DE2900017A1

DE2900017A1 - 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2900017A1
Application number: DE19792900017
Authority: DE
Inventors: Henri Demarne; Jean-Charles Molimard
Original assignee: Clin Midy
Current assignee: Clin Midy
Priority date: 1978-01-10
Filing date: 1979-01-02
Publication date: 1979-07-12
Also published as: NL7900192A; FR2414043B1; BE877567A; JPS54151992A; CH637644A5; FR2414043A1; IT7967037A0; IT1118271B; CA1126730A

Description

0 M INDUSTRIES

20 rue des Fosses St.-Jacques

75240 Paris Cedex 05, Prankreich.

G-Alkoxycarbonyl-benzodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Benzodiazepine, die in der 3-Stellung einen Alkoxycarbonylsubstituenten aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 1,4-Benzodiazepin-Derivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH-G- OR.

Il

(D

worin bedeuten:

909828/0859

29QOOf?

R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R„ eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen

R₀ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder ο

Fluor, und

R. ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Nitrogruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine bemerkenswerte Aktivität bzw. Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem auf. Sie besitzen insbesondere eine Wirkungskinetik, die eine Verlängerung ihrer Aktivität bzw. Wirksamkeit erlaubt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden aus Verbindungen (i), in denen R« eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, deren Herstellung in mehreren französischen Patentschriften, insbesondere in der französischen Patentschrift 1 497 456 beschrieben ist.

Ausgehend von Verbindungen (i), worin R = CH_ oder C„H,_, stellt man unter der Einwirkung von Ammoniak in alkoholischer Lösung das entsprechende Amid (II) her:

NH.

CH-C-O-(CH₀) -CH, it 2 η 3

I¹, η = 0 oder 1

II

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7900017

Aus dem Amid (H) können unter Anwendung verschiedener Verfahren die Ester (l) hergestellt werden:

Verfahren A

Wenn R. eine andere Gruppe als eine Nitrogruppe bedeutet, kann man das Amid (il) durch Dehydratation und insbesondere durch Erwärmen mit Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittelmilieu in das entsprechende Nitril (ill) umwandeln. Das Nitril führt unter der Einwirkung des Alkohols RJ)H in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Milieu zu dem Hydrochlorid des Iminoäthers (IV). Dieser wird isoliert und anschließend in der Wärme mit wäßriger Essigsäure behandelt,, wobei man den Ester (i) erhält:

R₉OH

^R3

HCl

III

IV

C-C-OR

/ 11 *

C=N 0

(D

9098 28/0859

^9000

— ο y

Verfahren 8

Unabhängig von der Bedeutung, die R. hat, ist es möglich, durch Einwirkung des Alkohols R^OH in Gegenwart von trockener Chlorwasserstoffsäure in einem wasserfreien Lösungsmittelmilxeu, bei dem es sich um den Alkohol selbst handeln kann, der im Überschuß verwendet wird, oder bei dem es sich auch um ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, handeln kann, von dem Amid (II) direkt zu dem Ester (i) zu gelangen.

Verfahren C

Man kann von Verbindungen (i), worin R. Wasserstoff bedeutet, zu Verbindungen (i), worin R. NO^ bedeutet, gelangen durch Nitrierung unter der Einwirkung von Kaliumnitrat in einem Schwefelsäuremilieu bei tiefer Temperatur.

Ein bevorzugter Gedanke der Erfindung liegt in neuen 3-Alkoxycarbonyl-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

(I]

worin R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R„ eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, R_ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise

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/DOOQ17

Chlor oder Fluor, und R. ein Wasserstoffatom oder ein Hologenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Nitrogruppe bedeuten,

sowie in Arzneimitteln, die mindestens eines dieser neuen Derivate enthalten»

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein«

Beispiel 1
Verfahren A

a) 3-Carboxamido-5-(2~chlorphenyl)--7-chlor'-2-oxo~2_J,3-dihydro-l ,4-

benzodiazepin (CM 7196) _____^ ,

In 200 ml einer methanolischen Ammoniaklösung, die 13,6 g Ammoniak in 100 ml Methanol enthält, löst man 10 g 3-Äthoxycarbonyl--5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin und rührt 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur., Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den festen Rückstand in Methanol wieder auf und saugt ab» Dabei erhält man 7 g Kristalle, F. 260 C.

diazepin (CM 7197)

Man erwärmt eine Mischung aus 5,5 g des oben erhaltenen Amids und 8,3 g Triphenylphosphin in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Dioxan und 27 ml Tetrachlorkohlenstoff 3 Stunden lang auf 80°C.

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/300Ü17

Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Methylenchlorid/-Petroläther-Gemisch eluiert. Dabei erhält man 2,5 g Kristalle,

F. 254⁰C.

c) 3-Neopentyloxycarbonyl-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-2-oxo-2_/3-dihydro-1,4-benzodiazepin (CM 7303)

CH₃ !

[(I)R₁ = H₅ R₂ = CH₃ - C - CH₂ -, R₃ = 2 - Cl, R₄ = Cl]

CH₃

In 60 ml 2,2-Dimethyl~1-propanol löst man 4 g des in der Stufe (b) hergestellten Nitrils. Man kühlt auf 0°C ab und läßt 30 Minuten lang Chlorwasserstoffgas einperlen. Anschließend läßt man 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen und gibt dann 300 ml wasserfreien Äther zu. Man nimmt den Rückstand in 150 ml 50 /Siger wäßriger Essigsäure wieder auf und läßt 1 Stunde lang unter Rühren stehen. Man saugt den Feststoff ab, den man aus Äther umkristallisiert, Ausbeute 2 g, F. 190°C.

Beispiel 2 Verfahren B

3-Neopentyloxycarbonyl-5-phenyl-7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (FJ 429) __^

)R₁ = H, R₂ = . CH₃ - C - CH₂ -, R₃ = H, R₄ = ClJ ]

CH₃ !

In 400 ml trockenem Chloroform löst man 10 g S-Carboxamido-ö-phenyl-

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7~chlor--2-QXo«=2_i,3--dihydro->1₍,4-'benzodiszepin«> Man gibt 100 ml Neopen» tylalkohol zu und sättigt die Lösung durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff. Man läßt 60 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen,, gießt dann die Reaktionsmischung in Eiswassero Man extreshiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat«, Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert an Siliciumdioxid ο Auf diese Weise erhält man einen Feststoff, den man aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 5 g, F» 185 C₀

Beispiel 3
Verfahren C

3-Neopentyloxycarbonyl«-5~(2-f luorphenyl)-7-nitro--2-oxo~2_i, 3™ dihydro-l,,4-benzodiazepin (CM 7362)

[(I)R₁ = H, R₂ - CH₃-C- CH₂ -, R₃ = 2,- F₅ R₄ =

CH₃ i

In 20 ml konzentrierter Schwefelsäure löst man 5 g 3-Neopentyloxycarbonyl-5»(2-fluorphenyl)-2-oxo-2_J,3-dihydro-l_i,4-benzodiazepin und kühlt die Reaktionsmischung auf -6 C ab«. Bei dieser Temperatur gibt man eine Lösung von 2 g Kaliumnitrat in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Man hält anschließend die Temperatur 10 Minuten lang bei +5 C und gießt in Wasser«, Man extrahiert mit Äther und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat» Man dampft das Lösungsmittel zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Äthanol um, F„ 180°C

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die nach einem der drei

vorstehend beschriebenen Verfahren A, B und C hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

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Tabelle I

Code-Nr.	^Rl	^R2	H-C₄H₉	^R3	^R4	F. ⁰C	Umkristal- lisations- lösungsmit tel	Herstel- lungs ver· - fahren
CM 7306	H	/^ 3 \»i\— Oil \jfl —	2-F	Cl	150	Isopropyl- a'ther	A
CM 7307	H	-CH₂-C(CH₃)₃	2-F	Cl	165	Il	A
CM 7308	H	-CH₂-C(CH₃)₃	2-F	Cl	185	Il	A
FJ 414 CM 7244	H H	-CH₂-CH(CH₃)₂	2-F 2-Cl	H Cl	191 120	INiederschl I Il	jg a A
CM 7302	H	-CH₂-C(CH₃)₃	2-Cl	Cl	170	Il	A
CM 7303	H	CH(CH₃)₂	2-Cl	Cl	190	Äther	A
FJ 432	H	-CH₂-C(CH₃)₃	H	Cl	230	Niederschl
FJ 429	H	-CH₂-C(CH₃)₃	H	Cl	185	Äthanol	B
CM 7361	H	~ΆΤ* ³	2-Cl	NO₂	138	Il	C
CM 7363	H		2-Cl	Cl	152	Methanol	A
CM 7426	H	- (CH₂ )₇-CH₃	2-F	Cl	208	Niederschl	ig a
CM 7428	H	- (CH₂ )₇-CH₃	2-F	Cl	131	Me thanol	A
CM 7438	H	—CH—CH« CH-	2-Cl	Cl	114	Niederschl	g a
CM 7609	H	CH₃	2-F	Cl	174	Ä thanol	A
		CH₃ ^^CH3
CM 7610	H	2-F	Cl	165	Äthanol	A

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ORIGINAL INSPECTED

ZOOQlJl?

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (l) weisen interessante bzw. vorteilhafte Wirkungen auf das Zentralnervensystem und insbesondere sedative und/oder anxiolytische und/oder hypnotische(einschläfernde Wirkungen auf. Die Wahl der Reste R^ der Alkohole, welche die Carbonsäurefunktion in der 3-Stellung verestern, erlaubt außerdem eine Verlängerung der Wirkungsdauer dieser Verbindungen.

Mit den erfindungsgemäßen Produkten wurden ρharmakologische Versuche durchgeführt, um ihre Aktivität bzw. Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem zu bestimmen. Nachfolgend werden verschiedene Versuche beschrieben, denen die erfindungsgemäßen Produkte unterworfen wurden. In allen Fällen wurden die zu untersuchenden Produkte auf oralem Wege verabreicht.

1.) Spontane Actographie

Die Tiere wurden in Einzelkäfige gesetzt, die von zwei Strahlen durchquert wurden, die auf zwei photoelektrische Zellen auftrafen. Wenn die Tiere (Mäuse) ihren Ort wechselten, unterbrachen sie die Strahlen .und dies führte zu einer Registrierung durch Impulszähler. Für eine gegebene Dosis eines zu untersuchenden Produkts wurden die Änderungen der Motilität der behandelten Tiere, ausgedrückt in %, bezogen auf Vergleichstiere, untersucht. Die wirksame Dosis DE__n, d.h. die Dosis, die zu einer Zunahme der spontanen Motilität der Tiere um 50 % führte, wurde daraus errechnet.

2.) Antikonvulsive Aktivität nach Verabreichung von Pentetrazol

Die intraperitoneale Verabreichung von Pentetrazol in einer Dosis von 125 mg/kg führte bei 100 % der behandelten Mäuse zum Auftreten

9 0 9 8 2 8/0859

23QQQl? - ψ- IH -

von tödlichen Konvulsionen (Krämpfen). Die zu untersuchenden Produkte wurden oral 45 Minuten nach der Injektion von Pentetrazol verabreicht. Die aktiven bzw. wirksamen Produkte wirkten dem Auftreten der Konvulsionen (Krämpfe) entgegen und erlaubten gegebenenfalls das Überleben der Versuchstiere. Die dabei erhaltenen Ergebnisse wurden ausgedrückt durch die DEc_n/ d.h. durch die Dosis, die 50 % der Tiere schützte.

3.) Anxiolytische Aktivität; 4-Platten-Test

Die verwendete Vorrichtung bestand aus einem parallelepipedischen Behälter, dessen Boden aus 4 Metallplatten mit einer glatten Oberfläche bestand. Zwischen jeder Platte konnte der Experimentator eine Potentialdifferenz erzeugen, die einer Stromdichte von 0,35 mA während einer Dauer von 0,2 Sekunden entsprach. Jedesmal, wenn eine Maus von einer Platte auf die andere kam, erhielt sie einen elektrischen Schock.

Die Anxiolytika riefen ein anderes Verhalten gegenüber diesen elektrischen Schocks hervor und als Folge davon verließen die behandelten Mäuse häufiger die Platten als die Vergleichsmäuse. Die Mäuse wurden 45 Minuten nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts 1 Minute lang in den Behälter gesetzt und es wurde die Anzahl der erhaltenen Schocks gemessen und mit derjenigen der von den Vergleichstieren erhaltenen Schocks verglichen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch die Schwellenwertsdosis, d.h. die minimale Dosis, die eine signifikante Erhöhung der Anzahl der elektrischen Schocks,welche die Tiere erhielten, hervorrief. Die in diesem Test mit den erfindungsgemäßen Produkten erhaltenen Ergebnisse

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sind in eier nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt; in dieser Tabelle sind zum Vergleich auch die Ergebnisse angegeben, die mit einem bekannten Produkt, dem Produkt mit der Code-Nr. 4279 (worin R- = R_ = H, R. = Cl und R„ = C^Hfj) ehalten wurden»

4.) Narkose

Das Einschläferungsvermögen der Produkte wurde bestimmt an Hand ihres Vermögens, die Barbitursäurenarkose zu potenzieren.

Das zu untersuchende Produkt wurde 50 Minuten vor einer infrahypnogenen Pentobarbital-Dosis an eine Gruppe von Mäusen verabreicht (20 mg/kg, intraperitoneal). Die Tiere wurden beobachtet und die Narkose wurde bestimmt durch die Anzahl der Mäuse, die den "Aufrichtungsreflex" verloren. Auf diese Weise wurde für jedes Produkt die wirksame Dosis DE.. ^, d.h. die Dosis bestimmt, die zu einem Verlust des Aufrichtungsreflexes bei 100 % der behandelten Tiere führte. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle II angegeben.

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^DOOU Π

- 12 - ../.«
Tabelle II

Code- Nr.	Actographie DE₅₀ mg/kg	Antipentetrazol BE 50 mg/kg	Vier-Platten- Dosisschwel- lenwert	Potenzierung der Narkose von 100 mg/kg	-
7244	1	0,75	> 4	-	< ίο ■ ■
7302	0,8	0,7	>30	-	2,5
7303	1	3,3	0,5	-	10
7306	8	1,1	2	-	40
7307	8	0,8	> 4	-	> 40
7308	32	1,5	>4	40
7361	< 50	0,2	0,25	20
7362	32	0,2	8	J> 40
7363	2	0,7	0,12
7426	3	2	> 2
7428	30	4	3
7438	2	1,5	> 4 '
7609	50	1,5	15
7610	-	14	1
4279	>50	> 30	10

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ORIGINAL· INSPECTED

2900Ü

- 13 -

5.) Untersuchung der Wirkungsdauer der Produkte

Zur Untersuchung der Wirkungsdauer der Produkte wurde der Antikonvulsions-Aktivitätstest nach der Verabreichung von Pentetrazol wiederholt, wobei man diesmal die Zeit zwischen der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes und der Injektion von Pentetrazol variierte.

Bei jeder der angegebenen Zeiten wurde die DE bestimmt und auf diese Weise konnte die Aktivität des Produktes in Abhängigkeit von der Zeit ermittelt werden.

Die mit verschiedenen erfindungsgemäßen Produkten erhaltenen Ergebnisse (DE,. ) sind in der nachfolgenden Tabelle III angegeben; zum Vergleich sind in der gleichen Tabelle auch die Ergebnisse angegeben, die mit einem bekannten Produkt mit der Code-Nr. 4279 (worin R₁ = R₃ = H, R₄ = Cl und R₂ = C₂H₅) erhalten wurden.

Tabelle III

Code-Nr.	Zeit 1 Std. DE₅₀ (mg/kg)	Zeit 3 Std. DE₅₀ (mg/kg)	Zeit 6 Std. DE₅₀ (mg/kg)
7302	0,3	0,4	0,7
7303	0,8	0,7	0,7
7306	0,8	0,7	0,7
7308	1,5	1,25	1,15
7361	0,125	0,125	0,25
7362	0,35	0,35	0,75'
7363	1	1,5	1
4279	30	12	7

8/085';

ORIGINAL INSPECTED *

- 14 -

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen gleichzeitig eine länger anhaltende Wirkung bzw. Aktivität und eine bestimmte Verzögerung in bezug auf das Auftreten der maximalen Wirkung aufwiesen, da die DE-^ nach 6 Stunden fast immer schlechter war als die DE_cr. nach 1 Std.

au

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen wenig toxisch. Diese Produkte können auch in der Humanmedizin für die Behandlung von neuropsychischen Störungen, wie Angstzuständen, reaktioneilen depressiven Zuständen und Angstneurosen, verwendet werden. Sie können auch für die Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet werden.

Das aktive Prinzip (der Wirkstoff) liegt in für die orale, parenterale oder endorektale Verabreichung geeigneten Formen vor, z.B. in Form von Tropfen, Sirupen, Körnchen, Cachets, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen. Die Dosierung, die entsprechend den zu behandelnden Zuständen variieren kann, kann zwischen 5 und 150 mg pro Tag liegen.

Es können beispielsweise Kapseln hergestellt werden, die enthalten:

- CM 7306	10 mg
- Talk	100 mg
oder auch Tabletten, die enthalten:
- CM 7307	10 mg
- Lactose	125 mg
- Magnesiumstearat	5 mg
- Kaliumpolymethacrylat	5 mg
- Talk	5 mg
für eine Tablette von	150 mg

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ORIGINAL INSPECTED

/900017

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

909828f0859

Claims

pat ε ν ta r j w a Lt ε

21300017

A. GRÜNECKER

DIFl_-lNG.

H. KlNKELDEY

DR-INa

W. STOCKMAIR

OR-INGL · AeE (CALTECHJ

K. SCHUMANN

DR RER NAT · DIPL-PHYS.

P. H. JAKOB

DlPL-INa

G. BEZOLD

DR RERNAT- OFL-CHSWL

8 MÜNCHEN

MAXIMILIANSTRASSE

2» Januar 1979 P 13 440

C M INDUSTRIES

rue des Josses St-Jacques

7524Ό Paris Cedex 05, Frankreich.

Patentansprüche

Iy 3-Alkoxycarbonyl-benzodiazepin-Derivate, g e k e η η zeichnet durch die allgemeine Formel

N C"

worin bedeuten:

(I]

R.. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

R^ eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte Alkylgruppe mit bis 10 Kohlenstoffatomen,
R_ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein

Chlor- oder Fluoratom, und
R. ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Nitrogruppe.

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TELEFON (089) O₂₃₈₆₃ TELEXOB-SBSaO TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERER

2900Ü17
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) R, Wasserstoff, R~

T I CH₃-C- CH₂ - ■

CH, i

z I

R,, in 2-Stellung angeordnetes Chlor und R. NO« bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) R, Wasserstoff, R~ n-C-hL, R_ in 2-Stellung angeordnetes Fluor und R, Cl bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (l) R-jWasserstoff, R^

• ^CH3 \ -CH- CH ' ^Δ

² R„ in 2-Stellung angeordnetes Fluor und R. Cl bedeuten.

O τ·
5. Verfahren zur Herstellung der 3-Alkoxycarbonyl-benzodiazepin-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel verwendet

worin R,, R„ und R. die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, dieses Ausgangsprodukt unter der Einwirkung von Ammoniak in

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Z900Q17

alkoholischer Lösung in ein Amid überführt und das Amid anschließend in den -C-OR^-Ester umwandelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung des Amids in den Ester unter der Einwirkung eines Alkohols R«0H in Gegenwart von trockener Chlorwasserstoffsäure in einem wasserfreien Milieu durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man dann, wenn es sich bei dem Rest R. des Ausgangsprodukts nicht um eine Nitrogruppe handelt, die Umwandlung des Amids in den Ester in der Weise durchführt, daß man zunächst das Amid durch Dehydratation in das entsprechende Nitril umwandelt, dieses Nitril durch Einwirkung des Alkohols R^OH in das entsprechende Iminoätherhydrochlorid überführt und daß man durch Einwirkung von Essigsäure den Iminoether in einen Ester der Formel (i) umwandelt.
8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Herstellung eines Produkts der Formel (l), worin der Rest R, Wasserstoff bedeutet, dieses Produkt durch Einwirkung eines Alkalinitrats in einem Schwefelsäureüiilieu bei tiefer Temperatur nitriert unter Bildung des entsprechenden Produkts, worin R. NO^ bedeutet.
9. Arzneimittel mit einer ausgeprägten Wirkung insbesondere auf das Zentralnervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder

9093 28/0

^900017

Hilfsstoff, enthält.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Form vorliegt, die oral, parenteral oder endorektal in einer Dosis zwischen 5 und 150 mg pro Tag in einer oder mehreren Gaben verabreicht werden kann.

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