Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin R1 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, R Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Pyridyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit Halogen, R3 Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, Amino, Dialkylamino oder Alkylthio und Rs Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, bzw.
von Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen, wobei sich der Ausdruck Alkyl allein oder in Kombinationen (wie Alkoxy ) sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dergleichen, bezieht. Die Ausdrücke Alkenyl bzw. Alkinyl beziehen sich in ähnlicher Weise auf geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Allyl, Methallyl, Propargyl und dergleichen. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck Cycloalkyl bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Halogen oder Nitro, R.) Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen oder Pyridin, R4 Wasserstoff, Alkyl oder Dialkylaminoalkyl und R5 Alkoxy bedeuten.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen, worin Rj Chlor oder Nitro, R Phenyl, R3 Äthoxy und R.; Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Wenn R2 eine substituierte Phenylgruppe ist, so befindet sich der Substituent des Phenylringes vorzugsweise in o-Stellung.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein frOxim der Formel
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worin R1, R, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5 eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels cyclisiert und die erhaltene Verbindung desoxydiert. Gegebe- nenfalls wird eine erhaltene basische Verbindung in ihr Säureadditionssalz übergeführt.
Die in Formel II mit R5 bezeichnete austretende Gruppe kann Halogen, eine Arylsulfonylgruppe, wie die Tosyloxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, wie die Mesyloxygruppe oder eine quaternäre Stickstoff enthaltende Gruppe, wie eine Trialkylammoniumgruppe, sein.
Die Cyclisierung eines p-oxims der Formel II zu einem Nitron der Formel I wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder eines basischen Ionenaustauschers durchgeführt. Geeignete organische Basen sind z.B. Alkalialkoholate wie Natriummethylat, Natriumphenolat, Pyridin, Amine wie Triäthylamin und dergleichen. Geeignete anorganische Basen sind z.B. Ammoniak, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat, Carbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die Cyclisierung kann jedoch auch in Anwesenheit einer organischen Säure wie z.B.
Essigsäure oder einer Mineralsäure wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen erfolgen. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Alkoholen, z.B. Methanol, Äthanol, Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen homogen oder zweiphasig z.B. in Methylenchlorid und einer wässrigen Phase, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0-1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, jedoch kann man auch erhöhten Druck anwenden.
Die nach Cyclisation erhaltenen Verbindungen werden anschliessend zur Eliminierung des Sauerstoffatoms in 4-Stellung reduziert. Eine derartige Reduktion kann in an sich bekannter Weise entweder beispielsweise durch Hydrierung des 4-Oxyds in Anwesenheit von Raney Nickel oder durch Behandlung mit einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Triphenylphosphin, Hydrazin und Raney-Nickel erreicht werden.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, d.h. Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Oxim der Formel
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worin R,, R2 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin R3 und R5 die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen und R6 einen austretenden Rest, vorzugsweise Halogen, bedeutet, umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Umsetzung eines Oxims der Formel III, worin R1 Halogen oder Nitro, R-., Phenyl, Phenyl monosubstituiert mit Halogen oder Pyridin und R4 Wasserstoff, Alkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R5 und R6 Halogen und R3 Alkoxy bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung eines Oxims der allgemeinen Formel II, worin R1 Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, R3 Äthoxy und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Der in Formel IV mit R6 bezeichnete austretende Rest kann ein Halogenatom, eine Arylsulfonylgruppe, wie die Tosyloxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, wie Mesyloxy, oder eine Alkanoyloxygruppe (Anhydrid), sein.
Die Reaktion zwischen einem Oxim der Formel III und einer Verbindung der Formel IV wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, mit oder ohne Säurebindemittel durchgeführt. Die Reaktionsmischung kann hierbei zweiphasig oder homogen vorliegen. Man arbeitet zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0-1000, vorzugsweise bei 0-200.
Das Oxim der Formel II kann als Oxim oder als Isomerengemisch eingesetzt werden. Wird ein a-oxim eingesetzt, so muss vor oder während der Cyclisierung das Gleichgewicht zwischen cc- und ;-Oxim eingestellt werden.
Diese Gleichgewichtseinstellung kann beispielsweise durch eine Säurekatalyse erreicht werden. Das Oxim der Formel II kann gegebenenfalls isoliert oder ohne vorhergehende Isolierung direkt zur Cyclisation eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und dergleichen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze eignen sich als Tranquillizer, Muskelrelaxantien, Anticonvulsiva und Sedativa.
In den vorliegenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 24,6 g (0,1 Mol) 2-Amino -5-chlor-benzophenon-0-oxim (Schmelzpunkt 127-1290) in 250 ml Methylenchlorid, überschichtet mit 200 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, wird bei 0 unter starkem Rühren 30 g cc-Brom-,x-carbäthoxy-acetyl- chlorid in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird während einer Stunde ohne Kühlung weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand von rohem 2-[a-Brom-(z-carbäthoxy)-acetylamino]-5-chlor-ben- zophenon-oxim lässt sich direkt weiterverarbeiten.
In eine Lösung von 53 g rohem 2-[N(a-Brom-X-carb- äthoxy)-acetylamino-5.chlor.benzophenon-p.oxim in 400 ml Alkohol werden bei Raumtemperatur innerhalb 10 Min. 130 ml ln Natriumäthoxydlösung zugetropft. Nach 30 Min. wird mit 20 ml Eisessig versetzt und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfemt. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der in Äther aufgenommene Rückstand kristallisiert teilweise beim Abkühlen auf 100. Die Kristalle werden abgesaugt, in wenig Methylenchlorid aufgenommen und der Rückstand abfiltriert.
Das Filtrat wird mit Benzol versetzt, auf dem Dampfbad eingeengt und zur Kristallisation angeimpft. Man erhält Kristalle von 7-Chlor-2,3 -dihydro-2.oxo.5.phenyl. lH- - 1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd-3 -carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 159-1610.
5 ml Phosphortrichlorid werden zu einer Lösung von 1,8 g 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl- lH- 1 ,4-benzo- diazepin-4-oxyd-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und 10%iger Sodalösung verteilt. Die gewaschene und getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert, wobei man 7-Chlor-2,3 -dihydro-2-oxo- -5-phenyl- lH- 1,4- benzodiazepin - 3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 230-2320 erhält.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 26 g 2-Amino-2'-fluor-5-nitro-benzo- phenon, 300 ml Alkohol, 30 ml Wasser, 21 g Hydroxylaminhydrochlorid und 22,5 g Kaliumhydroxyd wird unter Rühren während 3 Stunden gekocht. Nach emeuter Zugabe von 21 g Hydroxylaminhydrochlorid und 15 g Kaliumhydroxyd wird noch während 3 Stunden weitergekocht. Das kalte Reaktionsgemisch wird abgenutscht, das Filtrat eingeengt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Das ausgeflockte Material wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 150 ml Ameisensäure während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird das rohe 6-Nitro-4-(o-fluor-phenyl)-chinazolin-3-oxyd aus Äthylacetat teilweise kristallisiert.
An Kieselgel mit 20% Methylenchlorid in Äthylacetat chromatographiertes Produkt schmilzt bei 194-1950 unter Zersetzung.
8 g 6-Nitro-4-(o-fluor-phenyl)-chinazolin-3-oxyd werden in 100 ml Methanol und 30 ml 2n Natronlauge während 5 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die eingeengte rote Lösung wird mit Wasser verdünnt u.mitTrockeneis abgepuffert. Das ausgefallene kristalline 2-Amino-2'-fluor-5 -nitro-benzophenon-ss-oxim wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. (7,4 g). Aus Methanol-Wasser umkristallisiertes Produkt schmilzt bei 187-1880.
Zu einer mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichteten Lösung von 3,5 g 2-Amino-2'-fluor 5.nitro-benzophenon-;-oxim in 50 ml Methylenchlorid werden bei 00.50 unter starkem Rühren 4,6 g 2-Brom-2 -carbomethoxy-acetylchlorid zugetropft. Nach der Zugabe wird während 30 Minuten ohne Kühlung weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in einem Gemisch von 30 ml Methanol u. 20 ml Benzol aufgenommen u. bei Raumtemperatur mit 15 ml ln Natriummethoxydlösung versetzt. Nach 10 Minuten wird mit 2,5 ml Eisessig angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die mit Bicarbonatlösung gewaschene und getrocknete organische Phase eingedampft.
Chromatographie des Rückstandes an 100 g Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Äthylacetat/ Methylenchlorid (1:1) liefert 2,3-Dihydro-7-nitro-5-(o-fluorphenyl)-2-oxo- - IH. 1,4 - benzodiazepin-4-oxyd- 3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 185-1860 (Zers.)
Eine Lösung von 1,4 g 2,3-Dihydro-7-nitro-5-(o-fluorphenyl)-2-oxo-lH- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd-3-carbonsäuremethylester in 40 ml Methylenchlorid wird mit 1 ml Phosphortrichlorid versetzt. Die Lösung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid und l0%iger Sodalösung aufgenommen.
Die gewaschene und getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und das anfallende Harz aus Äthylacetat-Methanol kristallisiert, wobei man 2,3 -Dihydro-7-nitro-5-(o-fluor-phenyl) -2- - oxo - 1H - 1,4 - benzodiazepin - 3 - carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 221-2230 (Zers.) erhält.
Beispiel 3
Zu einem gerührten Gemisch von 53 g 2-Amino-2',5 -dichlor-benzophenon, 400 ml Alkohol, 100 ml Wasser u.
140 g Hydroxylaminhydrochlorid werden portionenweise
224 g Kaliumhydroxyd zugefügt. Man erhitzt während 4
Stunden unter Rückfluss, fügt weitere 100 ml Alkohol,
70 g Hydroxylaminhydrochlorid und 112 g Kaliumhydro xyd zu und erhitzt die Mischung weiter während 16 Stun den unter Rühren zum Rückfluss. Das Kochsalz wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die ge trockneten Extrakte werden eingedampft und das erhal tene Rohprodukt in 500 ml Ameisensäure während 2 Stun den unter Rückfluss gekocht. Die Ameisensäure wird hier auf im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende
Harz aus Äther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan erhält man 6-Chlor-4-(o-chlor-phenyl) -chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 172-1740.
34,5 g 6.Chlor.4-(o-chlor.phenyl).chinazolin-3-oxyd werden in 300 ml Alkohol und 120 ml 2n Natronlauge während 1 Stunde gekocht. Nach dem Einengen im Va kuum wird mit Wasser verdünnt und die alkalische Lö sung durch Zugabe von Trockeneis auf pH 8-9 abgepuf fert. Das dabei auskristallisierte 2-Amino-2',5-dichlor benzophenon-,ss-oxim wird abgesaugt, mit Wasser gewa schen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äther/
Hexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 149
1500.
Eine Lösung von 23 g 2-Amino-2',5-dichlor-benzophe non-k-oxim in 200 ml Methylenchlorid wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet. Zu dem stark gerührten zweiphasigen System werden bei 00 bis 50 23 g (2-Brom-2-carbäthoxy)-acetylchlorid zuge tropft. Nach der Zugabe wird während 1 Stunde bei 5-100 weitergerührt. Die Methylenchloridphase wird hierauf ab getrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Zur Lösung des Rück standes in 100 ml absolutem Alkohol wird eine Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml Alkohol zugetropft. Nach
10 Minuten wird mit 10 ml Eisessig angesäuert und einge dampft. Der Rückstand wird in Wasser und Methylen chlorid aufgenommen, die organische Phase mit Bicarbo natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge dampft.
Aus dem in Methylenchlorid-Äther aufgenomme nen Rückstand kristallisiert 7-Chlor-2,3-dihydro-4-(o- -chlorphenyl)-2-oxo- 1 H- 1 ,4.benzodiazepin-4-oxyd -3- car.
bonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 194-1960. Das
Analysenpräparat schmilzt bei 200-2010 (Zers.).
Eine Lösung von 13 g 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(o-chlor phenyl)-2-oxo- lH-1,4-benzodiazepin-4-oxyd-3-carbonsäu- reäthylester in 200 ml Methylenchlorid wird mit 4 ml
Phosphortrichlorid versetzt und während 16 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Die Methylenchlorid lösung wird mit 10%iger Sodalösung und Wasser gewa schen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Methylenchlo rid chromatographiert. Kristallisation aus Alkohol liefert 7-Chlor-2,3 -dihydro-5-(o-chlor-phenyl)-2-oxo- lH-1 4-ben- zodiazepin-3-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt
122-1250 (Zers.). Aus Alkohol umkristallisiertes Material schmilzt unter Zersetzung bei 125-1280. Es enthält 1 Mol
Kristallalkohol.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the formula
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where R1 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro or amino, R is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, pyridyl, phenyl or phenyl substituted with halogen, R3 is alkoxy, benzyloxy, phenyloxy, amino, dialkylamino or alkylthio and Rs is hydrogen, alkyl, alkenyl, Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, monoalkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl, or
of acid addition salts of the basic compounds, the term alkyl alone or in combinations (such as alkoxy) referring to straight-chain and branched saturated hydrocarbon groups having 1-7, preferably 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, isopropyl and the like. The terms alkenyl and alkynyl relate in a similar manner to straight-chain and branched unsaturated hydrocarbon groups having 1-7, preferably 1-4 carbon atoms such as allyl, methallyl, propargyl and the like. The term halogen includes all four halogens, i. Fluorine, chlorine, bromine and iodine. The term cycloalkyl denotes groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
A preferred embodiment of the process according to the invention relates to the preparation of compounds of the formula I in which R1 is halogen or nitro, R.) is phenyl, phenyl substituted by halogen or pyridine, R4 is hydrogen, alkyl or dialkylaminoalkyl and R5 is alkoxy.
Particularly preferred is the preparation of compounds in which Rj is chlorine or nitro, R is phenyl, R3 is ethoxy and R .; Mean hydrogen or methyl. If R2 is a substituted phenyl group, the substituent on the phenyl ring is preferably in the o-position.
The process according to the invention is characterized in that a frOxim of the formula
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in which R1, R, R3 and R4 are as defined above and R5 is a leaving group, cyclized in the presence of a basic or acidic agent and the compound obtained is deoxidized. If necessary, a basic compound obtained is converted into its acid addition salt.
The leaving group designated by R5 in formula II can be halogen, an arylsulfonyl group such as the tosyloxy group, an alkylsulfonyl group such as the mesyloxy group or a quaternary nitrogen-containing group such as a trialkylammonium group.
The cyclization of a p-oxime of the formula II to a nitrone of the formula I is conveniently carried out in the presence of an organic or inorganic base or a basic ion exchanger. Suitable organic bases are e.g. Alkali alcoholates such as sodium methylate, sodium phenolate, pyridine, amines such as triethylamine and the like. Suitable inorganic bases are e.g. Ammonia, bicarbonates such as sodium bicarbonate, carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and the like. However, the cyclization can also be carried out in the presence of an organic acid such as e.g.
Acetic acid or a mineral acid such as e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as alcohols, e.g. Methanol, ethanol, hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons homogeneous or two-phase e.g. in methylene chloride and an aqueous phase. It is expedient to work at temperatures between 0-1000 ° C., preferably at room temperature and atmospheric pressure, but increased pressure can also be used.
The compounds obtained after cyclization are then reduced to eliminate the oxygen atom in the 4-position. Such a reduction can be achieved in a manner known per se either, for example, by hydrogenation of the 4-oxide in the presence of Raney nickel or by treatment with a phosphorus trihalide, such as phosphorus trichloride, thionyl chloride, triphenylphosphine, hydrazine and Raney nickel.
The starting materials for the process according to the invention, i. Compounds of formula II can be prepared by adding an oxime of formula
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wherein R 1, R 2 and R 4 have the meaning given in formula I, with a compound of the formula
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in which R3 and R5 have the meaning given in formula II and R6 is a leaving radical, preferably halogen, is converted.
A preferred embodiment relates to the reaction of an oxime of the formula III, in which R1 is halogen or nitro, R-., Phenyl, phenyl monosubstituted with halogen or pyridine and R4 is hydrogen, alkyl or dialkylaminoalkyl, with a compound of the formula IV, in which R5 and R6 Halogen and R3 signify alkoxy. It is particularly preferred to prepare an oxime of the general formula II in which R1 is chlorine or nitro, R2 is phenyl, R3 is ethoxy and R4 is hydrogen or methyl.
The leaving radical denoted by R6 in formula IV can be a halogen atom, an arylsulfonyl group such as the tosyloxy group, an alkylsulfonyl group such as mesyloxy, or an alkanoyloxy group (anhydride).
The reaction between an oxime of the formula III and a compound of the formula IV is conveniently carried out in an inert organic solvent, preferably chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, with or without an acid binder. The reaction mixture can be present in two phases or homogeneously. It is expedient to work at temperatures between 0-1000, preferably 0-200.
The oxime of the formula II can be used as an oxime or as a mixture of isomers. If an a-oxime is used, the equilibrium between cc- and; -oxime must be established before or during the cyclization.
This establishment of equilibrium can be achieved, for example, by acid catalysis. The oxime of the formula II can, if appropriate, be isolated or used directly for the cyclization without prior isolation.
Compounds of the formula I which are basic in character form acid addition salts with organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid and the like.
Compounds of the general formula I and their pharmaceutically acceptable salts are suitable as tranquillizers, muscle relaxants, anticonvulsants and sedatives.
In the present examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
To a suspension of 24.6 g (0.1 mol) of 2-amino -5-chlorobenzophenone-0-oxime (melting point 127-1290) in 250 ml of methylene chloride, covered with 200 ml of saturated, aqueous sodium bicarbonate solution, is added at 0 30 g of cc-bromine, x-carbethoxy-acetyl chloride in 100 ml of methylene chloride were added dropwise with vigorous stirring. After the addition has ended, stirring is continued for one hour without cooling. The methylene chloride phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue of crude 2- [a-bromo (z-carbethoxy) acetylamino] -5-chloro-benzophenone oxime can be further processed directly.
130 ml of sodium ethoxide solution are added dropwise at room temperature to a solution of 53 g of crude 2- [N (a-bromo-X-carbethoxy) acetylamino-5.chlor.benzophenone-p.oxime in 400 ml of alcohol at room temperature . After 30 minutes, 20 ml of glacial acetic acid are added and the solvents are removed in vacuo. The residue is taken up in water and methylene chloride, the methylene chloride phase is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue taken up in ether partially crystallizes on cooling to 100. The crystals are filtered off with suction, taken up in a little methylene chloride and the residue is filtered off.
The filtrate is mixed with benzene, concentrated on the steam bath and seeded for crystallization. Crystals of 7-chloro-2,3-dihydro-2.oxo.5.phenyl are obtained. 1H- - 1,4-benzodiazepine-4-oxide-3-carboxylic acid ethyl ester of melting point 159-1610.
5 ml of phosphorus trichloride are added to a solution of 1.8 g of 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine-4-oxide-3-carboxylic acid ethyl ester. The solution is left to stand for 2 hours at room temperature and evaporated in vacuo. The residue is partitioned between methylene chloride and 10% soda solution. The washed and dried methylene chloride phase is evaporated and the residue is crystallized from alcohol, 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo- -5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine - 3-carboxylic acid ethyl ester of melting point 230- 2320 received.
Example 2
A mixture of 26 g of 2-amino-2'-fluoro-5-nitro-benzophenone, 300 ml of alcohol, 30 ml of water, 21 g of hydroxylamine hydrochloride and 22.5 g of potassium hydroxide is boiled with stirring for 3 hours. After another 21 g of hydroxylamine hydrochloride and 15 g of potassium hydroxide have been added, the mixture is boiled for a further 3 hours. The cold reaction mixture is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and acidified with 2N hydrochloric acid. The flocculated material is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. The crude product is refluxed in 150 ml of formic acid for 3 hours. After evaporation in vacuo, the crude 6-nitro-4- (o-fluoro-phenyl) -quinazoline-3-oxide is partially crystallized from ethyl acetate.
Product chromatographed on silica gel with 20% methylene chloride in ethyl acetate melts at 194-1950 with decomposition.
8 g of 6-nitro-4- (o-fluorophenyl) -quinazoline-3-oxide are refluxed in 100 ml of methanol and 30 ml of 2N sodium hydroxide solution for 5 minutes. The concentrated red solution is diluted with water and buffered with dry ice. The precipitated crystalline 2-amino-2'-fluoro-5-nitro-benzophenone-ss-oxime is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. (7.4 g). Product recrystallized from methanol-water melts at 187-1880.
To a layered with 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution of 3.5 g of 2-amino-2'-fluoro-5-nitro-benzophenone -; - oxime in 50 ml of methylene chloride, 4.6 g of 2-bromo-2 -carbomethoxy-acetyl chloride was added dropwise. After the addition, stirring is continued for 30 minutes without cooling. The methylene chloride phase is separated off, washed with bicarbonate solution, dried and evaporated.
The residue is u in a mixture of 30 ml of methanol. 20 ml of benzene added u. 15 ml of sodium methoxide solution are added at room temperature. After 10 minutes, it is acidified with 2.5 ml of glacial acetic acid and evaporated. The residue is partitioned between water and methylene chloride and the organic phase, washed with bicarbonate solution and dried, is evaporated.
Chromatography of the residue on 100 g of silica gel with the solvent system ethyl acetate / methylene chloride (1: 1) gives 2,3-dihydro-7-nitro-5- (o-fluorophenyl) -2-oxo- - IH. 1,4-benzodiazepine-4-oxide-3-carboxylic acid methyl ester, melting point 185-1860 (decomp.)
A solution of 1.4 g of 2,3-dihydro-7-nitro-5- (o-fluorophenyl) -2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-4-oxide-3-carboxylic acid methyl ester in 40 ml of methylene chloride is with 1 ml of phosphorus trichloride added. The solution is left to stand for 16 hours at room temperature, evaporated and the residue is taken up in methylene chloride and 10% sodium carbonate solution.
The washed and dried methylene chloride phase is evaporated and the resulting resin is crystallized from ethyl acetate-methanol, 2,3-dihydro-7-nitro-5- (o-fluorophenyl) -2- - - oxo - 1H - 1,4 - Benzodiazepine-3-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 221-2230 (decomp.).
Example 3
To a stirred mixture of 53 g of 2-amino-2 ', 5-dichloro-benzophenone, 400 ml of alcohol, 100 ml of water and.
140 g of hydroxylamine hydrochloride are added in portions
224 g of potassium hydroxide were added. It is heated for 4
Hours under reflux, add another 100 ml of alcohol,
70 g of hydroxylamine hydrochloride and 112 g of potassium hydroxide are added and the mixture is further heated to reflux for 16 hours while stirring. The common salt is suctioned off and the solution is concentrated in vacuo. Of the
The residue is taken up in water, acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The dried extracts are evaporated and the crude product obtained is refluxed in 500 ml of formic acid for 2 hours. The formic acid is evaporated here in vacuo and the remaining
Resin crystallized from ether. After recrystallization from ethyl acetate / hexane, 6-chloro-4- (o-chlorophenyl) quinazoline-3-oxide with a melting point of 172-1740 is obtained.
34.5 g of 6.Chlor.4- (o-chlor.phenyl) .quinazoline-3-oxide are boiled in 300 ml of alcohol and 120 ml of 2N sodium hydroxide solution for 1 hour. After concentration in a vacuum, it is diluted with water and the alkaline solution is buffered to pH 8-9 by adding dry ice. The 2-amino-2 ', 5-dichlorobenzophenone-, ss-oxime which crystallizes out is filtered off with suction, washed with water and dried. After recrystallization from ether /
Hexane gives a product with a melting point of 149
1500.
A solution of 23 g of 2-amino-2 ', 5-dichloro-benzophe non-k-oxime in 200 ml of methylene chloride is covered with a layer of 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution. To the vigorously stirred two-phase system at 00 to 50 23 g of (2-bromo-2-carbethoxy) acetyl chloride are added dropwise. After the addition, stirring is continued at 5-100 for 1 hour. The methylene chloride phase is then separated off, washed with bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. To solve the residue in 100 ml of absolute alcohol, a solution of 2.3 g of sodium in 100 ml of alcohol is added dropwise. To
10 minutes is acidified with 10 ml of glacial acetic acid and evaporated. The residue is taken up in water and methylene chloride, the organic phase is washed with bicarbonate solution and water, dried and evaporated.
7-chloro-2,3-dihydro-4- (o-chlorophenyl) -2-oxo-1H-1, 4.benzodiazepine-4-oxide -3-car crystallizes from the residue taken up in methylene chloride-ether.
ethyl acetate with a melting point of 194-1960. The
Analysis preparation melts at 200-2010 (dec.).
A solution of 13 g of 7-chloro-2,3-dihydro-5- (o-chlorophenyl) -2-oxo-1H-1,4-benzodiazepine-4-oxide-3-carboxylic acid ethyl ester in 200 ml of methylene chloride is with 4 ml
Phosphorus trichloride added and for 16 hours at
Let stand room temperature. The methylene chloride solution is washed with 10% soda solution and water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on 200 g of silica gel with 20% ethyl acetate in methylene chloride. Crystallization from alcohol gives 7-chloro-2,3-dihydro-5- (o-chloro-phenyl) -2-oxo-1H-1 4-benzodiazepine-3-carboxylic acid ethyl ester with a melting point
122-1250 (dec.). Material recrystallized from alcohol melts at 125-1280 with decomposition. It contains 1 mole
Crystal alcohol.