrieben.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck «Halogen» bedeutet die vier Formen Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Der Ausdruck «niederes Alkyl» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Der Ausdruck «disubstituiertes Amino» bedeutet eine durch zwei niedere Alkylreste oder Aryl-niedere Alkylre-
ste, wie Benzyl, substituierte Aminogruppe. Ebenfalls vom Ausdruck «disubstituiertes Amino» umfasst wird ein Rest, in welchem zwei Alkylsubstituierten zusammen eine 2- bis 5-gliedrige Kette, welche noch ein weiteres Heteroatom, z.B. ein Sauerstoffatom, oder ein weiteres Stickstoff atom enthält, darstellen, wobei auf diese Weise ein cyclischer Rest wie Aziridin-l-yl, Pyrrolidin-l-yl, Morpholino, 4-Me-thyl-piperazin-l-yl und dergleichen gebildet wird1.
Der Ausdruck «Aryl» bedeutet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest, wie beispielsweise Phenyl, Tolyl und dergleichen.
Der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbares Salz» umfasst Salze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch annehmbaren. Säuren, wie Salzsäure, Bronvwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citroniensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Berneinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-ToluoIsuIfonsäure und dergleichen. Solche Salze können von jedem Fachmann nach an sich bekannten. Metohden leicht hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin X und) Y Halogen bedeuten. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin X Chlor und Y Fluor oder 'Chlor, vorzugsweise Fluor, bedeutet. Ebenfalls bevorzugt sind- Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Die bevorzugte Bedeutung von n ist 0.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR
worin X, Y und R2 obige Bedeutung besitzen und R'1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, behandelt, oder eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin n 1 bedeutet und X, Y, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, desoxydiert, und erwiinschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions-salz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III sowie die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel II wird durch das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht, in welchem die Symbole X, Y, R1, R2 und R4 obige Bede Methyl, '^en und R3 Amino, mono-substituiertes Amino oder di-substituiertes Amino und R4' niederes Alkyl bedeuten.
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Reaktionsschema
VII
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IV -» V
Die Nitromethylenverbindung der Formel IV ist ein bekannter Stoff. Methoden für ihre Herstellung sind z.B. in der belgischen Patentschrift Nr. 823 248 beschrieben. Dieses Ausgangsmaterial wird anschliessend mit einem Ni-trosierungsmittel umgesetzt, wie z.B. Nitrosylchlorid oder salpetrige Säure, welche in situ aus Natrium- oder Kalium-nitrit uüd! einem essigsäurehaltigen Lösungsmittel hergestellt wird1. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure, aber auch Mischungen von Essigsäure mit einem Cx bis C4 Alkohol oder Wasser können verwendet werden. Die Reak-tioostemperatur kann in einem Bereich von 0° bis 50°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
V -* VI
Die Verbindung der Formel V kann anschliessend mit einem Diazoalkan, wie z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, alkyliert werden. Als Lösungsmittel können inerte Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa —50° bis +50°C durchgeführt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
V -* VII oder VI -> VII
Die Nitrogruppe von Verbindungen der Formel V oder
VI kann anschliessend' durch ein Amin-nucleophil substituiert werden. Geeignete Nucleophile sind sekundäre Amine oder Alkalimetallsalze von sekundären Aminen. Solche Nucleophile umfassen Dialkylamine, wie Diäthylamin und cyclische Amine, wie Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin.
Eine Vielzahl1 von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung eingesetzt werden, beispielsweise inerte Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran. Für die Reaktion verwendet man üblicherweise einen Überschuss des entsprechenden Amins. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0° bis 100°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
VII -> II
Eine Verbindung der Formel VII kann anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert werden. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung verwendet werden, beispielsweise ein CrC4-Aikohol, oder eine Mischung davon mit einem inerten Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid. Vorzugsweise verwendet man eine Mischung aus Äthanol und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur variiert von etwa 0° bis 50°C, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
//->/
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R3 di-substituiertes Amino bedeutet, kann zum gewünschten Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel I cyclisiert werden, und zwar durch Kondensation mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd', wie z.B. Acetaldehyd1, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ct bis C4 Alkohole, inerte Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie bereits früher erwähnt, hochsiedende Äther, Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis 120°C durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels arbeitet.
Die Verbindungen der Formeln II, V, VI und VII sind neue Zwischenprodukte im vorliegenden Verfahren und zei-5 gen ebenfalls sedative und axiolytische Wirkungen.
Di© Desoxydation einer Verbindung der Formel I,
worin n die Zahl 1 bedeutet, kann mittels Methoden bewerkstelligt werden, die jedem Fachmann geläufig sind, z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Raney-io Nickel/Wasserstoff oder dreiwertigen Phosphorverbindungen, wie Triäthylphosphin, Phosphortrichlorid, oder Hexa-chlordisilan. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole und Äther, z.B. Dioxan, und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Normal-15 druck oder unter Druck durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck und etwa Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zeigen wertvolle sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvul-20 sive Wirkungen; insbesondere sind sie wegen der guten Wasserlöslichkeit der entsprechenden Säureadditionssalze in intravenösen Präparaten äusserst wertvoll.
Die pharmakologische Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde in Stan-25 dard Screening Tests bestimmt. Die folgenden Verbindungen wurden dabei verwendet:
8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluor-phenyl)-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzo-30 diazepin-dihydrochlorid
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3--morpholino-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] -benzodiazepin
35 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidi-nyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ l,4]benzo-diazepin
8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluor-40 phenyl)-4H-imidazo[ 1,5-a] [l,4]benzo-diazepin-5-oxid und
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-morpho-lino-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzo-45 diazepin-5-oxid
(Verbindung A);
(Verbindung B);
(Verbindung C);
(Verbindung D);
(Verbindung E).
Die Resultate, die im Antipentetrazol-Test und Toxizi-tät-Test mit den oben angegebenen Verbindungen erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Verbindung
Antipentetrazol ED 50
Toxizität DL 50
A
0,41
mg/kg p.o.
450
mg/kg p.o.
B
1,8
mg/kg p.o.
900
mg/kg p.o.
C
0,45
mg/kg p.o.
500
mg/kg p.o.
D
2,9
mg/kg p.o.
>1000
mg/kg p.o.
E
10
mg/kg p.o.
>1000
mg/kg p.o.
Gemäss vorliegender Erfindung können die neuen Ver-65 bindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in pharmazeutischen Darreichungsformen verabreicht werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg, Wirkstoff enthalten, wobei die Dosierung na
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türlich von der Species und von individuellen Besonderheiten abhängig ist. Die neuen Verbindunigen d'er allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können in konventionellen galenischen Formen innerlich verabreicht werden, z.B. parenteral oder enterai. Beispielsweise können sie mit konventionellen flüssigen oder festen Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle und dergleichen, vermischt und zu Tabletten, Elixieren, Kapselt, Lösungen, Emulsionen und dergleichen, gemäss d'er allgemein üblichen, pharmazeutischen Praxis verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 g (0,06 Mol) 7-Chlor-l,3-dihy-dro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitrobethylen-2H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gibt man portionenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten 5 g (0,072 Mol) Natriumnitrit. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, und vervollständigt die begonnene Kristallisation durch langsame Zugabe von insgesamt 50 ml Wasser. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, auf dem Filter getrocknet und anschliessend' mit Methanol/Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Methyltenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge werden; mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan ergibt eine weitere Portion 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metha-nimin. Aus Äther erhält man reines Produkt als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 220-230° (Zersetzung).
Beispiel 2
7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2--nitromethylen.-2,H-l,4-benzodiazepin-4-oxid! werden durch Erwärmen in 250 ml Eisessig gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 70° mit Hahnenwasser beginnt man mit der Zugabe von 1,9 g (0,0275 Mol) Natriumnitrit. Die Zugabe erfolgt unter Kühlen über einen Zeitraum von 10 Minuten. Anschliessend rührt man die Mischung 1Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester ergibt 7-Chlor--5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin--2-methanimin-4oxid als gelbe Kristalle.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 6 g (0,0163 Mol) 7-Chlor-5--(2-fIuorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2--methanimin in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von Diazomethan in Äther. Nach 1-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Eisessig zerstört. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid durch 100 g Silicagel filtriert. Kristallisation aus Äther/Hexan ergibt 7-Chlor-5-(2--f luorphenyl)-N-methoxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2--methanimin als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 130-133°.
Beispiel 4
Durch Umsetzung von 7,2 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2--fluorphenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2--methanimin mit Dimethylamin in Tetrahydrofuran und
Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol/Essigester erhält man reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4--benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid vom Schmelzpunkt 160-164°.
Beispiel 5
Eine Suspension von 7,5 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3'H-l,4-benzodiazepin-2-methan-imin-4-oxid in 50 mî Tetrahydrofuran versetzt man mit 50 ml einer Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (20%, V/V). Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation d'er Rückstandes aus Essigester liefert kristallines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-N'-hy-droxy-N,N-dimethylcarboximidamid'-4-oxid. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 190-192° (Zersetzung).
Beispiel 6
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hy-droxy-a-nitro-3'H-l,4-benzodîazepin-2-methanimin mit N-Methylpiperazin in Tetrahydrofuran) erhält man, nach Umkristallisieren! aus Äthanol, analysenreines [7-Chlor-5-
-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yO-(4~methyl-l-pi-
perazinyDmethanonoxim vom Schmelzpunkt 198-200°.
Beispiel 7
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fIuorphenyI)-N-hy-droxy-a-nitro-3'H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid mit N-Methylpiperazin in Tetrahydrofuran erhält man [7--Chlor-5-(2-fluorphenyI)-4-oxid-3H-l ,4-benzod'iazepin-2-yl] --(4-methyl-l-piperazinyl)methanonoxim als gelbe Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 184-186° (Zersetzung).
Beispiel 8
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyI)-N-hy-droxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin mit Pyrrolidin in Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemperatur erhält man gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Äthanol resultiert 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-l-yl-methyI]-3H-l,4--benzodiazepin vom Schmelzpunkt 175-178°.
Beispiel 9
Durch Umsetzung von 7-Chl'or-5-(2-fIuorphenyI)-N-hy-droxy-a-nitro-3'H-1,4-benzod'iazepin-2-methanon-4-oxid mit Pyrrolidin in Tetrahydrofuran erhält man, nach Kristallisieren aus Essigester/Äther und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxy-imino)-pyrrolidin-1 -yl-methyl] -3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxid vom Schmelzpunkt 168-172°.
Beispiel 10
Man versetzt eine Suspension von 5 g 7-ChIor-5-(2-fluor-phenyl)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metha-nimin in 75 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml Morhpholin und lässt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Filtrieren und Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonat-Iösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther und ergibt 7-ChIor-5-(2-fluorphenyI)-2-([hydroxyimino)-morpho-Iin-4-yl-methyl]-3:H-l,4-benzodiazepin als gelbe Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält
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man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 191-193° (Zersetzung).
Beispiel 11
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fIuorphenyl)-N-hy-droxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methan.imin-4-oxid mit einer Lösung von Morpholin nn Tetrahydrofuran erhält man in analoger Weise 7-Chlor-5-(2-fIuorphenyl)-2-[(hy-droxyimino)-morpholin-4-yl-methyl] -3H-1,4-benzodiazepin--4-oxid. Nach Kristallisieren aus Essigester und Umkristallisieren aus Methanol/Tetrahydrofuran/Essigester resultiert reines Material als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 211 bis 213° (Zersetzung).
Beispiel 12
Durch Behandeln von 7-Chlor-5-(2-flüorphenyl)-3lH-l,4--benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N-d'imethylcarboximidamid mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach Aufarbeiten und Kristallisieren aus Äther, 7-Chlor-5-(2-fluorphe-nyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N--dimethylcarboximidamid. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 178-180°.
Beispiel 13
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4--benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamidL -4-oxid mit Natriumborhydrid in Äthanol während 3 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach Umkristallisieren aus Essigester/Äther, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dî-hydro-1 H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid-2-N'-hydroxy-N,N-dime-thylcarboximidamid vom Schmelzpunkt 145-150° (Zersetzung), (Solvatisiert mit V6 Mol Äther).
Beispiel 14
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hy-droxyimino)-pyrrolidin-1 -y 1-methyl] -3H-1,4-benzodiazepin mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran erhält man, nach Kristallisieren aus Äthanol/Äther und Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Äthanol, 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(l-pyrrolidinyl)-lH-l,4--benzodiazepin-2-methanimin als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 200-202° (Zersetzung).
Beispiel 15
Durch Reduktion von 2 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-l-yl-methyl]-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxid mit 0,8 g Natriumborhyarid in 50 ml Äthanol und 25 ml Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach üblichem Aufarbeiten und Kristallisieren aus Essigester, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)--2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(l-pyrrolidinyl)-lH-l,4-benzodia-zepin-2-methanimin-4-oxid. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 182-183° (Zerstezung).
Beispiel 16
Durch Reduktion von 7-ChIor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hy-dr oxyimino)-morphoIin-4-yl-methyl] -3H-1,4-benzodiazepin mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach Kristallisieren aus Äther und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester/Hexan, reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3--dihydro-N-hydroxy-a-(4-morpholinyl)-l H-l ,4-benzodiaze-pin-2-methanimin als weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 133-137°.
Beispiel 17
In analoger Weise erhält man durch Reduktion von
7-Chlor-5-(2-fIuorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-morpholin-4--y 1-methyl] -3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, nach Kristallisieren aus Essigester und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester, 7-Chlor-5-(2-fIuorphenyl)-2,3-dihydro-N-hyd:roxy--a-(4-morpholinyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-methanimin-4--oxid1 als I'eicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 192-193° (Zersetzung).
Beispiel 18
Eine Mischung aus 1,8 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-N'-hydroxy--N,N-dïmethylcarboximidamid, 0,5 g (16,6 mMol) Para-formaldehyd, 0,1 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 100 ml Äthanol wird während 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedämpft. Nach Kristallisation aus Äther/2-Propanol wird das erhaltene Material an 30 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V) chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man reines
8-Chlör-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 161-162°.
Das entsprechende Dihydrochlorid erhält man durch Erwärmen einer Lösung dieser Verbindung in Äthanol mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol und Ausfällen des Salzes durch Zugabe von Äther. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 178-182° (Zersetzung).
Beispiel 19
Eine Mischung aus 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihyd(ro-l H-l ,4-benzodiazepin-4-oxid-2-N'-hy-droxy-N,N-d!imethyIcarboximidamid, 1 g (0,033 Mol) Pa-raformaldehyd, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 150 ml Äthanol wird während 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/2-Propanol erhält man 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imid-azo[l,5-a]n,4]benzodiazepin-5-oxid als gelbe Kristalle. Analysenreines Material erhält man durch Chromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Das so erhaltene Material wird' aus Essigester/ Hexan umkristallisiert und ergibt gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 203-206°.
Beispiel 20
Eine Mischung aus 0,8 g (2 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-( 1-pyrrolidinyl)-1 H-l ,4--benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid', 0,2 g Paraformaldehyd, 60 mg p-Toluolsulfonsäure und 25 ml Äthanol wird während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand aus Äther, das wenig 2-Propanol enthält, kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/ 2-Propanol erhält man analysenreines 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-3-pyrrolidinyI)-4H-imidazo[ 1,5-a] fl,4]benzodiaze-pin-5-oxid als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190-192°.
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Beispiel 21
Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyr-rolidinyl)-4H-irmdazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid, 5 g Raney-Nickeli, 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Äthanol wird während 15 Stunden unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celit dampft man ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Das so erhaltene Material ergibt nach Kristallisieren aus Äther/ Hexan 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrol'idinyl-4H-knid!azo-[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 114-118°.
Beispiel 22
Eine Mischung aus 3 g (7,1 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(4-morpholinyl)-lH-l,4--benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 0,6 g (20 mMol) Para-formaldehyd, 100 ml Äthanol und 250 mg p-Toluolsulfon-säure-hydrat wird während 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach üblichem Aufarbeiten erhaltetae Rohprodukt wird an 60 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V) chromatographiert. Die Fraktionen, die reines Material enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-morpholino-4H-imikiazo[ 1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-5-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 200-203°.
Beispiel 23
Eine Mischung aus 4,2 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl')-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(4-morpholinyl)- IH-1,4--benzodiazepin-2-methanïmm-4-oxid, 50 ml Eisessig und 4 ml Acetaldehyd wird während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszlüge werden getrocknet und eingedämpft. Durch Kristallisieren aus Äther/2-Propanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l--methyl-3-morpholino-4H-imid'azo[l,5-a][l,4]benzod'iazepin--5-oxid als gelbe Kristalle. Nach Chromatographie einer Probe an Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V) und Kristallisieren des so erhaltenen Materials aus Essigester erhält man analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).
Beispiel 24
A) Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l--methyl-3-morphoImo-4H-imidazoE 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin--5-oxid, 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Äthanol und ca. 5 g Raney-Nickel wird in einer Wasserstoffatmosphäre während 15 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel filtriert unter Nachspülen mit Äthanol in Methylenchlorid1 (5%, V/V). Nach Eindampfen der Eluate und Kristallisieren des so erhaltenen Materials aus Äther/Hexan erhält man 8-ChIor-6-(2-fIuorphenyl)-l-methyI-3-morpholino-4H--imidazof 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 173-175°. Nach Umkristallisieren einer Probe aus Essigester/Hexan erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 175-177°.
B) Eine Mischung aus 0,4 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)--2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(4-morpholinyl)-lH-l,4-benzo-diazepin-2-methanimin, 5 ml Eisessig und' 0,4 m Acetaldehyd wird während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach üblichem Aufarbeiten und Chromatographieren des Rohproduktes an 5 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5 %, V/V) erhält man einen gelben kristallinen Stoff, d'er in allen Belangen mit dem unter A) erhaltenen Material identisch ist.
Beispiel 25
Eine Mischung aus 4,3 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-4-oxid-3H-l,4-bebzodiazepin-2-yl-(4-methyl-l-pipe-razinyl)methanonoxim, 200 ml Äthanol, 100 ml Tetrahydrofuran unid 1,6 g Natriumborhydrid wird währenjd 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck wird der Rückstand, zwischen Methylenchlorid! und' Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandfeit und ergibt das entsprechende Hyd'ro-chlorid als gelbe Kristalle. Dieses Material wird zwischen Methylenchlorid! und Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft und: ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorpheny))-2,3-dihydro-N-hydroxy--a-(4-methyl-piperazinyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-methani-min-4-oxid als Harz. Dieses Material .wird zusammen mit 125 ml Äthanol, 0,8 g Paraformald'ehyd und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat während 48 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und' eingedämpft. Durch Kristallisieren des dunklen Rückstandes aus Äther, das wenig 2-Propanol enthält, erhält man gelbe Kristalle. Eine Probe davon wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol <1:1, V/V) und1 aus Essigester/Äther kristallisiert. Man erhält so 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-(4-me-thyl-piperazinyl)-4iH-imidazo [ 1,5-a] {1,4]benzodiazepin-5--oxi'd als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 184-186°.
Beispiel 26
Eine Suspension von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyI)-N-hydroxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-metha-nimin-4-oxid' in 200 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Die Mischung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Überschüssiges Diazomethan wird durch Zugabe von Eisessig zerstört. Die Reaktionslösung wird anschliessend mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen^ getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther ergibt 7-Chlor-5-(2--fluorphenyl)-N-methoxy-a-nitro-3'H-1,4-benzodiazepin-2--methanimin-4-oxid als gelbe Kristalle. Nach Umkristallisieren einer Probe aus Äther resultiert analysenreines Material vom Schmelzpunkt 207-209°.
Beispiel 27
Eine Mischung aus 3,9 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-N-methoxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-me-thanimin-4-oxid, 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Mor-pholin wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach partiellem Einengen unter vermindertem Druck wird das Gemisch zwischen Methylenchorid' und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische. Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther/Hexan und1 ergibt 7-Chlor-5-(2-flüor-phenyl)-2- [(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl] -3H-1,4--benzodiazepin-4-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 170-173°. Analysfenreines Material erhält man durch Umkristallisieren aus denselben Lösungsmitteln.
Beispiel 28
Eine Mischung aus 215 mg 7-Chk>r-5-(2-fluorphenyl)--2-[(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-l,4-benzo-
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diazepin-4-oxid, 5 ml Äthanol, 5 ml Tetrahydrofuran und 0,2 g Natriumborhydrid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verteilen der Mischung zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 7-Chfor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(meth-oxyimina)-morpholîn-4-yl-methyl] - IH-1,4-benzodiazepin-4--oxid, das man in 5 ml Eisessig löst. Man versetzt mit 0,2 ml Acetaldehyd1 und erhitzt die Lösung während1 2 Minuten unter Rückfluss zum Sieden. Anschliessend' giesst man auf Eis, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Mc-thylenchlorid/Äther. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 8-'Chlor-6-(2-fIuorphenyI)-l-methyI-3--morphölino-4H-imid'azo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-5-oxid vom Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).
Beispiel 29
Eine Mischung aus 0,2 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyI)-l--methyI-3-morpholino-4H-imidazo[ 1,5-a] [ l,4]benzod'iaze-pin-5-oxid, 0,2 ml Hexachlordisilan und 10 ml Methylenchlorid lässt man während: 2 Tagen stehen. Anschliessend verdünnt man mit Toluol und wäscht mit IN Natronlauge. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan ergibt 8-Chlor-6-(2-f Iuorphenyl)-1 -methyl-3-morpholino-4H-imidL azo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 172-174°.
Beispiel 30
Eine Lösung von 0,5 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-meth-oxy-a-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-2-methanimin in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 1 ml Morpholin versetzt und während 3 Stundet bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/ Hexan ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(methoxyimino)--morpholin-4-yl-methyl]-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 141-143°.
Beispiel 31
Eine Mischung aus 2 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyI)-N--methoxy-a-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4--oxid, 30 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Aziridin wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man rohes 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyI)-2 [ (methoxy imino)-aziridin-1 -y 1-methyl] -3 H-1,4--benzodiazepin-4-oxid.
Dieses Material wird in einer Mischung aus 30 ml Äthanol und 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 1 g Natriumborhydrid wird die Lösung während 4 Stunden bei Raumteperatur gerührt und anschliessend zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)--2,3-dihydro-2-[(methoxyimino)-azirid'in-l-yl-methyl]-lH--l,4-benzodiazepin-4-oxid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 161-164°. Durch Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man analysenreines Material.
Beispiel A
Eine parenterale Formulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
pro ml
Imidazobenzodiazepin-Derivat
Benzylalkohol 1,0 mg
Weinsäure-puffer enthaltend Natrium- 0,15 ml hydroxid
Wasser zu Injektionszwecken q.s.ad. 1 ml wird wie folgt hergestellt (für 10 Liter):
In einem sauberen Glasgefäss oder einem mit Glas ausgekleideten Gefäss werden 8 1 Wasser auf 90° erhitzt und anschliessend auf 50-60° abgekühlt. Unter Rühren löst man 1,5 1 Benzylalkohol darin und lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden die 10 g des Imidazobenzodiazepin-Derivates zugegeben und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Der pH der Lösung wird mit einer Kombination aus Weinsäurepuffer und Natronlauge auf 3,0 ± 1,0, vorzugsweise 3,0 ± 0,5, eingestellt. Anschliessend wird mit Wasser auf ein Totalvolumen von 10 1 aufgefüllt. Diese Lösung wird filtriert und in Ampullen geeigneter Grösse abgefüllt, welche begast und zugeschmolzen werden.
Beispiel B
Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteie:
pro Tablette
Imidazobenzodiazepin-Derivat
10,0
mg
Lactose
113,5
mg
Maisstärke
70,5
mg
Vorgelatinisierte Maisstärke
8,0
mg
Calciumstearat
3,0
mg
Totalgewicht"
205,0
mg wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose, der Maisstärke und der vorgelatinisierten Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt und maschinell verkleinert. Anschliessend wird die Mischung in einem Mixer mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird maschinell verkleinert und das Granulat auf mit Papier ausgeschlagenen Blechen bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird im Mixer mit dem Calciumstearat versetzt und gut vermischt. Das Granulat wird anschliessend zu einem Tablettengewicht von 205 mg verpresst.
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Beispiel C
Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
Imidazobenzodiazepin-Derivat Lactose Maisstärke M agnesiumstearat
Totalgewicht wird wie folgt hergestellt:
pro Tablette 25,00 mg 64,50 mg 10,00 mg 0,50 mg
100,00 mg
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird in einem geeigneten Mixer mit der Lactose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird maschinell verkleinert und1 das erhaltene Pulver wird in einer Tablettenpresse verschrotet. Das Schrot wird auf eine geeignete Grösse vermählen und zu 100 mg schweren Tabletten ver-presst.
Beispiel D
Eine Kapselformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
Imidazobenzodiazepin-Derivat
Lactose
Maisstärke
Talk
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt. Nach maschinellem Verkleinern wird das so erhaltene Pulver in einem Mixer mit dem Talk versetzt und gut vermischt, s Die Mischung wird' anschliessend maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel E
Eine Kapselformulierung, enthaltend die folgenden Be-10 standteile:
pro Kapsel 50 mg 125 mg 30 mg 5 mg
Imidazobenzodiazepin-Derivat •s Lactose Maisstärke Talk
Totalgewicht 210 mg wird wie folgt hergestellt:
Totalgewicht pro Kapsel 25 mg 158 mg 37 mg 5 mg
225 mg ,
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lac-25 tose und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt. Nach maschinellem Verkleinern wird das Pulver im Mixer mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Anschliessend wird die Mischung maschinell in Hartgelatine-kapseln abgefüllt.
wird wie folgt hergestellt:

Claims (15)

  1. 644380
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin X Chlor und Y Fluor oder Chlor bedeuten.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Imidazobenzodiazepin-Derivate der allgemeinem Formel worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, R2 disubstituiertes Amino und n 0 oder 1 bedeuten,
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  3. 3
    644380
    3. 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imid-azo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl)-4H-imid-azo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5
    5. 8-'Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyI-3-morpholino--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als Verbindung nacb Anspruch 1.
  6. 6. 8-Chlor-6-(2-f!uorphenyl)-3-morpholino-4H-imidäzo-[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-5-oxid! als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-(4-methyl-piperazinyl)--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. Die 5-Oxid'e der Verbindungen gemäss Ansprüche 3-5 als Verbindungen nach Anspruch 1.
  9. 9. Imidazobenzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 1-8 als pharmazeutisch aktive Substanzen.
  10. 10
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    10. Imidazobenzodiazepin-Derivate gemäss einem der Ansprüche 1-8 als Sedativa, Anxiolytika, Muskelrelaxan-tien und Antikonvulsiva.
  11. 11. Arzneimittel, enthaltend ein Imidazobenzodiazepin-Derivat der Formel I in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  12. 12. Arzneimittel gemäss Anspruch 11, in Form eines Sedativums, Anxiolytikums, Muskelrelaxans und Antikon-vulsivums.
  13. 13. Verfahren für die Herstellung von Imidazobenzo-diazepin-Derivaten der Formel I in Anspruch 1 und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Forme1!
    OR
    worin X, Y und1 R2 obige Bedeutung besitzen und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
    H
    worin R1 obige Bedeutung besitzt, behandelt, und er-wünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  14. 14. Verfahren für die Herstellung von Imidazobenzo-diazepin-Derivaten der Formel I in Anspruch 1, worin n 0 bedeutet, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säure-ad'ditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X, Y, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, desoxy-
    diert, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  15. 15. Eine Verbinidung der allgemeinen Formel worin X Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl,
    Y Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R2 disubstituiertes Amino, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und n 0 oder 1 bedeuten,
    als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 13.
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