Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen, R3 Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamino oder Alkylthio und Rs Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, bzw.
von Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen, wobei sich der Ausdruck Alkyl allein oder in Kombinationen (wie Alkoxy ) sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dergleichen, bezieht. Die Ausdrücke Alkenyl bzw. Alkinyl beziehen sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Allyl, Methallyl, Propargyl und dergleichen. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck Cycloalkyl bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Halogen oder Nitro, R.) Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen oder Pyridin, R4 Wasserstoff, Alkyl oder Dialkylaminoalkyl und R5 Alkoxy bedeuten.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen, worin Rj Chlor oder Nitro, R Phenyl, R3 Äthoxy und R.; Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Wenn R2 eine substituierte Phenylgruppe ist, so befindet sich der Substituent des Phenylringes vorzugsweise in o-Stellung.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein frOxim der Formel
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worin R1, R, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5 eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels cyclisiert und die erhaltene Verbindung desoxydiert. Gegebe- nenfalls wird eine erhaltene basische Verbindung in ihr Säureadditionssalz übergeführt.
Die in Formel II mit R5 bezeichnete austretende Gruppe kann Halogen, eine Arylsulfonylgruppe, wie die Tosyloxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, wie die Mesyloxygruppe oder eine quaternäre Stickstoff enthaltende Gruppe, wie eine Trialkylammoniumgruppe, sein.
Die Cyclisierung eines p-oxims der Formel II zu einem Nitron der Formel I wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder eines basischen Ionenaustauschers durchgeführt. Geeignete organische Basen sind z.B. Alkalialkoholate wie Natriummethylat, Natriumphenolat, Pyridin, Amine wie Triäthylamin und dergleichen. Geeignete anorganische Basen sind z.B. Ammoniak, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat, Carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die Cyclisierung kann jedoch auch in Anwesenheit einer organischen Säure wie z.B.
Essigsäure oder einer Mineralsäure wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen erfolgen. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen homogen oder zweiphasig z.B. in Methylenchlorid und einer wässrigen Phase, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0-1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, jedoch kann man auch erhöhten Druck anwenden.
Die nach Cyclisation erhaltenen Verbindungen werden anschliessend zur Eliminierung des Sauerstoffatoms in 4-Stellung reduziert. Eine derartige Reduktion kann in an sich bekannter Weise entweder beispielsweise durch Hydrierung des 4-Oxyds in Anwesenheit von Raney Nickel oder durch Behandlung mit einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Triphenylphosphin, Hydrazin und Raney-Nickel erreicht werden.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, d.h. Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Oxim der Formel
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worin R,, R2 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin R3 und R5 die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen und R6 einen austretenden Rest, vorzugsweise Halogen, bedeutet, umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Umsetzung eines Oxims der Formel III, worin R1 Halogen oder Nitro, R-., Phenyl, Phenyl monosubstituiert mit Halogen oder Pyridin und R4 Wasserstoff, Alkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R5 und R6 Halogen und R3 Alkoxy bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung eines Oxims der allgemeinen Formel II, worin R1 Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, R3 Äthoxy und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Der in Formel IV mit R6 bezeichnete austretende Rest kann ein Halogenatom, eine Arylsulfonylgruppe, wie die Tosyloxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, wie Mesyloxy, oder eine Alkanoyloxygruppe (Anhydrid), sein.
Die Reaktion zwischen einem Oxim der Formel III und einer Verbindung der Formel IV wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, mit oder ohne Säurebindemittel durchgeführt. Die Reaktionsmischung kann hierbei zweiphasig oder homogen vorliegen. Man arbeitet zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0-1000, vorzugsweise bei 0-200.
Das Oxim der Formel II kann als Oxim oder als Isomerengemisch eingesetzt werden. Wird ein a-oxim eingesetzt, so muss vor oder während der Cyclisierung das Gleichgewicht zwischen cc- und ;-Oxim eingestellt werden.
Diese Gleichgewichtseinstellung kann beispielsweise durch eine Säurekatalyse erreicht werden. Das Oxim der Formel II kann gegebenenfalls isoliert oder ohne vorhergehende Isolierung direkt zur Cyclisation eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und dergleichen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze eignen sich als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Anticonvulsiva und Sedativa.
In den vorliegenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 24,6 g (0,1 Mol) 2-Amino -5-chlor-benzophenon-0-oxim (Schmelzpunkt 127-1290) in 250 ml Methylenchlorid, überschichtet mit 200 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, wird bei 0 unter starkem Rühren 30 g cc-Brom-,x-carbäthoxy-acetyl- chlorid in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird während einer Stunde ohne Kühlung weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand von rohem 2-[a-Brom-(z-carbäthoxy)-acetylamino]-5-chlor-ben- zophenon-oxim lässt sich direkt weiterverarbeiten.
In eine Lösung von 53 g rohem 2-[N(a-Brom-X-carb- äthoxy)-acetylamino-5.chlor.benzophenon-p.oxim in 400 ml Alkohol werden bei Raumtemperatur innerhalb 10 Min. 130 ml ln Natriumäthoxydlösung zugetropft. Nach 30 Min. wird mit 20 ml Eisessig versetzt und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfemt. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der in Äther aufgenommene Rückstand kristallisiert teilweise beim Abkühlen auf 100. Die Kristalle werden abgesaugt, in wenig Methylenchlorid aufgenommen und der Rückstand abfiltriert.
Das Filtrat wird mit Benzol versetzt, auf dem Dampfbad eingeengt und zur Kristallisation angeimpft. Man erhält Kristalle von 7-Chlor-2,3 -dihydro-2.oxo.5.phenyl. lH- - 1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd-3 -carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 159-1610.
5 ml Phosphortrichlorid werden zu einer Lösung von 1,8 g 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl- lH- 1 ,4-benzo- diazepin-4-oxyd-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und 10%iger Sodalösung verteilt. Die gewaschene und getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert, wobei man 7-Chlor-2,3 -dihydro-2-oxo- -5-phenyl- lH- 1,4- benzodiazepin - 3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 230-2320 erhält.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 26 g 2-Amino-2'-fluor-5-nitro-benzo- phenon, 300 ml Alkohol, 30 ml Wasser, 21 g Hydroxylaminhydrochlorid und 22,5 g Kaliumhydroxyd wird unter Rühren während 3 Stunden gekocht. Nach emeuter Zugabe von 21 g Hydroxylaminhydrochlorid und 15 g Kaliumhydroxyd wird noch während 3 Stunden weitergekocht. Das kalte Reaktionsgemisch wird abgenutscht, das Filtrat eingeengt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Das ausgeflockte Material wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 150 ml Ameisensäure während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird das rohe 6-Nitro-4-(o-fluor-phenyl)-chinazolin-3-oxyd aus Äthylacetat teilweise kristallisiert.
An Kieselgel mit 20% Methylenchlorid in Äthylacetat chromatographiertes Produkt schmilzt bei 194-1950 unter Zersetzung.
8 g 6-Nitro-4-(o-fluor-phenyl)-chinazolin-3-oxyd werden in 100 ml Methanol und 30 ml 2n Natronlauge während 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die eingeengte rote Lösung wird mit Wasser verdünnt u.mitTrockeneis abgepuffert. Das ausgefallene kristalline 2-Amino-2'-fluor-5 -nitro-benzophenon-ss-oxim wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. (7,4 g). Aus Methanol-Wasser umkristallisiertes Produkt schmilzt bei 187-1880.
Zu einer mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichteten Lösung von 3,5 g 2-Amino-2'-fluor 5.nitro-benzophenon-;-oxim in 50 ml Methylenchlorid werden bei 00.50 unter starkem Rühren 4,6 g 2-Brom-2 -carbomethoxy-acetylchlorid zugetropft. Nach der Zugabe wird während 30 Minuten ohne Kühlung weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in einem Gemisch von 30 ml Methanol u. 20 ml Benzol aufgenommen u. bei Raumtemperatur mit 15 ml ln Natriummethoxydlösung versetzt. Nach 10 Minuten wird mit 2,5 ml Eisessig angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die mit Bicarbonatlösung gewaschene und getrocknete organische Phase eingedampft.
Chromatographie des Rückstandes an 100 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Äthylacetat/ Methylenchlorid (1:1) liefert 2,3-Dihydro-7-nitro-5-(o-fluorphenyl)-2-oxo- - IH. 1,4 - benzodiazepin-4-oxyd- 3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 185-1860 (Zers.)
Eine Lösung von 1,4 g 2,3-Dihydro-7-nitro-5-(o-fluorphenyl)-2-oxo-lH- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd-3-carbonsäuremethylester in 40 ml Methylenchlorid wird mit 1 ml Phosphortrichlorid versetzt. Die Lösung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid und l0%iger Sodalösung aufgenommen.
Die gewaschene und getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und das anfallende Harz aus Äthylacetat-Methanol kristallisiert, wobei man 2,3 -Dihydro-7-nitro-5-(o-fluor-phenyl) -2- - oxo - 1H - 1,4 - benzodiazepin - 3 - carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 221-2230 (Zers.) erhält.
Beispiel 3
Zu einem gerührten Gemisch von 53 g 2-Amino-2',5 -dichlor-benzophenon, 400 ml Alkohol, 100 ml Wasser u.
140 g Hydroxylaminhydrochlorid werden portionenweise
224 g Kaliumhydroxyd zugefügt. Man erhitzt während 4
Stunden unter Rückfluss, fügt weitere 100 ml Alkohol,
70 g Hydroxylaminhydrochlorid und 112 g Kaliumhydro xyd zu und erhitzt die Mischung weiter während 16 Stun den unter Rühren zum Rückfluss. Das Kochsalz wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die ge trockneten Extrakte werden eingedampft und das erhal tene Rohprodukt in 500 ml Ameisensäure während 2 Stun den unter Rückfluss gekocht. Die Ameisensäure wird hier auf im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende
Harz aus Äther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan erhält man 6-Chlor-4-(o-chlor-phenyl) -chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 172-1740.
34,5 g 6.Chlor.4-(o-chlor.phenyl).chinazolin-3-oxyd werden in 300 ml Alkohol und 120 ml 2n Natronlauge während 1 Stunde gekocht. Nach dem Einengen im Va kuum wird mit Wasser verdünnt und die alkalische Lö sung durch Zugabe von Trockeneis auf pH 8-9 abgepuf fert. Das dabei auskristallisierte 2-Amino-2',5-dichlor benzophenon-,ss-oxim wird abgesaugt, mit Wasser gewa schen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äther/
Hexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 149
1500.
Eine Lösung von 23 g 2-Amino-2',5-dichlor-benzophe non-k-oxim in 200 ml Methylenchlorid wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet. Zu dem stark gerührten zweiphasigen System werden bei 00 bis 50 23 g (2-Brom-2-carbäthoxy)-acetylchlorid zuge tropft. Nach der Zugabe wird während 1 Stunde bei 5-100 weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird hierauf ab getrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Zur Lösung des Rück standes in 100 ml absolutem Alkohol wird eine Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml Alkohol zugetropft. Nach
10 Minuten wird mit 10 ml Eisessig angesäuert und einge dampft. Der Rückstand wird in Wasser und Methylen chlorid aufgenommen, die organische Phase mit Bicarbo natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft.
Aus dem in Methylenchlorid-Äther aufgenomme nen Rückstand kristallisiert 7-Chlor-2,3-dihydro-4-(o- -chlorphenyl)-2-oxo- 1 H- 1 ,4.benzodiazepin-4-oxyd -3- car.
bonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 194-1960. Das
Analysenpräparat schmilzt bei 200-2010 (Zers.).
Eine Lösung von 13 g 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(o-chlor phenyl)-2-oxo- lH-1,4-benzodiazepin-4-oxyd-3-carbonsäu- reäthylester in 200 ml Methylenchlorid wird mit 4 ml
Phosphortrichlorid versetzt und während 16 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Die Methylenchlorid lösung wird mit 10%iger Sodalösung und Wasser gewa schen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Methylenchlo rid chromatographiert. Kristallisation aus Alkohol liefert 7-Chlor-2,3 -dihydro-5-(o-chlor-phenyl)-2-oxo- lH-1 4-ben- zodiazepin-3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt
122-1250 (Zers.). Aus Alkohol umkristallisiertes Material schmilzt unter Zersetzung bei 125-1280. Es enthält 1 Mol
Kristallalkohol.