AT332876B - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivatenInfo
- Publication number
- AT332876B AT332876B AT847274A AT847274A AT332876B AT 332876 B AT332876 B AT 332876B AT 847274 A AT847274 A AT 847274A AT 847274 A AT847274 A AT 847274A AT 332876 B AT332876 B AT 332876B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- acid
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 103
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 15
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IDVPXBIYMFWUEF-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(N)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1(C)OCCO1 IDVPXBIYMFWUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- YBAHFCASYBWQFV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(Cl)=O YBAHFCASYBWQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZOWKVGUJMKRON-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CN=C(C=3C=CC=CC=3)C2=CC=1C1(C)OCCO1 OZOWKVGUJMKRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMALWWBRYBTTHO-UHFFFAOYSA-N n-[2-benzoyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-2-chloroacetamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)CCl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1(C)OCCO1 WMALWWBRYBTTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDNJPLSZJKKRPH-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfonyloxyacetyl) 2-methylsulfonyloxyacetate Chemical compound S(=O)(=O)(C)OCC(=O)OC(COS(=O)(=O)C)=O ZDNJPLSZJKKRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=C2C=CC=CC2=N1 RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXVQNVADPECCD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C1(C)OCCO1 HHXVQNVADPECCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 4-nitroacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRKPMGGWYKYRS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC2=NOC(C=3C=CC=CC=3)=C2C=C1C1(C)OCCO1 NPRKPMGGWYKYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAYKYJXGJCDFK-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 FPAYKYJXGJCDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZZMWOOYLOQLT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC(CI)=O)C=CC(=C1)C1(OCCO1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC(CI)=O)C=CC(=C1)C1(OCCO1)C AKZZMWOOYLOQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOUDHZBGFPPJW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC(COS(=O)(=O)C)=O)C=CC(=C1)C1(OCCO1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC(COS(=O)(=O)C)=O)C=CC(=C1)C1(OCCO1)C REOUDHZBGFPPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSPETQTAPCNBO-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C1(OCCO1)C)C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C1(OCCO1)C)C(C1=CC=CC=C1)=O BRSPETQTAPCNBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FARLZYCNUYJHMW-UHFFFAOYSA-N [2-(benzenesulfonyl)acetyl] 2-(benzenesulfonyl)acetate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)CC(=O)OC(CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)=O FARLZYCNUYJHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N calcium azide Chemical compound [Ca+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-nieder-Alkanoyl-l, 4-benzodiazepin-2- - on-Derivaten mit der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
Wasserstoffgen bedeuten.
Der Ausdruck"niederes Alkyl"bezieht sich auf gradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck"Halogen"auf die vier Halogene Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bei dem in dieser Beschreibung verwendeten Ausdruck"niederes Alkanoyl"handelt es sich um den Acylteil einer niederen Alkancarbonsäure. In dem Alkyl-CO-Rest enthält die niedere Alkylgruppe bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 3, Kohlenstoffatome. Der Acylteil der Ameisensäure soll jedoch auch er- fasst werden. Es handelt sich also um Reste, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl u. dgl.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R2 Wasserstoff bedeutet. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff und R Wasserstoff, Chlor und insbesondere Fluor bedeuten. Verbindungen, in denen R Wasserstoff oder Methyl und R Methyl bedeuten, sind ebenfalls besonders bevorzugt.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass die besonders bevorzugten Verbindungen solche sind, worin R für
EMI1.3
Methyl steht.
Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R, R, R und R3 die obige Bedeutung haben und Z für Hydroxy, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, niederes Alkanoyl oder niederes Alkanoyloxy steht, für den Fall Z = Hydroxy durch Dehydratisierung (z.
B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Carbodiimiden oder Natriummethylat), und für den Fall Z = Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, niederes Alkanoyl oder niederes Alkanoyloxy durch Behandeln mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, direkt oder über die Zwischenstufe der Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R, Rip"2 und R obige Bedeutung haben, in das entsprechende 4, 5-Dehydro-Derivat der Formel (I) umwandelt.
Gemäss einer Ausführungsart dieser Erfindung kann man demnach Wasser von einer Verbindung der For- mel (II), worin Z Hydroxy bedeutet, abspalten und erhält eine Verbindung der Formel (I). Die Abspaltung des Wassers kann durch ein passendes Reagens, welches eine Dehydratisierung bewirkt, durchgeführt wer- den, z. B. mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Diese
Reaktion wird bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Kohlen- wasserstoffen und Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl., durchgeführt. Auch Natriummethylat ist als
Dehydratisierungsmittel geeignet.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (na), d. h. eine Verbindung der Formel (II), worin Z
Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, niederes Alkanoyl oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) erfolgt in Gegenwart einer Base und eines inerten organischen Lösungsmittels. Die einzige Forderung an die für diese Reaktion zu verwendende Base besteht darin, dass sie für den gewünschten Zweck, d. h. die Umwandlung einer entsprechenden Verbindung der For- mel (na) in die entsprechende Verbindung der Formel (I), geeignet ist. Geeignete Basen hiefür sind niedere
Alkalialkylate und Natriumhydrid. Ebenso können auch schwächere Basen, wie wässeriges Alkalihydroxyd, z.
B. wässeriges Natriumhydroxyd und wässeriges Kaliumhydroxyd, und Amine, wie Dimethylamin und Tri- äthylamin, verwendet werden. Passende, inerte organische Lösungsmittel werden für diese Reaktion be- nutzt, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran u. dgl. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für diesen Verfahrensaspekt der Erfindung. Man erhält jedoch höhere Ausbeuten an Verbin- dungen der Formel (I), wenn die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 bis ungefähr 80 C, am besten zwi- schen 25 und 80 C, ausgeführt wird.
Stellt man eine Verbindung der Formel (I) aus einer entsprechenden
Verbindung der Formel (Ha) mit Hilfe einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel her, so wurde beobachtet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.2
worin R, R,R und R3 die obige Bedeutung haben, als Zwischenprodukt entsteht. Wird dieses Zwischenprodukt ebenfalls mit Base behandelt, so kann es in die entsprechende Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, unabhängig davon, ob es isoliert wurde oder nicht. Man kann also eine Verbindung der Formel (IIa) mit einer Base in der oben beschriebenen Weise behandeln und die Reaktion unterbrechen, wenn eine Verbindung der Formel (IM) entstanden ist.
Diese Verbindung der Formel (HI) kann dann weiter mit einer Base behandelt werden, bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkanol, wie Äthanol u. dgl. Für beide Reaktionsschritte kann entweder die gleiche oder eine verschiedene Base verwendet werden. Anderseits kann eine Verbindung der Formel (Ha) mit einer Base behandelt werden, bis die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, ohne dass man die Reaktion unterbricht, um das Zwischenprodukt der Formel (III) zu er-
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
WünschtEin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) ist in dem folgenden Formelschema dargestellt. In diesem Formelschema haben die Substituenten R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung, X steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, z. B. eine Azidogruppe oder eine Phthalimidogruppe oder statt dessen eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z. B. Mesyloxy, Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy. R4 und R5 stellen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest dar. Z'bedeutet Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyl,
EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
ben hergestellt werden.
In der ersten Verfahrensstufe des Formelschemas wird eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. niedere Alkanole, wie Äthanol und Methanol, oder Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkanole, besonders Methanol. Es ist wesentlich, dass in dieser Reaktion eine Base vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil verwendet man jedoch Alkallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd.
Für diese erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ungefähr 10000, besonders bevorzugte Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 6000. Das entstandene Produkt der Formel (V) braucht nicht notwendigerweise isoliert zu werden vor der Umwandlung zu einer Verbindung der Formel (VI), eine solche Isolierung ist jedoch bevorzugt.
<Desc/Clms Page number 5>
Die zweite Verfahrensstufe, die in dem Formelschema dargestellt ist, betrifft die Umwandlung einer Verbindung der Formel (V) in eine Verbindung der Formel (VI) durch katalytische Hydrierung. Geeignete Katalysatoren zu diesem Zweck sind Palladium auf Kohle, Platin, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle der bevorzugte Katalysator ist. Diese katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Reaktionsmediums durchgeführt, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, und niedere Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol u. dgl. Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel (V) in eine Verbindung der Formel (VI) beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, da mit grösserenMengen Wasserstoff Nebenreaktionen auftreten können, welche die Ausbeuten verschlechtern.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann durch eine Vielzahl präparative Verfahren in die entsprechende Verbindung der Formel (IXa) überführt werden.
Wie in dem Formelschema angegeben, kann eine Verbindung der Formel (VI) z. B. mit einer Verbindung der Formel
EMI5.1
EMI5.2
oder mit einem Anhydrid der Formel
EMI5.3
oder der Formel
EMI5.4
oder der Formel
EMI5.5
umgesetzt werden. Beispiele für solche Anhydride sind Chloressigsäureanhydrid, Mesyloxyessigsäureanhydrid, Tosyloxyessigs äureanhydrid und Benzolsulfonylessigs äureanhydrid.
Geeignete Halogen-nieder-alkanoylhalogenide, worin Y in der oben angegebenen Formel Halogen ist, sind Chloracetylchlorid ; Bromacetylohlorid, Brompropionylchlorid u. dgl. Daraus ergibt sich, dass die Halogenfunktionen der oben genannten Halogen-nieder-alkanoylhalogenide oder der oben erwähnten Anhydride bevorzugt Chlor und Brom sind. Bevorzugt wird dieser Reaktionsschritt in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen oder organischen Base, durchgeführt. Basen mit Hydroxylionen, wie Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, können benutzt werden. Andere mögliche Basen sind Natriumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin u. dgl.
Vertreter für Verbindungen der Formel
EMI5.6
worin Y für nieder-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, sind Mesyloxyacetylchlorid, Tosyloxyace- tylchlorid. Die Herstellung einer Verbindung der Formel (VII), worin X für Halogen oder eine nieder-Alkyl- sulfonyloxy-oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht, wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Äther, Methylenchlorid u. dgl., durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieser Verfahrensstufe, jedoch werden Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, z. B. zwischen 0 und 20 C, bevorzugt.
Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sollte man bedenken, dass die Gruppe
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
mit Feuchtigkeit oder Alkoholen unter sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine niedere Alkanoylgruppe neigt. Deshalb sollten Wasser und Säuren in diesem Reaktionsschritt vermieden werden.
Nach der Synthese einer Verbindung der Formel (VII), worin X für Halogen, nieder-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, wird diese Verbindung mit Ammoniak behandelt und die entstandene Verbindung der Formel (VIII) zu dem entsprechenden 1, 4-Benzodiazepin-2-on der Formel (IXa) cyclisiert.
Die Verbindung der Formel (VM) braucht vor der Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel (IXa) nicht isoliert zu werden. Auch braucht die Reaktion nicht unterbrochen zu werden, bevor eine Verbindung der Formel (IXa) erhalten wird. Zum Beispiel kann man ein Halogenacylamido-, ein Tosyloxyacylamidooder ein Mesyloxyacylamido-Derivat der Formel (VII) zu einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol, wie äthanolischem Ammoniak oder methanolischem Ammoniak, zusetzen und erhält nach mehreren Stunden, z. B. über Nacht, die entsprechende 1, 4-Benzodiazepin-2-on-Verbindung der Formel (IXa) ; z. B. wird ein 7- (2-R-l, 3-Dioxolan-2-yl)-benzodiazepin-2-on erhalten, wenn R und R zusammen für eine Äthylengruppe stehen. Die Cyclisierung kann durch Erhitzen beschleunigt werden.
In einem andern Verfahrensaspekt arbeitet man nicht in methanolischem Ammoniak, sondern löst eine Verbindung der Formel (VII), worin X für Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid u. dgl., und behandelt diese Lösung mit flüssigem Ammoniak, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII) erhält. Die so erhaltene, rohe oder etwas gereinigte Verbindung der Formel (VII) kann zu einem inertenorgani- schen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B.
Methanol, Äthanol u. dgl., zugesetzt werden, wobei durch Stehenlassen der erhaltenen Lösung und/oder Erhitzen Cyclisation zu der entsprechenden Verbindung der Formel (IXa) eintritt.
Falls X in einer Verbindung der Formel (VIII) für ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder für nieder-Alkyl-sulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, wandelt man eine Verbindung der Formel (VIII) bevorzugt in eine solche um, in der X für Jod steht. Dies wird zweckmässig dadurch erreicht, dass man eine Verbindung der Formel (VII), worin X von Jod oder Brom verschieden ist oder nieder-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalijodid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Natriumjodid wird bevorzugt verwendet ; es lassen sich jedoch auch andere Jodierungsmittel anwenden. Die so gewonnene Jodverbindung wird dann mit Ammoniak in der oben beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel (IXa) umgesetzt.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel (VII), worin X für eine Phthalimidgruppe steht, erhalten werden, dadurch, dass man eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel
EMI6.2
worin R2 die obige Bedeutung hat und XI für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines alkalischen Halogenwasserstoffsäure-Bindemittels umsetzt. Die Kondensation wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform und Methylenohlorid, Pyridin u. dgl., und bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (VII), worin X für Phthalimido steht, kann auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (VII), worin X Halogen, nieder-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, vorteilhafterweise mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (Kaliumphthalimid) umsetzt.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel (VII), worin X für Phthalimido steht, kann in die entsprechende Verbindung der Formel (VIII) durch Behandlung mit Hydrazinhydrat umgewandelt werden. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt gibt man ein oder mehrere Moläquivalente Hydrazinhydrat pro Moläquivalent der Verbindung der Formel (VII) zu. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes, man arbeitet jedoch bevorzugt bei erhöhten Temperaturen. Um gute Ausbeuten zu erhalten, führt man die Reak-
<Desc/Clms Page number 7>
tion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niederen Alkanolen, z. B. Äthanol, durch.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel (VII) kann direkt, d. h. ohne Isolierung, oder Unterbrechung der Reaktion, in die entsprechende Verbindung der Formel (IXa) überführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt wird eine Verbindung der Formel (VII), worin X für Halogen oder nieder-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, mit einem Azid-abgebenden Reagens behandelt. Solche Azid-abgebende Reagenzien sind Alkaliazide, wie Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, und Erdalkaliazide, wie Kalziumazid, ferner Ammoniumazid u. dgl. Bevorzugt wird Natriumazid verwendet. In diesem
EMI7.1
duziert durch katalytische Hydrierung, wobei man gebräuchliche Katalysatoren wie Raney-Nickel und Edelmetallkatalysatoren wie Palladium, Platin u. dgl. verwendet. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung der Formel (VII) kann vorzugsweise ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt wurde, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol u. dgl., gelöst und wie oben beschrieben sodann zur entsprechenden Verbindung der Formel (IXa) cyclisiert werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt kann das Azid der Verbindung der Formel (VIL) direkt aus einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel
EMI7.2
(z. B. Azidoacetylchlorid) bei einer Temperatur zwischen 10 bis 50 C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Chloroform behandelt.
Verbindungen der Formel (VII) oder der Formel (IXa) können in die entsprechenden, in 1-Stellung nieder-alkylierten Verbindungen durch geeignete Verfahren umgewandelt werden ; z. B. können Verbindungen der Formel (VII) oder (IXa) durch ein Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert. butoxyd u. dgl., in die entsprechenden N-Alkalimetallsalze umgewandelt werden. Dieses Alkalimetallsalzderivat kann dann mit einem Alkylierungsmittel wie Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid u. dgl., oder einem Di-nieder-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, in das entsprechende N-nieder-Alkylderivat umgewandelt werden.
Die Dihydro-Verbindungen der Formel (IXa) können katalytisch reduziert werden zu den entsprechenden Tetrahydroderivaten der Formel (X). Ein geeignetes Reduktionsmittel stellt z. B. die Hydrierung in Gegenwart von Platin, Raney-Nickel u. dgl. dar. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Alkanol, z. B. Äthanol, Methanol u. dgl., oder einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran u. dgl., durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (X) kann durch Hydrolyse in eine Verbindung der Formel (XII) umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (X) können leicht mit den üblichen Hydrolysierverfahren bei einem pH-Wert
EMI7.3
R5führung der Reaktion ist die Art der Reste, für die R und R stehen, nicht kritisch, solange sie leicht durch Hydrolyse entfernt werden können. Falls R4 und R zusammen eine Schutzgruppe darstellen, können Verbindungen der Formel (XII) in hohen Ausbeuten hergestellt werden. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen
EMI7.4
bonsäuren oder wässerigen niederen Alkanolen, gelöst werden, z. B. wässerigem Methanol, wässerigem Äthanol u. dgl. Durch Erhitzen der so erhaltenen Reaktionsmischungen auf Temperaturen zwischen 40 und 1000C kann die Umwandlung von Verbindungen der Formel (X) in die entsprechenden Verbindungen der Formel (XH) in zweckmässiger Weise durchgeführt werden.
In dem am meisten bevorzugten Verfahrensaspekt wird die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (X) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (XU) durch einfaches Lösen in wässeriger Mineralsäure durchgeführt. Inerte organische Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, niedere Alkanole, wie Methanol, Dimethylsulfoxyd, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, können zugefügt werden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die erfolgreiche Durchführung dieser Reaktion,
<Desc/Clms Page number 8>
man arbeitet aber bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen -10 bis ungefähr 100 C, vorzugsweise zwischen 10 und 300C und am zweckmässigsten bei Raumtemperatur.
Wie schon oben erwähnt, wird die Hydrolyse bevorzugt in einer wässerigen Lösung einer Säure durchgeführt, deren Konzentration zweckmässi- gerweise zwischen 3N und 12N liegt. Das saure Mittel kann durch irgendeine geeignete Methode eingesetzt werden, wie Zusatz zum Reaktionsmedium mit der Verbindung der Formel (X). Das saure Mittel kann eine Mineralsäure, wie z. B. Salpetersäure, Salzsäure, wässerige Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl. oder eine organische Säure, wie Sulfonsäure, z. B. Toluolsulfonsäure oder Methanolsulfonsäure, Trihalogenessigsäure, z. B. Trifluoressigsäure oder eine andere starke Carbonsäure, wie Oxalsäure, sein. Die Art der verwendeten Säure ist nicht kritisch und kann vom Fachmann leicht ausgewählt werden.
Verbindungen der Formel (XI) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IXa) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IXa) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Oxydationssystem behandelt, welches diese Verbindung zum N-Oxyd umwandelt. Geeignete organische Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid. Als Oxydationsmittel können schwache Persäuren wie Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure u. dgl. dienen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XI) können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel ZE) nach den oben beschriebenen Methoden hydrolysiert werden.
Verbindungen der Formel (XII) können auch zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (XII) durch geeignete Methoden reduziert werden. Diese Reduktion einer Verbindung der Formel (XIII) kann katalytisch durch Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators u. dgl. durchgeführt werden, wobei man eine Verbindung der Formel (XII) erhält. Führt man diese Reduktion mit Platin durch, so kann auch eine Verbindung der Formel (IIa') entstehen. Die Mischung kann mit bekannten Methoden in ihre Komponenten zerlegt werden.
Eine Verbindung der Formel (XIII) kann somit durch kontrollierte katalytische Reduktion in die entsprechende Verbindung der Formel (Ha') umgewandelt werden. Zweckmässig wird eine Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart von Platin oder eines ähnlichen Katalysators hydriert. Um hohe Ausbeuten an der Verbindung der Formel (Ha') zu erhalten, wird sichergestellt, dass nicht mehr als ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wird und eine Alkancarbonsäure wie Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird oder darin enthalten ist.
Eine Verbindung der Formel (XII) oder eine Verbindung der Formel (IIa') kann in eine Verbindung der Formel (nib) durch Reaktion mit einem Arylsulfonylhalogenid, einem nieder-Alkylsulfonylhalogenid oder einem eine nieder-Alkanoylgruppe abgebenden Mittel umgewandelt werden.
EMI8.1
thylsulfonylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid. Geeignete nieder-Alkanoyl-Gruppen abgebende Mittel sind Essigs äureanhydrid, Acetylchloridu. dgl. Bevorzugt werden in diesem Verfahrensaspekt Arylsulfonylhalogenide und nieder-Alkylsulfonylhalogenide verwendet. Besonders bevorzugt ist Tosylchlorid oder Mesyl-
EMI8.2
Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid u. dgl. durchgeführt.
Mit Vorteil wird ein Säureakzeptor in das Reaktionsgemisch gegeben, um die Halogenwasserstoffsäure zu binden, welche sich bei der Reaktion eines Halogenids wie einem Arylsulfonylhalogenid mit einer Verbindung der Formel (XII) bilden. Geeignete Säureakzeptoren sind tert. Amine, Pyridin u. dgl. Bevorzugt gibt man den Säureakzeptor im Überschuss zu, um sowohl als Lösungsmittel als auch als Säureakzeptor zu wirken. In einem besonders bevorzugten Verfahrensaspekt wird die Reaktion in Gegenwart von Pyridin durchgeführt, wobei Pyridin sowohl als Säureakzeptor als auch als Lösungsmittel dient. Temp eratur und Druck sind nicht kritisch für diesen Verfahrensaspekt.
Verbindungen der Formel (I) sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 330 g (2 Mol) p-Nitroacetophenon in 2, 51 Benzolwerden160g (2,5 Mol) Äthylenglykol und 5, 0 g p-Toluolsulfonsaure zugegeben. Die klare Lösung wird während 3 h mit einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluss erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen
EMI8.3
tisches Material in Form von Flocken vom Schmelzpunkt 73 bis 740C.
Zu einer Lösung von 100 g (2, 5 Mol) Natriumhydroxid in 500 ml Methanol bei Raumtemperatur werden 58, 6 g (0, 5 Mol) Phenylacetonitril und warm 104 g (0, 5 Mol) 2-Methyl-2- (4-nitro-phenyl) -1, 3-dioxolan zugegeben. Die Temperatur steigt in der ersten halben Stunde auf ungefähr 550C. Nach 16stUndigem starkem Rühren wird 5- (2-Methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -3-phenyl-2, 1-benzisoxazol als leicht gelbes Pulver abfiltriert.
<Desc/Clms Page number 9>
Das Produkt wird mit kleinen Portionen kalten Methanols gewaschen und zeigt einen Schmelzpunkt von 137 bis 1380C.
Eine Lösung von 2, 81 g (10 mMol) 5- (2-Methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -3-phenyl-2, I-benzisoxazol in 35 ml
Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle bei einer Atmosphäre und Raumtempe- ratur während 2 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das gewonnene Öl wird aus Benzol/Eexan zur Kristallisation gebracht und man erhält2-Amino-5- (2-methyl-l, 3- - dioxolan-2-yl)-benzophenon als leicht gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 97 bis 990C. Dieses Produkt wird weiter gereinigt durch Chromatographie an 50 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität I).
Durch Eluieren mit 20%igem Äther/Methylenchlorid undKristallisation ausMethylenchlorid/Hexanerhältman2-Amino-5- (2-me- thyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-benzophenon vom Schmelzpunkt 112 bis 1140C als gelbe Prismen.
Eine Mischung von 14, 2 g (50 mMol) 2-Amino-5- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-benzophenonund 10, 4 g (50 mMol) Chloressigsäureanhydrid in 150 ml Benzol wird über Nacht bei 50C stehengelassen. Die benzolsehe Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei man 2'-Benzoyl-2-chlor-4'- (2-me- thyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-acetanilid vom Schmelzpunkt 131 bis 1330C als farblose Nadeln erhält.
Auf ähnliche Weise erhält man aus 2-Amino-5- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-benzophenon undMesyloxy- acetylchlorid 2'-Benzoyl-2-mesyloxy-4'- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-acetanilid.
Durch Reaktion von 2-Amino-5- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-benzophenon mit Tosyloxyacetylchlorid erhält man in analoger Weise 2'-Benzoyl-2-tosyloxy-4'- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-acetanilid.
Eine Mischung von 14 g (39 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor-4'- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-acetanilid und 11, 6 g (78 mMol) Natriumjodid in 500ml Aceton wird während 1/2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Aceton im Vakuum entfernt. Den aus rohem 2'-Benzoyl-2-jod-4'- - (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl)-acetanilid bestehenden Rückstand löst man in 150 ml Tetrahydrofuran und gibt diese Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem Rührgefäss mit Trockeneiskühler. Während 5 h wird die Mischung unter Rückfluss gerührt. Den überschüssigen Ammoniak lässt man über Nacht verdampfen.
Die anorganischen Salze werden durch Filtration entfernt. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum und erhält ein Öl von rohem 2'-Benzoyl-2-amino-4'- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -acetanilid, welches man in 200 ml Äthanol löst und während 2 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren farblose Prismen
EMI9.1
Eine Mischung von 2 g (5, 6 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor-4'- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-acetanilid und 1, 68g (11, 2 mMol) Natriumjodid in 100 ml Aceton wird während 1/2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man die unlöslichen anorganischen Salze ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand schüttelt man mit Methylenchlorid und Wasser aus, trocknet die organische Schicht, dampft zur Trockne ein und erhält durch Kristallisation aus Methanol farblose Prismen von 2'-Benzoyl-2-jod-4'- (2- -methyl-1, 3-dioxolan-2-yl)-aoetanilid vom Schmelzpunkt 117 bis 1190C. Die Kristalle löst man in 150 ml Tetrahydrofuran und gibt diese Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in ein Rührgefäss mit Trockeneiskühler.
Das Gemisch wird unter Rückfluss während 5 h gerührt. Das überschüssige Ammoniak lässt man über Nacht verdampfen. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft. Das so gewonnene Öl wird in 200 ml Äthanol gelöst und während 2 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren farblose Prismen von 1, 3-Dihydro-7- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on mit dem Schmelzpunkt 250 bis 2520C aus.
EMI9.2
misch während 15 min, dampft zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser aus. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der aus Äthanol kristallisierte Rückstand ist 2-Azido-2'-benzoyl-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-acetanilind.
Auf ähnliche Weise kann man aus 2'-Benzoyl-2-mesyloxy-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid
EMI9.3
3-dioxolan-2-yl)-acetanilid mitHilfe vonNatriumazidZu einer Lösung von 6,2 mMol 2-Azido-2'-benzoyl-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid in 125 ml Tetrahydrofuran werden 350 mg 10%iges Palladium auf Kohle zugegeben und das Gemisch bei einer Atmosphäre während 2 h hydriert, wobei man 2-Amino-2'-benzoyl-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-acetanilid erhält. Der Katalysator wird durch Filtration durch ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis abgetrennt und die Lösung zur Trockne eingedampft.
Den schwach gelben Rückstand löst man in 150 ml Äthanol und heizt während 2 h das Gemisch zum Rückfluss. Durch Einengen erhält man farblose Prismen von 1, 3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit dem Schmelzpunkt 250 bis 2520C.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<Desc/Clms Page number 11>
In ebenfalls analoger Weise wie oben beschrieben kann man 7-Acetyl-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4- - benzodiazepin-2-on, Smp. 191 bis 1920C, durch Behandeln von 7-Acetyl-4-hydroxy-5-phenyl-l, 3, 4, 5-te- trahydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Smp. 201 bis 2030C, mit Natriummethylat herstellen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
EMI11.1
worin R, R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R Wasserstoff oder Halo-
EMI11.2
EMI11.3
worin R, R, R und Rg die obige Bedeutung haben und Z für Hydroxy, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, niederes Alkanoyl oder niederes Alkanoyloxy steht, für den Fall Z = Hydroxy durch Dehydratisierung (z.
B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Carbodiimiden oder Natriummethylat), und für den Fall Z = Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, nie- deres Alkanoyl oder niederes Alkanoyloxy durch Behandeln mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, direkt oder über die Zwischenstufe der Formel
EMI11.4
worin R, R, R und Radis obige Bedeutung haben, in das entsprechende 4, 5-Dehydro-Derivat der Formel (I) umwandelt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R2 Wasserstoff ist.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist. <Desc/Clms Page number 12>4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Wasserstoff oder Methyl ist.5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Methyl ist.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial ver- EMI12.1 wendet, worin R und R1 je Methyl und R2 und R3 je Wasserstoff bedeuten.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial ver- EMI12.2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT847274A AT332876B (de) | 1970-12-23 | 1974-10-21 | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10118370A | 1970-12-23 | 1970-12-23 | |
| US10111770A | 1970-12-23 | 1970-12-23 | |
| AT1105071A AT322556B (de) | 1970-12-23 | 1971-12-22 | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten |
| AT847274A AT332876B (de) | 1970-12-23 | 1974-10-21 | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA847274A ATA847274A (de) | 1976-02-15 |
| AT332876B true AT332876B (de) | 1976-10-25 |
Family
ID=27422257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT847274A AT332876B (de) | 1970-12-23 | 1974-10-21 | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT332876B (de) |
-
1974
- 1974-10-21 AT AT847274A patent/AT332876B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA847274A (de) | 1976-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2147023B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen | |
| DE2166657C2 (de) | ||
| DE69216143T2 (de) | Prozess und 2-(Cyanoimino)-Quinazlin-Zwischenprodukte zur Herstellung von 6,7-Di(Chloro)-1,5-Di(Hydro)-Imidazo-[2,1-b]Quinazolin-2[3H]-on sowie Prozess zur Darstellung der 2-(Cyanoimino)Quinazolin | |
| AT332876B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten | |
| EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
| EP0022446A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin | |
| DE1904081A1 (de) | Benzoxazinderivate und Verfahren ? Herstellung | |
| DE2809798A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten tetrazolen | |
| CH568989A5 (en) | 7(1-hydroxyalkyl)-5-phenyl-1, 4-benzodiazepines - - as muscle relaxants sedatives and anticonvulsants | |
| DE1770421C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten | |
| AT309449B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivats und dessen Säureadditionssalzen | |
| AT309453B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen | |
| AT236971B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| CH635829A5 (de) | Verfahren zur herstellung von indazolderivaten. | |
| AT299955B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten bzw. von Salzen heivon | |
| AT373588B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen | |
| AT299207B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepin-Derivaten und ihren Salzen | |
| AT303739B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyyalkylbenzodiazepinderivaten sowie von Salzen dieser Verbindungen | |
| EP0175264B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| AT247338B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolon-Derivaten | |
| AT344179B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten | |
| CH560201A5 (en) | 1 4-benzodiazepin derivs anti-convulsive, - muscle relaxant, tranquillising | |
| AT228207B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinverbindungen | |
| AT296316B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und deren N-4-Oxyden | |
| AT311352B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen |