Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepin-Derivate der Formel
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worin B Methylen oder Carbonyl, R2, Rs und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 Wasserstoff oder Halogen und Rs und R7 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N Bindung bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck nieder Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 14, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. Der Ausdruck Halogen umfasst die vier Halogene Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn nicht anders angegeben.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R5 Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, ganz besonders bevorzugt Fluor, bedeutet. Wenn R5 von Wasserstoff verschieden ist, so sitzt es vorzugsweise in 2'-Stellung. R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist die Methylgruppe. Wie aus vorherigem hervorgeht, sind in Verbindungen der Formel I R2 und R3 vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, R4 vorzugsweise Wasserstoff und Rss vorzugsweise Wasserstoff oder Fluor und falls Fluor, besonders bevorzugt in 2'-Stellung. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Re Methyl, Rs Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff und R5 Fluor bedeuten. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin B Carbonyl bedeutet.
Gemäss der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B, R2, Rs, R4, R5, R8 und Rl obige Bedeutung haben, reduziert.
Erwünschtenfalls wird eine erhaltene in 1-Stellung un substituierte Verbindung in 1-Stellung nieder alkyliert und ge gebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
Eine Verbindung der Formel I kann so hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem milden
Reduktionsmittel, wie einem Metallborhydrid behandelt. Für diesen Zweck geeignete Metallborhydride sind vorzugsweise Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumbor hydrid und dgl. Erdalkalimetallborhydride, wie Magnesiumborhydrid können ebenfalls verwendet werden. Bei Verwendung eines milden Reduktionsmittels wie eines Metallborhydrids wird die Carbonylgruppe in 7-Stellung reduziert, ohne dass andere, im Molekül vorhandene reduzierbare Gruppen unter diesen Reaktionsbedingungen reduziert werden.
Die Reduktion mit einem Metallborhydrid wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete inerte organische Lösungsmittel sind niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl., Äther, wie Tetrahydrofuran und dgl., Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und/oder jedes andere geeignete inerte organische Lösungsmittel. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa 800 durchgeführt. Besonders bevorzugt wird dieser Reak tionsschritt bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 250, ganz besonders bevorzugt bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin Re und R7 Wasserstoff bedeuten, können auch direkt aus Verbindungen der Formel II, worin R6 und R7 zusammen eine zusätzliche Doppelbindung bedeuten, durch katalytische Reduktion, vorzugsweise unter Verwendung von Platin als Katalysator, erhalten werden. Bei diesem Reaktionsschritt wird die R2-CO-Grup- pierung und die 4,5-Doppelbindung in der Verbindung der
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<tb> Formel <SEP> II <SEP> zu <SEP> einer <SEP> R=CH
<tb> <SEP> 1H
<tb> ;CH-NH <SEP> reduziert. <SEP> Zwec
<tb>
Gruppierung und zum Radikal kmässig werden ungefähr zwei Moläquivalente Wasserstoff für diesen Reduktionsschritt verwendet.
Zweckmässig wird diese Reduktion in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und dgl., Äther, wie Diäthyl äther und Tetrahydrofuran und ähnliche Lösungsmittel. Die Temperatur ist nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses Reduktionsschrittes. So kann die Reduktion bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin Rs Wasserstoff ist, können durch an sich bekannte Verfahrensmassnahmen in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin Rs niederes Alkyl ist, umgewandelt werden. Z. B. kann man eine Verbindung der Formel I, worin Rs Wasserstoff ist, zuerst mit Hilfe eines Alkalialkoxyds, z. B. Natriummethoxyd, Kaliumtert.-butoxyd und dgl., oder eines Alkalihydrids, z. B. Natriumhydrid und dgl., in das 1-Natriumderivat überführen und dieses erhaltene Derivat sodann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem nieder Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Äthyljodid, einem Di-nieder-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat und dgl., umsetzen, wobei man das entsprechende N-nieder Alkylderivat erhält.
Verbindungen der Formel II können durch eine Vielzahl präparativer Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin B Carbonyl und R5 Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung bedeuten, ist in dem folgenden Formelschema dargestellt. In diesem Formelschema haben die Substituenten R2, Rs, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung, Rs und R9 bedeuten einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest und X steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, z. B. eine Azido- oder eine Phthalimidogruppe oder statt dessen eine Abgangsgruppe, z. B.
Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z. B. Mesyloxy, Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy.
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Verbindungen der Formel III können wie bei Gisvold et al., J. Pharm. Sci, 57, 784 (1968) beschrieben, hergestellt werden.
In der ersten Verfahrensstufe des Formelschemas wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt.
Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. niedere Alkanole, wie Äthanol und Methanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkanole, besonders Methanol. Es ist wesentlich, dass in dieser Reaktion eine Base vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil verwendet man jedoch Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Für die erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 1000, besonders bevorzugt zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 600.
Das entstandene Produkt der Formel V braucht vor der Umwandlung in eine Verbindung der Formel VI nicht notwendigerweise isoliert zu werden; eine solche Isolierung wird jedoch bevorzugt.
Die zweite Verfahrensstufe des Formelschemas betrifft die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI durch katalytische Hydrierung. Für diesen Zweck geeignete Katalysatoren sind Palladium auf Kohle, Platin, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle besonders bevorzugt ist. Diese katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, niedere Alkanole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol und dgl. Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, da mit grösseren Mengen Wasserstoff Nebenreaktionen auftreten können, welche die Ausbeuten verschlechtern.
Eine Verbindung der Formel VI kann durch eine Vielzahl präparativer Verfahren in die entsprechende Verbindung der Formel IX übergeführt werden.
So kann z. B. eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel
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<tb> Halo-COCHY,
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> R4
<tb> worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat auf Y Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, oder mit einem Anhydrid der Formel
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<tb> <SEP> l
<tb> Halo-CH-CO)2O
<tb> oder der Formel (nieder Alkylsulfonyl
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oder der Formel (Arylsulfonyl
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umgesetzt werden. Beispiele solcher Anhvdride sind Chloressigsäureanhydrid, Mesyloxyessigsäureanhydrid, Tosyloxyessigsäureanhydrid und Benzolsulfonylessigsäureanhydrid.
Geeignete Halogen-nieder-alkanoylhalogenide, d. h. Verbindungen der obigen Formel, worin Y Halogen bedeutet, sind Chloracetylchlorid, Bromacetylchlorid, Brompropionylchlorid und dgl. Daraus ergibt sich, dass die Halogenfunktion der oben genannten Halogen-nieder-alkanoylhalogenide oder der oben erwähnten Anhydride bevorzugt Chlor oder Brom sind.
Bevorzugt wird dieser Reaktionsschritt in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen oder organischen Base, durchgeführt. So können Basen mit einem Hydroxylion wie Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, verwendet werden. Andere mögliche Basen sind Natriumcarbonat, Träthylamin, Pyridin und dgl.
Vertreter für Verbindungen der Formel
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Halogen, worin Y nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, sind Mesyloxyacetylchlorid und Tosyloxyacetylchlorid.
Dieser Verfahrensaspekt, nämlich die Herstellung einer Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Äther, Methylenchlorid und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, jedoch werden Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, z. B. zwischen etwa 0 und 200, bevorzugt.
Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sollte man bedenken, dass die Gruppe
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mit Feuchtigkeit oder Alkoholen unter sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine niedere Alkanoylgruppe neigt. Deshalb sollten Wasser und Säuren in diesem Reaktionsschritt vermieden werden.
Nach der Synthese einer Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, wird gesagte Verbindung mit Ammoniak behandelt und die entstandene Verbindung der Formel VIII zum entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-2-on der Formel Ix cyclisiert.
Die Verbindung der Formel VIII braucht vor der Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel IX nicht isoliert zu werden. Auch braucht die Reaktion nicht unterbrochen zu werden, bevor eine Verbindung der Formel IX erhalten wird.
So kann man beispielsweise ein Halogenacylamido-, ein Tosyloxyacylamido- oder ein Mesyloxyacylamido-derivat der Formel VII zu einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol, wie äthanolischem Ammoniak, oder methanolischem Ammoniak, geben und erhält nach mehreren Stunden, z. B. über Nacht, die entsprechende 1,4-Benzodiazepin-2-onverbindung der Formel IX (z. B. wird ein 7-(2-R2-1,3-dioxo- lan-2-yl)benzodiazepin-2-on erhalten, falls Rs und Rs zusammen eine Äthylengruppe bedeuten).
In einem anderen Verfahrensaspekt arbeitet man nicht mit methanolischem Ammoniak, sondern löst eine Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthyläther, Di methylsulfoxyd, Dimethylformamid und dgl. und behandelt die erhaltene Lösung mit flüssigem Ammoniak, wobei man eine Verbindung der-Formel VIII erhält. Die so erhaltene, rohe oder etwas gereinigte Verbindung der Formel VIII kann zu einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Athanol und dgl. zugesetzt werden, wobei durch Stehenlassen der erhaltenen Lösung und/ oder Erhitzen Cyclisation zu der entsprechenden Verbindung der Formel IX eintritt.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VII, worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen der Formel VII, worin X Jod bedeutet, übergeführt werden. Dies ist besonders zweckmässig, wenn X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom bedeutet. Dies wird zweckmässig so erreicht, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalijodid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Obwohl man für diesen Zweck vorzugsweise Natriumjodid verwendet, ist es klar, dass sich auch andere für den Fachmann übliche Jodierungsmittel anwenden lassen.
Die so erhaltene Jodverbindung wird dann vorzugsweise mit Ammoniak in der oben beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel IX umgesetzt.
In einem weiteren Verfahrens aspekt können Verbindungen der Formel VII, worin X eine Phthaliamidogruppe bedeutet, dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R4 die obige Bedeutung besitzt und X' Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Halogensäure-Bindemittels umsetzt. Die Kondensation wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, Pyridin und dgl. durchgeführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel VII, worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, kann auch so erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (Kaliumphthalimid) umsetzt.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel VII, worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit Hydrazinhydrat umgewandelt werden. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt arbeitet man in Gegenwart von einem oder mehr Mol Äquivalenten Hydrazinhydrat. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes, man arbeitet jedoch bevorzugt bei erhöhten Temperaturen. Um gute Ausbeuten zu erhalten, führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Äthanol, durch.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel VIII kann direkt, d. h. ohne Isolierung oder Unterbrechung der Reaktion, in die entsprechende Verbindung der Formel IX übergeführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt wird eine Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Azidgruppen liefernden Reagens behandelt. Beispiele solcher Azidgruppen liefernden Reagenzien sind Alkaliazide, wie Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, Erdalkaliazide, wie Kalziumazid, Ammoniumazid und dgl. Vorzugsweise wird Natriumazid verwendet. In diesem Verfahrensschritt wird eine Verbindung der Formel VII in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol, einem Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. gelöst. Diese Lösung wird dann leicht erwärmt, wobei man die Azidverbindung erhält.
Die so erhaltene Verbindung wird dann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines gebräuchlichen Katalysators, wie Raney-Nickel, eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin und dgl. selektiv reduziert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel VIII erhält. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, z. B. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIII wird vorzugsweise ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt wurde, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol und dgl.
gelöst und anschliessend wie oben beschrieben zu der entsprechenden Verbindung der Formel IX cyclisiert.
In einem weiteren Verfahrensaspekt kann das Azid der Verbindung der Formel VII direkt aus einer Verbindung der Formel VI so hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel
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(z.B.
Azidoacetylchlorid) bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 500 in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Chloroform umsetzt.
Verbindungen der Formel VII oder IX können in die entsprechenden in 1-Stellung nieder alkylierten Verbindungen durch geeignete Verfahren übergeführt werden. So können z. B. Verbindungen der Formel VII oder IX mit einem Alkalihydrid z. B. Natriumhydrid, oder Kalium-tert.-butoxyd und dgl. zum entsprechenden 1-Alkalimetallsalz umgesetzt werden. Dieses Alkalimetallsalz kann dann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid und dgl. oder einem Di-nieder-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in das entsprechende N-nieder Alkylderivat umgewandelt werden. Eine so N-nieder-alkylierte Verbindung der Formel VII kann nach der für die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen angegebenen Methode in die entsprechende Verbindung der Formel X übergeführt werden.
Verbindungen der Formel X können mit Hilfe eines geeigneten Reduktionssystems katalytisch zu den entsprechenden Tetrahydroderivaten der Formel XI reduziert werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Platin, Raney-Nickel und dgl. Diese Reaktion wird in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol, z. B. Äthanol, Methanol und dgl. oder einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl.
durchgeführt.
Verbindungen der Formeln X und XI können leicht mit den üblichen Hydrolysierverfahren bei einem pH unter 7 in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden. Wie oben erwähnt, bedeuten Rs und Re eine durch übliche Hydrolysierverfahren leicht entfernbare Gruppe. Bevorzugt bedeuten Rs und Rs einzeln nieder Alkyl oder zusammen eine -CH2CH2- oder eine -CH2-CH2-CH2-Gruppie- rung.
Für die Durchführung der Reaktion ist die Art der Gruppen, für die Rs und Re stehen, nicht kritisch, solange sie leicht durch Hydrolyse entfernt werden können. Rs und Rs stellen zusammen eine Schutzgruppe dar, so dass Verbindungen der Formel II in hohen Ausbeuten hergestellt werden können. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung sind die Verbindungen, in denen R8 und R9 zusammen -CH2-CH2- bedeuten, d. h. der 1,3-Dioxolan-2-yl-Rest.
Verbindungen der Formeln X oder XI können in einem wässrigen Medium wie wässrigen niederen Alkancarbonsäuren oder wässrigen niederen Alkanolen gelöst werden, z. B.
wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol und dgl. Durch Erhitzen der so erhaltenen Reaktionsmischungen auf Temperaturen zwischen 40 und 1000 kann die Umwandlung von Verbindungen der Formeln X oder XI in die entsprechenden Verbindungen der Formeln II in zweckmässiger Weise durchgeführt werden.
In dem am meisten bevorzugten Verfahrensaspekt wird die Hydrolyse der Verbindungen der Formeln X und XI zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II durch einfaches Lösen in wässriger Mineralsäure durchgeführt. Inerte organische Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, niedere Alkanole wie Methanol, Dimethylsulfoxyd, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan können zugefügt werden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die erfolgreiche Durchführung dieser Reaktion, man arbeitet jedoch bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen etwa - 10 bis 1000, vorzugsweise 10 und 30 , ganz besonders bevorzugt jedoch bei etwa Raumtemperatur. Wie schon oben erwähnt, wird die Hydrolyse bevorzugt in einer wässrigen Lösung einer Säure durchgeführt, vorzugsweise in einer 3N bis 12N Säure.
Das saure Mittel kann durch irgend eine geeignete Methode eingesetzt werden, wie Zusatz zum Reaktionsmedium mit der Verbindung der Formel X oder XI.
Für diesen Zweck geeignete saure Mittel sind Mineralsäuren, wie z. B. Salpetersäure, Salzsäure, wässrige Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. oder organische Säuren wie Sulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Trihalogenessigsäuren, z. B. Trifluoressigsäure und andere starke Carbonsäuren, wie Oxalsäure. Die Art der verwendeten Säure ist nicht kritisch und kann vom Fachmann leicht ausgewählt werden.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel II, worin Rs und R7 zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. In diesem Reaktionsschema haben die Substituenten R2, Rg, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung und P bedeutet irgendein geeignetes Stickstoffatom schützendes System, welches durch Hydrolyseverfahren wieder entfernt werden kann.
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In der ersten Stufe dieser Verfahrensvariante wird ein p-niederes Alkylanilin oder ein N-niederes Alkylderivat davon mit einem Benzoylhalogenid oder einem Halobenzoylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkchlorid, in eine Verbindung der Formel XV übergeführt.
Bevorzugte Benzoylgruppen sind Benzoylchlorid, o Chlorbenzoylchlorid, o-Fluorbenzoylchlorid und dgl. Die Reaktion des Benzoylhalogenides mit dem niederen Alkylanilin in Gegenwart von Zinkchlorid wird zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur über etwa 1300 vorzunehmen. Die Reaktion soll in wasserfreiem Medium durchgeführt werden. Man kann sie deshalb in Abwesenheit irgend eines Lösungsmittels - abgesehen von den Reaktanden selbst - oder alternativ dazu in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder dgl., durchführen.
Zweckmässigerweise verwendet man Benzoylhalogenid selbst als Reaktionsmedium.
In der zweiten Stufe wird die so erhaltene Verbindung der Formel XV in die entsprechende Verbindung der Formel XVI umgewandelt, welche eine geeignete Stickstoffschutzgruppe am Anilinstickstoff aufweist. Diese Gruppe schützt das Stickstoffatom der 2-Aminofunktion solange von der Teilnahme an weiteren Reaktionen, bis dies erwünscht ist. Stickstoffschutzgruppen sind bekannt; Beispiele dafür sind niedere Alkanoylgruppen, welche man mittels Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und dgl. einführt. In der Literatur sind jedoch eine Vielzahl von Stickstoffschutzgruppen beschrieben, welche für den Fachmann ohne weiteres auf den vorliegenden Fall angewendet werden können. Es ist zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und dgl., durchzuführen.
Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die Durchführung dieser Reaktionsstufe. Man kann deshalb die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchführen; es ist jedoch von Vorteil, Rückflussbedingung anzuwenden.
In der dritten Stufe wird eine Verbindung der Formel XVI oxidiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxidation unter Verwendung einer gepufferten Lösung von Kaliumpermangadit als Oxidationsmittel durchgeführt. Es ist selbstverständlich, dass andere Oxidationsmittel eingesetzt werden können, welche die Alkylgruppe in 5-Stellung in eine Alkanoylgruppe umwandeln. Oxidation mit Kaliumpermanganat erhält man nach Behandlung mit einer verdünnten wässrigen Lösung (0,1-5 0/o) von Kaliumpermanganat. Es ist zweckmässig, dass für jedes Mol der zu oxidierenden Verbindung etwa 1-4 Mole Permanganat im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 800, vorteilhafterweise zwischen etwa 500 und etwa 700, durchgeführt.
Da diese Reaktionsstufe mit einem Überschuss von Wasser durchgeführt wird, das von der verdünnten wässrigen Lösung des Permanganats stammt, kann dieser Überschuss als Reaktionsmedium dienen. Man kann jedoch andere geeignete Lösungsmittel als Reaktionsmedium einsetzen. Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man mit Vorteil Kaliumpermanganat einsetzt, ist es selbstverständlich, dass andere Permanganate, wie Lithium-, Natrium-, Calzium- und Magnesiumpermanganat, in ähnlicher Weise Verwendung finden können.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel XVI unter Vetwendung von Cerisalzen zu Verbindungen der Formel XVII oxidiert werden.
Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XVI zu einem geeigneten inerten Reaktionsmedium zugesetzt und dazu ein Cerisalz zugefügt. Als geeignetes inertes Reaktionsmedium kann man inerte organische Lösungsmittel, wie gesättigte Fettsäuren mit 1-7 Kohlenstoffen, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dgl., oder verdünnte wässrige Mineralsäuren, wie verdünnte Salpetersäure, verwenden. Es sollte klar sein, dass die einzige Forderung, die an das inerte organische Lösungsmittel gestellt wird, darin besteht, dass die darin gebildeten Ceriionen stabil sind, sowie dass sowohl das Cerisalz als auch das Ausgangsmaterial der Formel XVI darin löslich sind. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass eine Unzahl von Lösungsmitteln für diesen Zweck geeignet ist.
Beispiele für Cerisalze, die in diesem Verfahrensaspekt eingesetzt werden können, sind Ceriammoniumnitrat, Cerinitrat, Cerisulfat und andere geeignete Cerisalze.
Obwohl die Temperatur kein kritischer Faktor bei der Durchführung dieses Verfahrensaspektes ist, so ist es jedoch bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 500 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchzuführen. Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass die Art der Durchführung der Reaktion keine vordringliche Bedeutung hat; sie wird daher weitgehend von Zweckmässigkeitserwägungen abhängen.
In diesem Zusammenhang sollte beachtet werden, dass 5-Formyl-derivate der Formel XVII nur gemäss der Cerisalz-Methode hergestellt werden können.
In der vierten Stufe wird eine erhaltene Verbindung der Formel XVII Hydrolysebedingungen unterworfen, um die 2 Aminogruppe freizusetzen. Standardhydrolysemittel können verwendet werden, z. B. wassermischbare Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol und dgl., in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, oder einer Base, wie Alkalihydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd.
Eine Verbindung der Formel XVIII kann nach der für die Überführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel IX angegebenen Methode durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel
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<tb> Halogen-CO-CH-Y
<tb> <SEP> R4
<tb> worin R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung der Formel IIc, worin B Carbonyl bedeutet, übergeführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel XIX, worin B Carbonyl und X eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII mit einem Carbobenzoxyglycylierungsmittel, wie Carbobenzoxyglycin, Carbobenzoxyglycinanhydrid und Carbobenzoxyglycylhalogenid, erhalten werden. Die Carbobenzoxyglycylierung kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Carbobenzoxyglycylierung durch Kondensation von Carbobenzoxyglycin mit einer Verbindung der Formel XVIII in Gegenwart von N,N'-disubstituiertem Carbodiimid vorgenommen. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 500 C, vorzugsweise bei einer leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur, vorgenommen werden.
Es ist von Vorteil, dass ein Lösungsmittel bei der Reaktion zugegen ist; zu den Lösungsmitteln, welche für diesen Zweck Verwendung finden können, gehören organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril und dgl., und auch Wasser und Mischungen davon.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XIX, worin X Carbobenzoxyamino ist (z. B. ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-5-acetylbenzophenon) kann durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure in eine Verbindung der Formel XX umgewandelt werden. Diese Behandlung bewirkt die Spaltung einer der Amidbindungen der Carbobenzoxyglycylaminokette, so dass man eine Verbindung der Formel XX erhält. Vorzugsweise verwendet man bei dieser Reaktion Bromwasserstoffsäure als Halogenwasserstoffsäure. Andere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktion kann sowohl im wässrigen als auch im wasserfreien Milieu durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden. Die erhaltene Verbindung der Formel XX kann in die entsprechende Verbindung der Formel II in der vorstehend angegebenen Weise umgewandelt werden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform dieses Verfahrensaspektes wird ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-benzophenon mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasserstoffsäure, in Gegenwart von Essigsäure behandelt und das rohe Reaktionsprodukt mit Alkali auf eine pH-Wert von mindestens 7, d. h. mindestens bis zur Neutralität, gebracht.
Auf diese Weise kann man eine Verbindung der Formel XIX, worin X Carbobenzoxyamino ist, direkt in eine Verbindung der Formel II umwandeln, ohne dass man das Zwischenprodukt der Formel XX isoliert. Zum Alkalischstellen können entweder starke oder schwache Basen benützt werden, z. B.
Ammoniak, Natriumcarbonat, Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dgl.
Verbindungen der Formel XX, worin B Methylen ist, können durch Behandeln eines Benzophenons der Formel XVIII mit einem Äthylendihalogenid und anschliessender Behandlung mit Ammoniak in Analogie zu dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel VIII gewonnen werden.
Ausserdem können Benzophenone der Formel XVIII mit einem Phthalimidoäthylhalogenid umgesetzt werden, worauf das gebildete 2-(Phthalimidoäthylamino)benzophenon mit Hydrazinhydrat behandelt eine Verbindung der Formel XX liefert, worin B Methylen ist.
Eine weitere Methode besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel XVIII mit einem Benzamidoäthylhalogenid behandelt und das gebildete 2-(Benzamidoäthylamino)benzophenon mit Salzsäure in eine Verbindung der Formel XX überführt, worin B Methylen ist.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich deutlich, dass auch eine Verbindung der Formel XX, worin B Methylen ist, vor der Cyclisation zu einer Verbindung der Formel IIc nicht isoliert werden muss in Analogie zu dem, was ausführlich hinsichtlich Verbindungen der Formel VIII gesagt wurde.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel II, worin R6 und R7 zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin B, Rs, R4 und R5 obige Bedeutung haben, mit salpetriger Säure unter Bildung eines Diazoniumsalzes umsetzt und das erhaltene Diazoniumsalz in die gewünschte Verbindung der Formel II überführt.
Die Bildung des Diazoniumsalzes einer Verbindung der Formel XXI wird dadurch bewirkt, dass man zuerst eine Lösung der Verbindung der Formel XXI in einer verdünnten Mineralsäure, wie wässriger Schwefelsäure, wässriger Salzsäure und dgl., herstellt, und diese sodann mit salpetriger Säure behandelt. Normalerweise wird die salpetrige Säure in der Form zugegeben, dass man eine wässrige Lösung eines Alkalinitrites, vorzugsweise Natriumnitrit, zusetzt. Um eine zu energische Reaktion zu vermeiden, wird die Behandlung mit salpetriger Säure, vorzugsweise bei oder unter Raumtemperatur durchgeführt. Es sind demnach Temperaturen zwischen - 5 und 250 C bevorzugt.
Das so erhaltene Diazoniumsalz wird sodann mit einem eine niedere Alkanoylgruppe abgebenden Mittel behandelt, vorzugsweise nachdem man das Reaktionsgemisch durch einen Puffer, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat und dgl., gepuffert hat, damit das Reaktionsgemisch weniger sauer ist.
Jede Verbindung, die geeignet ist, mit dem Diaziniumsalz unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel II zu reagieren, ist im Sinne der vorliegenden Erfindung für diese Reaktion geeignet. Repräsentanten derartiger Verbindungen sind Formaldehydsemicarbazon, niederes Alkylaldehydsemicarbazon, wie Acetaldehydsemicarbazon, Propionaldehydsemicarbazon und dgl., Oxime und Derivate davon der Formel RtoCH=NORlt, worin Rto und R11 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wie Formaldoxim, Propionaldoxim, der Methyläther des letzteren und dgl. Acetaldehydsemicarbazon ist jedoch für den vorliegenden Zweck bevorzugt.
Die Reaktion des die niedere Alkanoylgruppe abgebenden Mittels mit dem Diazoniumsalz wird vorzugsweise in Gegenwart von fein verteiltem Kupfer oder einem Cuprisalz, z. B. CuSO4 durchgeführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X -OR11 oder -NHCONH2 bedeutet und B, R2, R3, R4, R5 und R11 obige Bedeutung haben, als Zwischenprodukt erhält.
Das erhaltene Zwischenprodukt kann durch irgend ein geeignetes Reagens zur Entfernung der Gruppe X und zur Freisetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II hydrolysiert werden. Dies kann üblicherweise durch Behandeln des Zwischenproduktes mit verdünnter Säure, wie wässriger Salzsäure, wässriger Schwefelsäure, wässriger Salpetersäure und dgl., durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel XXI durch Diazotieren in das Diazoniumsalz übergeführt, das erhaltene Diazoniumsalz mit Acetaldehydsemicarbazon, vorzugsweise in Gegenwart von Cuprisulfat, behandelt, und das erhaltene Produkt mit verdünnter Säure hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IIc, worin B Methylen bedeutet, können in die entsprechenden Ketale übergeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Äthylenglycol in Gegenwart eines Säurekatalysators. Anschliessende Reduktion und Hydrolyse des so erhaltenen Ketals liefern die entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin B Mtethylen und Re und R; je Wasserstoff bedeuten.
Verbindungen der Formel I sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam. Solche Verbindungen können in pharmazeutische Präparate unter Benützung geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe übergeführt werden und können enteral oder parenteral entsprechend den Erfordernissen der pharmakologischen Situation angewendet werden. Die neuen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutische Gebrauchsformen einverleibt werden, welche etwa 0,5 bis 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den individuellen Erfordernissen angepasst wird. Parenterale Formulierungen werden üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterialien in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden.
Vorzugsweise verabreicht man täglich vier Tabletten zu 50 mg Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form der Säureadditionssalze eingesetzt werden. Verbindungen der For- mel I bilden pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure und dgl.
Z. B. kann man feste Präparate von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalzen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dgl. einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff, wie Talk, oder einen organischen Trägerstoff wie Milchzucker oder Stärke, enthalten. Zusätze wie Magnesiumstearat (ein Gleitmittel) können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, ein Suspensionsmittel wie Polyoxyäthylenglycole, pflanzliche Öle und dgl. enthalten.
Sie können auch zusätzliche andere Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Ausserdem können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen in Kombination enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Alle Temperaturen sind in CC angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,0 (10,8 mMol) 7-Acetyl-1,3-dihydro5-phenyl-2H-1,4-benzodiapezin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in 1u0 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung in eine Mischung von 400 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid gegossen und für 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 1 ,3-Dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4 benzodiazepin-2-on in Form eines schwach gelben festen Produkts, Schmelzpunkt 214216C.
Das Ausgangsmaterial kann gemäss Methode A) oder B) hergestellt werden:
A) Zu einer Lösung von 330 g (2,0 Mol) p-Nitroacetophenon in 2,5 Liter Benzol werden 160,0 g (2,5 Mol) Äthylenglycol und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die klare Lösung wird während 3 Stunden mit einer Dean-Stark Falle zum Rückfluss erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen wird die trübe Benzollösung von einer kleinen alkoholischen Schicht abdekantiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann auf etwa 1 Liter eingeengt und auf 4 Liter Hexan gegossen.
Die farblosen Flocken von 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan werden abgetrennt und mit Hexan gewaschen, Schmelzpunkt 71-730. Durch Umktristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man analytisches Material als farblose Flocken vom Schmelzpunkt 73-740.
Zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd in 500 ml Methanol werden 58,6 g (0,50 Mol) Phenylacetonitril und sodann 104 g (0,50 Mol) 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3- dioxolan bei Raumtemperatur zugegeben, wobei die Temperatur in der ersten halben Stunde auf ungefähr 550 ansteigt.
Nach 16stündigem starkem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Wasser und anschliessend mit kleinen Portionen kaltem Methanol gewaschen, wobei man 5-(2-Methyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,1-benzis- oxazol als leicht gelbes Pulver erhält, Schmelzpunkt 137 bis 1380.
Eine Lösung von 2,81 g (10 mMol) 5-(2-methyl-1,3-di oxolan-2-yl)-3-phenyl-2, 1-benzisoxazol in 35 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 2 Stunden hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Ami no-5-(2-methyl- 1,3 -dioxolan-2-yl)benzophenon als leicht gelbe Nadeln erhält, Schmelzpunkt 97-993. Das Rohprodukt wird weiter durch Chromatographie an 50 g Aluminiumoxyd (Neutral, Woelm Aktivität I) gereinigt.
Durch Eluieren mit 20 /o- igem Diäthyläther/Methylenchlorid und Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2-Amino-5-(2-methyl-1,3dioxolan-2-yl)benzophenon als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 112114O.
Eine Mischung von 14,2 g (50 mMol) 2-Amino-5-(2methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und 10,4 g (50 mMol) Chloressigsäureanhydrid in 150 ml Benzol wird über Nacht bei 50 stehen gelassen. Die Benzollösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol liefert 2'-Benzoyl-2-chlor-4'-(2-me thyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid als farblose Nadeln, Schmelz punkt131-1330.
In analoger Weise erhält man aus 2-Amino-5-(2-methyl1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Mesyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-mesyloxy-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und aus 2-Amino-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Tosyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-tosyloxy-4t- (2-methyl-1 ,3-dioxolan-2-yl) acetanilid.
Eine Mischung von 2,0 g (5,6 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und 1,68 g (11,2 mMol) Natriumjodid in 100 ml Aceton wird während einer halben Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 2'-Benzoyl-2-jod-4'-(2-methyl-1,3dioxolan-2-yl)-acetanilid als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 117-1190. Die Kristalle werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und die so erhaltene Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem 1000-ml Dreihalskolben, bestückt mit Rührwerk und einem Trockeneiskühler, gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend wird der überschüssige
Ammoniak über Nacht abgedampft und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende öl in 200 ml Äthanol gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert 1,3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on als farblose Prismen aus, Schmelzpunkt 250-2520.
Eine Lösung von 161 mg (0,50 mMol) 1,3-Dihydro-7-(2 methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2- on in 1,5 ml 6N Salzsäure wird während 3 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird die Lösung mit 10 ml Wasser verdünnt und mit wässriger Kalium hydroxydlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt.
Extraktion mit Methylenchlorid und Kristallisation aus Äther liefert 7-Acetyl-1 ,3-dihydro-5 -phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2- on als farblose Prismen, Schmelzpunkt 192-1930.
In analoger Weise kann man aus 1,3-Dihydro-7-(2-äthyl 1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,3 Dihydro-5-phenyl-7-propionyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on (leicht gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 172-174,50 aus Äther), aus 1,3-Dihydro-7-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phe- nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 7-Butyryl-1,3-dihydro-5-phe nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onund aus 1,3-Dihydro-7-(2-butyl 1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,3 Dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 111-112,50 aus Äther/Pentan als leicht gelbe
Prismen) herstellen.
B) Zu einer auf 1400 gehaltenen Lösung von 41,7 g (0,36
Mol) Zinkchlorid in 175 ml (1,52 Mol) Benzoylchlorid setzt man portionsweise (aus einem Becherglas) unter Rühren 29,1 g (0,24 Mol) p-Athylanilin zu. Die Reaktionsmischung wird
1 Stunde bei 210-2200 zum Rückfluss erhitzt. Die Tempe ratur wird sodann auf 1400 erniedrigt und das überschüssige
Benzoylchlorid durch Destillation bei Wasserstrahlpumpen druck entfernt. Ohne Abkühlen zu lassen wird die Reaktionsmischung sorgfältig bei 1400 mit 100 ml 6N Salzsäure versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt 20 Stunden bei 140 bis 1600 zum Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt, mit 300 ml Methylenchlorid und anschliessend mit etwa 300 ml Wasser versetzt.
Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis eine vollständige Lösung erhalten wird. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden gründlich mit 3N Salzsäure, gefolgt von 3N Natronlauge und sodann mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Methylenchlorids erhält man ein dunkles, gummiartiges Produkt von 2-Amino-5-äthylbenzophenon, das durch eine Kolonne von 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert wird. Durch Eluieren mit 100/obigem Äther in Benzol erhält man 2-Amino-5-äthylbenzophenon als Gummi (ein einziger Fleck im Dünnschichtchromatogramm) und sodann durch Kristallisieren aus Petroläther schwach gelb gefärbte Blättchen vom Schmelzpunkt 54-560.
Zu einer Lösung von 90,0 g (0,4 Mol) 2-Amino-5-äthylbenzophenon in 400 ml Benzol setzt man 84 ml (91,0 g, 0,8 Mol) Essigsäureanhydrid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 45 Minuten zum Rückfluss. Unter Kühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Produkt eingeengt. Durch wiederholtes Lösen in Äthyl- acetat, gefolgt von Eindampfen des Lösungsmittels, erhält man ein dunkelbraun gefärbtes festes Produkt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man schwach braun gefärbtes amorphes 2-Acetamido-5-äthylbenzophenon vom Schmelzpunkt 109-110,50. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Athanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 112-113,50.
Einen 3-Liter Dreihalskolben beschickt man mit 5,0 g (125 mMol) Magnesiumoxyd, 170 ml (250 mMol) konzentrierte Salpetersäure und 2 Liter Wasser. Zu dieser Lösung setzt man 13,3 g (50 mMol (2-Acetamido-5-äthylbenzophenon und 19,5 g (125 mMol) Kaliumpermanganat zu. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Rühren auf 600 + 20 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann in Eis abgekühlt und das Mangandioxyd durch Reduktion mit einem Schwefeldioxydgasstrom gelöst. Das zurückbleibende schwach gelb gefärbte, feste Produkt wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-Acetamido-5-acetylbenzophenon in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 115-1160.
Zu einer Lösung von 5,6 g (20 mMol) 2-Acetamido-5acetylbenzophenon in 100 ml Athanol setzt man 100 ml (0,2 Mol) 2N Natronlauge zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Kühlen scheiden sich schwach gelb gefärbte Kristalle von 5-Acetyl-2-aminobenzophenon aus. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5-Acetyl-2-aminobenzophenon in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 153-154,50.
Zu einer Lösung von 7,2 g (30 mMol) 2-Amino-5-acetylbenzophenon in 100 ml Benzol setzt man 12,06 g (60 mMol) Bromacetylbromid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit eiskaltem Alkali und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gelb gefärbtes festes Produkt erhält. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man amorphes gelb gefärbtes 5 Acetyl-2-(2-bromacetamido)-benzophenon vom Schmelzpunkt 118-1200. Durch Umkristallisieren eines Teiles des Pro duktes erhält man rot gefärbte hexagonale Prismen.
In ähnlicher Weise kann man durch Umsetzung von 2-Amino-5-acetylbenzophenon mit Mesyloxyacetylchlorid 5 Acetyl-2-(2-mesyloxyacetamido)benzophenon erhalten.
In ähnlicher Weise kann man durch Umsetzung von 2 Amino-5-acetylbenzophenon mit Tosyloxyacetylchlorid das 5 Acetyl-2-(2-tosyloxyacetamido)benzophenon erhalten.
Zu einer Lösung von 3,0 g (8,4 mMol) 5-Acetyl-2-(2bromacetamido)benzophenon in 120 ml Methanol setzt man auf einmal 1,08 g (16,8 mMol) Natriumazid zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt Nach dem Kühlen scheidet sich 5-Acetyl-2-(2-azidoacetami-.
do)benzophenon in Form von schwach rosa gefärbten Mikroprismen ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 144-1450.
In ähnlicher Weise wird durch Behandlung von 5-Acetyl2-(2-tosyloxyacetamido)benzophenon oder 5-Acetyl-2-(2mesyloxyacetamido)benzophenon mit Natriumazid das 5 Acetyl-2-(2-azidoacetamido)benzophenon erhalten.
Zu einer Lösung von 2,0 g (6,2 mMol) 5-Acetyl-2-(2azidoacetamido)benzophenon in 125 ml Tetrahydrofuran setzt man 350 mg 100/oigen Palladium/Kohlekatalysator zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei einer Atmosphäre hydriert und liefert 5-Acetyl-2-glycylaminobenzophenon. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene schwach gelb gefärbte Rückstand wird in 125 ml Äthanol gelöst und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Durch Abdampfen des Äthanols erhält man ein öl. Nach Behandlung des Öls mit Benzol/Petroläther scheidet sich ein schwach gelb gefärbtes Pulver von 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 184-186,50 ab.
Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 2,4 g (6,8 mMol) 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)benzophenon in 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad mit 25 ml flüssigem Ammoniak bei - 780 behandelt, wobei man 5-Acetyl-2glycylaminobenzophenon erhält. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Trockeneisbad entfernt und der flüssige Ammoniak abdampfen gelassen. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand, der 5-Acetyl-2-glycylaminobenzophenon enthält, wird in 40 ml Äthanol gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Abdampfen des Äthanoh und wiederholtes Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Petroläther liefert 7-Acetyl-1,3 dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form eines gelben Pulvers.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fuor phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann zwischen 800 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 5-(2-Fluorphenyl)-1,3dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form eines schwach gelben festen Produkts, Schmelzpunkt 222-2240.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ausgehend von p-Fluorbenzoylchlorid und p-itthylanilin erhält man entsprechend den Angaben in Beispiel 1 Methode B) 5-Acetyl-2-amino-2'-fluorbenzophenon.
Zu einer Lösung von 30 mMol 2-Amino-5-acetyl-2'-fluorbenzophenon in 100 ml Benzol setzt man 60 mMol Bromacetylbromid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung mit eiskaltem verdünntem Alkali und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelb gefärbtes festes Produkt erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon .
Eine Lösung von 2,4 g (6,8 mMol) 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon in 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad zu 25 ml flüssigem Ammoniak bei - 780 zugesetzt, wobei man 5 Acetyl-2-glycylamino-2'-fluorbenzophenon erhält. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Trockeneisbad entfernt und der flüssige Ammoniak abdampfen gelassen. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand, welcher 5-Acetyl-2-glycylamino-2'-fluorbenzophenon enthält, wird in 40 ml Äthanol gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Nach Abdampfen des Äthanols und wiederholtem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther/Petroläther erhält man 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form von leicht gelb gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 211213O.
Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 5,4 mMol 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon in 120 ml Methanol setzt man auf einmal 16,8 mMol Natriumazid zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Einengen fällt 5-Acetyl-2-(2-azidoacetamido)2'-fluorbenzophenon aus, das in Analogie zu Methode B) in Beispiel 1 in 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H1,4-benzodiazepin-2-on übergeführt werden kann.
Beispiel 3
Eine Lösung von 530 mg (1,7 mMol) 7-Acetyl-5-(2 fluorphenyl-1,3-dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 100 mg (2,6 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Äther/Pentan liefert 5-(2-Fluor phenyl)- 1 ,3-dihydro-7-(1 -hydroxyäthyl)-1 -methyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 133135o.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Dimethylformamid werden 540 mg (11 mMol) einer 570/oigen Natriumhydriddispersion in Öl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad während 15-20 Minuten unter Stickstoff gerührt bis eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung werden 1,85 g (0,013 Mol) Methyljodid gegeben und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei -5 bis - 100 stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Benzol verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Methylenchlorid/ Petroläther liefert einen leicht gelben amorphen Festkörper, Schmelzpunkt 106-108,50. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhält man gelbe Prismen von 7 Acetyl-5-(2-fluorphenyl) -1,3 -dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on, Schmelzpunkt 117-119,50.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,50 g (5,05 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl) -2H-1,4-benzodiazepin2-on in 30 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre 255 mg (5,5 mMol) einer 570/obigen Natriumhydriddispersion in Öl zugegeben. Nach 20minütigem Rühren werden 850 mg (6,0 mMol) Methyljodid zugegeben und die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei 0 stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird danach in 150 ml Eiswasser gegossen und danach zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus xaither/Pentan liefert 5- (2-Fluorphenyl)-1,3 -dihydro-7-(1-hy- droxyäthyl)- 1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 133-135,50.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2,92 g (10 mMol) 1,3-Dihydro-5-phenyl7-propionyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung in eine Mischung von 500 ml Wasser und 500 ml Methylenchlorid gegossen und während 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 1,3 -Dihydro-7-(1-hydroxy- propyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes amorphes festes Produkt, Schmelzpunkt 179-1810.
Beispiel 6
Eine Lösung von 3,2 g (10 mMol) 1,3-Dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 1 Liter Wasser und 800 ml Methylenchlorid gegossen und während 15 bis 20 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Äther/ Pentan liefert 1,3 -Dihydro-7-(1-hydroxypentyl)-5-phenyl-2H 1,4-benzodiazepin-2-on als gelbes pilzförmiges Bündel, Schmelzpunkt 172-1740.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1,92 g (6,5 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin und 340 mg (9,0 mMol) Natriumborhydrid in 60 ml Äthanol wird während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Äthan/Pentan liefert 5-(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7- (1-hydroxyäthyl)-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 125127O.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 105 g (0,7 Mol) N-Methyl-N-(2-amino äthyl)-anilin in 500 ml Benzol wird innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 111 g (0,7 Mol) o-Fluorbenzoylchlorid in 3 Liter Benzol bei 250 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, auf 150 gekühlt und mit 380 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt und bei Raumtemperatur nochmals während 30 Minuten gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus kaltem Hexan liefert 2-Fluor-N- [2-(methylphenylamino)äthyl]benzamid, Schmelzpunkt 43-480. Umkristallisation aus Äther/Petrol äther liefert farblose Prismen, Schmelzpunkt 52-540.
Zu einer Lösung von 54,4 g (0,2 Mol) 2-Fluor-N-[2-(me thylphenylamino)äthyl]benzamid in 400 ml Phosphoroxychlorid werden 42,6 g (0,3 Mol) Phosphorpentoxyd zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach werden 360 ml Phosphoroxychlorid durch Destillation bei 63-660/220 Torr aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt und mit 500 ml Methylenchlorid, 400 ml 6N Natriumhydroxydlösung in 1 kg Eis behandelt. Nach lstün- digem Stehenlassen wird die flüssige Phase vom ausgefallenen Festkörper abgetrennt. Der Festkörper wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und während 1,5 Stunden stehen gelassen. Danach wird diese Mischung mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5-(2-Fluorphenyl) 2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen erhält, Schmelzpunkt 105-1100. Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat/Petroläther liefert weisse Prismen vom Schmelzpunkt 114-1170.
Eine Lösung von 137,5 g (0,54 Mol) 5-(2-Fluorphenyl) 2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin in 3 Liter einer 1,8 M Schwefelsäure wird in einem Eisbad auf 150 abgekühlt und tropfenweise innerhalb 0,5 bis 0,7 Stunden mit einer Lösung von 195 g (1,2 Mol) Jodmonochlorid in 500 ml Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch während 1 Stunde unter Eiskühlung weitergerührt. Danach wird der rote ausgefallene Festkörper abgetrennt. Umkristallisation aus Äthanol liefert rote Nadeln vom Schmelzpunkt 16P1650.
Der rohe rote Festkörper wird in 1,5 Liter Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren mit 1,2 Liter einer gesättigten Natriumbisulfitlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der pH-Wert mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf einen Wert von 8-9 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch 1,3 kg Aluminiumoxyd unter Verwendung von 3 Liter Methylenchlorid filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem dicken öl eingeengt, welches in 1 Liter siedendem Hexan gelöst wird. Die heisse Lösung wird filtriert und abgekühlt, wobei man 5-(2 Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7-jod-1-methyl-1H1,4benwdi azepin erhält, Schmelzpunkt 102-1050.
Eine Mischung von 22,8 g (60 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)2,3-dihydro-7-jod-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin und 10,8 g (120 mMol) Kupfercyanid in 200 ml Dimethylformamid wird während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Danach wird die heisse Reaktionsmischung in 1000 ml Eis und Wasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit 800 ml Methylenchlorid und einer Lösung von 30,0 g (0,61 Mol) Natriumcyanid in 800 ml Wasser versetzt und während 2 Stunden gerührt (bis der ganze Festkörper aufgelöst ist). Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit 2 Portionen zu je 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge dampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 7 Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzo- diazepin als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 135137C.
Zu einer in einem Trockeneisbad gekühlten Lösung von 2,79 g (10 mMol) 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1methyl-1H-1,4-benzodiazepin in 100 ml trockenem Tetra hydrofuran werden bei - 700 25 ml (50 mMol) einer 2,0 M Methyllithiumlösung in Ather unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei - 700 während 2 Stunden ge- rührt, danach in 1000 ml einer 1N Salzsäure gegossen und bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 3N Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die wässrige Phase wird von der Tetrahydrofuranschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit zwei Portionen von 250 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Tetrahydrofuranphase wird mit der Methylenchloridphase vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge dampft. Kristallisation des Rückstandes aus itther/Pentan liefert 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-lH-1,4- benzodiazepin als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 112-1140.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzodiazepine derivatives of the formula
EMI1.1
wherein B is methylene or carbonyl, R2, Rs and R4 are hydrogen or lower alkyl, R5 is hydrogen or halogen and Rs and R7 are hydrogen or together are an additional C-N bond, and pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
The term lower alkyl used in this description refers to straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 14, preferably 14 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like. The term halogen includes the four halogens chlorine, bromine, iodine and fluorine unless otherwise specified.
Preferred compounds are those in which R5 is halogen, preferably chlorine or fluorine, very particularly preferably fluorine. If R5 is different from hydrogen, it is preferably in the 2'-position. R4 preferably denotes hydrogen. The preferred lower alkyl group is the methyl group. As can be seen above, in compounds of the formula I, R2 and R3 are preferably hydrogen or methyl, R4 is preferably hydrogen and Rss is preferably hydrogen or fluorine and, if fluorine, is particularly preferably in the 2'-position. Compounds of the formula I in which Re is methyl, Rs is hydrogen or methyl, R4 is hydrogen and R5 is fluorine are very particularly preferred. Compounds in which B is carbonyl are also preferred.
According to the present invention, compounds of the formula I can be prepared by adding a compound of the general formula
EMI1.2
wherein B, R2, Rs, R4, R5, R8 and Rl have the above meanings, reduced.
If desired, a compound obtained in the 1-position un-substituted is lower alkylated in the 1-position and, if appropriate, a compound of the formula I obtained is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
A compound of the formula I can be prepared by combining a compound of the formula II with a mild one
Reducing agent, treated as a metal borohydride. Metal borohydrides suitable for this purpose are preferably alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, potassium borohydride and the like. Alkaline earth metal borohydrides such as magnesium borohydride can also be used. When using a mild reducing agent such as a metal borohydride, the carbonyl group in the 7-position is reduced without reducing other reducible groups present in the molecule under these reaction conditions.
The reduction with a metal borohydride is preferably carried out in an inert organic solvent. Inert organic solvents suitable for this purpose are lower alkanols such as methanol, ethanol, propanol and the like, ethers such as tetrahydrofuran and the like, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and / or any other suitable inert organic solvent. The reduction is preferably carried out at a temperature between about -20 and about 800. This reaction step is particularly preferably carried out at a temperature between about 0 and about 250, very particularly preferably at about room temperature.
Compounds of the formula I in which Re and R7 denote hydrogen can also be obtained directly from compounds of the formula II in which R6 and R7 together denote an additional double bond by catalytic reduction, preferably using platinum as a catalyst. In this reaction step, the R2-CO grouping and the 4,5 double bond in the compound of the
EMI1.3
<tb> Formula <SEP> II <SEP> for <SEP> a <SEP> R = CH
<tb> <SEP> 1H
<tb>; CH-NH <SEP> reduced. <SEP> Purpose
<tb>
Grouping and radical, approximately two molar equivalents of hydrogen are used for this reduction step.
This reduction is expediently carried out in the presence of a suitable inert organic solvent.
Suitable solvents for this purpose are lower alkanols such as methanol, ethanol and the like, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran and similar solvents. The temperature is not critical for a successful implementation of this reduction step. The reduction can thus be carried out at room temperature or at temperatures above or below room temperature.
Compounds of the formula I in which Rs is hydrogen can be converted into corresponding compounds of the formula I in which Rs is lower alkyl by process measures known per se. For example, a compound of formula I wherein Rs is hydrogen can be first prepared with the aid of an alkali alkoxide, e.g. B. sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like., Or an alkali hydride, e.g. B. sodium hydride and the like., Converted into the 1-sodium derivative and this derivative obtained then with an alkylating agent such as a lower alkyl halide, z. B. methyl iodide or ethyl iodide, a di-lower-alkyl sulfate, z. B. dimethyl sulfate and the like. To implement, the corresponding N-lower alkyl derivative being obtained.
Compounds of Formula II can be made by a variety of preparative methods.
A process for the preparation of compounds of the formula II in which B is carbonyl and R5 is hydrogen or halogen in the 2'-position is shown in the following equation. In this equation, the substituents R2, Rs, R4 and Rs have the meanings given above, Rs and R9 mean a radical which can be removed by hydrolysis and X stands for a group which can be converted into an amino group, e.g. B. an azido or a phthalimido group or instead a leaving group, e.g. B.
Halogen such as chlorine, bromine or iodine, alkyl or arylsulfonyloxy groups, e.g. B. mesyloxy, benzenesulfonyloxy and tosyloxy.
EMI2.1
EMI3.1
Compounds of the formula III can be prepared as described in Gisvold et al., J. Pharm. Sci, 57, 784 (1968).
In the first process stage of the formula scheme, a compound of the formula III is reacted with a compound of the formula IV to give a compound of the formula V.
This reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Representative representatives of such solvents are alcohols, e.g. B. lower alkanols such as ethanol and methanol, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide. Lower alkanols, especially methanol, are preferred. It is essential that a base be present in this reaction and any suitable base can be used. However, it is advantageous to use alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide. Temperatures between approximately room temperature and approximately 1000, particularly preferably between approximately room temperature and approximately 600, are preferably used for the first process stage.
The resulting product of the formula V does not necessarily have to be isolated prior to conversion into a compound of the formula VI; however, such isolation is preferred.
The second process stage of the equation relates to the conversion of a compound of the formula V into a compound of the formula VI by catalytic hydrogenation. Catalysts suitable for this purpose are palladium on carbon, platinum, nickel and cobalt, with palladium on carbon being particularly preferred. This catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a suitable inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are tetrahydrofuran, dimethylformamide, lower alkanols, such as methyl alcohol, ethyl alcohol and the like. When converting a compound of the formula V into a compound of the formula VI, the reaction is preferably terminated when the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, since with larger amounts of hydrogen side reactions can occur which worsen the yields.
A compound of the formula VI can be converted into the corresponding compound of the formula IX by a large number of preparative processes.
So z. B. a compound of formula VI with a compound of formula
EMI4.1
<tb> Halo COCHY,
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> R4
<tb> where R4 has the meaning given above on Y is halogen, lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, or with an anhydride of the formula
EMI4.2
<tb> <SEP> l
<tb> Halo-CH-CO) 2O
<tb> or the formula (lower alkylsulfonyl
EMI4.3
or of the formula (arylsulfonyl
EMI4.4
implemented. Examples of such anhydride are chloroacetic anhydride, mesyloxyacetic anhydride, tosyloxyacetic anhydride and benzenesulfonylacetic anhydride.
Suitable halo-lower alkanoyl halides, d. H. Compounds of the above formula in which Y denotes halogen are chloroacetyl chloride, bromoacetyl chloride, bromopropionyl chloride and the like. It follows from this that the halogen function of the abovementioned halo-lower alkanoyl halides or the abovementioned anhydrides are preferably chlorine or bromine.
This reaction step is preferably carried out in the presence of an acid acceptor, such as an inorganic or organic base. Thus, bases with a hydroxyl ion such as alkali metal hydroxides, e.g. B. sodium hydroxide, potassium hydroxide can be used. Other possible bases are sodium carbonate, triethylamine, pyridine and the like.
Representatives for compounds of the formula
EMI4.5
Halogen, in which Y is lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, are mesyloxyacetyl chloride and tosyloxyacetyl chloride.
This aspect of the process, namely the preparation of a compound of the formula VII in which X is halogen, lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as benzene, ether, methylene chloride and the like. Temperature and pressure are not critical, but temperatures below room temperature, e.g. B. between about 0 and 200, preferred.
When performing this reaction step one should keep in mind that the group
EMI4.6
tends to convert to a lower alkanoyl group with moisture or alcohols under acidic conditions. Therefore, water and acids should be avoided in this reaction step.
After the synthesis of a compound of the formula VII in which X is halogen, lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, the said compound is treated with ammonia and the resulting compound of the formula VIII is cyclized to the corresponding 1,4-benzodiazepin-2-one of the formula Ix.
The compound of the formula VIII need not be isolated before the cyclization to give a compound of the formula IX. The reaction also does not have to be interrupted before a compound of the formula IX is obtained.
For example, a haloacylamido, a tosyloxyacylamido or a mesyloxyacylamido derivative of the formula VII can be added to a solution of ammonia in a lower alkanol, such as ethanolic ammonia, or methanolic ammonia, and after several hours, for. B. overnight, the corresponding 1,4-benzodiazepin-2-one compound of the formula IX (e.g. a 7- (2-R2-1,3-dioxolan-2-yl) benzodiazepin-2-one obtained if Rs and Rs together represent an ethylene group).
In another aspect of the process, one does not work with methanolic ammonia, but dissolves a compound of the formula VII, in which X is halogen, lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, in an inert organic solvent such as methylene chloride, carbon tetrachloride, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and ethyl ether, di methyl sulfoxide, dimethylformamide and the like. And treats the resulting solution with liquid ammonia, a compound of the formula VIII being obtained. The crude or somewhat purified compound of formula VIII thus obtained can be converted to an inert organic solvent such as a lower alkanol, e.g. B. methanol, ethanol and the like. Are added, with cyclization to the corresponding compound of the formula IX occurs by allowing the solution obtained to stand and / or heating.
In a further aspect of the process, compounds of the formula VII in which X is a halogen atom other than iodine or bromine or lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy can be converted into the corresponding compounds of the formula VII in which X is iodine. This is particularly useful when X is a halogen atom other than iodine or bromine. This is conveniently achieved by treating a compound of the formula VII, in which X is a halogen atom other than iodine or bromine or lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, with an alkali iodide in an inert organic solvent. Although sodium iodide is preferably used for this purpose, it is clear that other iodinating agents customary to those skilled in the art can also be used.
The iodine compound thus obtained is then preferably reacted with ammonia in the manner described above to give a compound of the formula IX.
In a further aspect of the process, compounds of the formula VII in which X is a phthaliamido group can be obtained by combining a compound of the formula VI with a compound of the general formula
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in which R4 has the above meaning and X 'is halogen, preferably chlorine or bromine, is reacted in the presence of an alkaline halogen acid binder. The condensation is carried out in a suitable inert solvent such as a halogenated hydrocarbon, e.g. B. chloroform or methylene chloride, pyridine and the like. Performed. This reaction is preferably carried out at room temperature.
A compound of the formula VII in which X is a phthalimido group can also be obtained by reacting a corresponding compound of the formula VII in which X is halogen, lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, preferably with an alkali metal salt of phthalimide (potassium phthalimide).
A compound of the formula VII thus obtained, in which X is a phthalimido group, can be converted into the corresponding compound of the formula VIII by treatment with hydrazine hydrate. This process is preferably carried out in an inert organic solvent. It is preferred to work in the presence of one or more mol equivalents of hydrazine hydrate. Temperature and pressure are not critical for a successful implementation of this aspect of the process, but it is preferred to work at elevated temperatures. In order to obtain good yields, the reaction is carried out in an inert organic solvent such as a lower alkanol, e.g. B. Ethanol.
A compound of the formula VIII obtained in this way can be used directly, i.e. H. can be converted into the corresponding compound of the formula IX without isolation or interruption of the reaction.
In a further aspect of the method, a compound of the formula VII, in which X is halogen, lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, is treated with a reagent which provides azide groups. Examples of such azide group donating reagents are alkali azides such as sodium azide, potassium azide, lithium azide, alkaline earth azides such as calcium azide, ammonium azide and the like. Sodium azide is preferably used. In this process step a compound of formula VII is dissolved in a suitable organic solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol, an ether, e.g. B. dioxane, tetrahydrofuran and the like. Dissolved. This solution is then warmed gently to obtain the azide compound.
The compound thus obtained is then selectively reduced by catalytic hydrogenation in the presence of a customary catalyst such as Raney nickel, a noble metal catalyst such as palladium, platinum and the like, the corresponding compound of the formula VIII being obtained. The catalytic hydrogenation is preferably in the presence of an inert organic solvent such as ether, e.g. B. tetrahydrofuran performed. The compound of formula VIII thus obtained is preferably, without isolation, from the reaction mixture in which it was prepared, in a suitable inert organic solvent such as ethanol, methanol and the like.
dissolved and then cyclized as described above to the corresponding compound of formula IX.
In a further process aspect, the azide of the compound of the formula VII can be prepared directly from a compound of the formula VI by reacting this compound with a compound of the formula
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(e.g.
Azidoacetyl chloride) at a temperature between about 10 and about 500 in the presence of an organic solvent such as chloroform.
Compounds of the formula VII or IX can be converted into the corresponding compounds alkylated lower in the 1-position by suitable processes. So z. B. Compounds of formula VII or IX with an alkali hydride z. B. sodium hydride, or potassium tert-butoxide and the like. To be converted to the corresponding 1-alkali metal salt. This alkali metal salt can then be treated with an alkylating agent such as a methyl halide, e.g. B. methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide and the like. Or a di-lower-alkyl sulfate, for. B. dimethyl sulfate or diethyl sulfate can be converted into the corresponding N-lower alkyl derivative. A compound of the formula VII which is N-lower alkylated in this way can be converted into the corresponding compound of the formula X by the method given for the corresponding unsubstituted compounds.
Compounds of the formula X can be catalytically reduced to the corresponding tetrahydro derivatives of the formula XI using a suitable reduction system, for example by hydrogenation in the presence of platinum, Raney nickel and the like. This reaction is carried out in a manner known per se in an inert organic solvent such as a Alkanol, e.g. B. ethanol, methanol and the like. Or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran and the like.
carried out.
Compounds of the formulas X and XI can easily be converted into the corresponding compounds of the formula II using the customary hydrolysis processes at a pH below 7. As mentioned above, Rs and Re represent a group easily removable by ordinary hydrolyzing methods. Rs and Rs are preferably individually lower alkyl or together a -CH2CH2- or a -CH2-CH2-CH2 group.
The nature of the groups represented by Rs and Re is not critical for carrying out the reaction as long as they can be easily removed by hydrolysis. Rs and Rs together represent a protecting group, so that compounds of the formula II can be prepared in high yields. Particularly preferred for the present invention are the compounds in which R8 and R9 together denote -CH2-CH2-, d. H. the 1,3-dioxolan-2-yl radical.
Compounds of the formulas X or XI can be dissolved in an aqueous medium such as aqueous lower alkanecarboxylic acids or aqueous lower alkanols, e.g. B.
aqueous methanol, aqueous ethanol and the like. By heating the reaction mixtures thus obtained to temperatures between 40 and 1000, the conversion of compounds of the formulas X or XI into the corresponding compounds of the formulas II can be carried out in an expedient manner.
In the most preferred process aspect, the hydrolysis of the compounds of the formulas X and XI to give the corresponding compounds of the formula II is carried out by simply dissolving them in aqueous mineral acid. Inert organic solvents, such as. B. dimethylformamide, lower alkanols such as methanol, dimethyl sulfoxide, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane can be added to increase the solubility. Temperature and pressure are not critical for the successful implementation of this reaction, but one works preferably in a temperature range between about -10 to 1000, preferably 10 and 30, but very particularly preferably at about room temperature. As mentioned above, the hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solution of an acid, preferably in a 3N to 12N acid.
The acidic agent can be employed by any suitable method such as addition to the reaction medium with the compound of formula X or XI.
Acidic agents suitable for this purpose are mineral acids, e.g. B. nitric acid, hydrochloric acid, aqueous hydrobromic acid, sulfuric acid and the like. Or organic acids such as sulfonic acids, e.g. B. toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, trihaloacetic acids, e.g. B. trifluoroacetic acid and other strong carboxylic acids such as oxalic acid. The type of acid used is not critical and can easily be selected by the person skilled in the art.
In a further embodiment, compounds of the formula II in which Rs and R7 together represent an additional C-N bond can be prepared according to the reaction scheme below. In this reaction scheme, the substituents R2, Rg, R4, R5 and X have the meanings given above and P means any suitable nitrogen atom-protecting system which can be removed again by hydrolysis processes.
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In the first stage of this process variant, a p-lower alkyl aniline or an N-lower alkyl derivative thereof is converted into a compound of the formula XV with a benzoyl halide or a halobenzoyl halide in the presence of a catalyst such as zinc chloride.
Preferred benzoyl groups are benzoyl chloride, o chlorobenzoyl chloride, o-fluorobenzoyl chloride and the like. The reaction of the benzoyl halide with the lower alkyl aniline in the presence of zinc chloride is expediently carried out at elevated temperatures. It is particularly preferred to conduct the reaction at a temperature above about 1,300. The reaction should be carried out in an anhydrous medium. It can therefore be carried out in the absence of any solvent - apart from the reactants themselves - or, alternatively, in the presence of an inert organic solvent such as benzene or the like.
It is expedient to use benzoyl halide itself as the reaction medium.
In the second stage, the compound of formula XV thus obtained is converted into the corresponding compound of formula XVI which has a suitable nitrogen protecting group on the aniline nitrogen. This group protects the nitrogen atom of the 2-amino function from participating in further reactions until this is desired. Nitrogen protecting groups are known; Examples are lower alkanoyl groups which are introduced using acetic anhydride, acetyl chloride and the like. In the literature, however, a large number of nitrogen protecting groups are described which can easily be applied to the present case for the person skilled in the art. It is convenient to carry out the reaction in the presence of an inert organic solvent such as benzene, ether, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride and the like.
Temperature and pressure are not critical for carrying out this reaction stage. You can therefore carry out the reaction at room temperature or at elevated temperatures; however, it is beneficial to use reflux conditions.
In the third stage, a compound of the formula XVI is oxidized. In a preferred embodiment, the oxidation is carried out using a buffered solution of potassium permangadite as the oxidizing agent. It goes without saying that other oxidizing agents can be used which convert the alkyl group in the 5-position into an alkanoyl group. Oxidation with potassium permanganate is obtained after treatment with a dilute aqueous solution (0.1-5%) of potassium permanganate. It is expedient for about 1-4 moles of permanganate to be present in the reaction mixture for each mole of the compound to be oxidized. The reaction is carried out at a temperature between about 0 and 800, advantageously between about 500 and about 700.
Since this reaction stage is carried out with an excess of water, which comes from the dilute aqueous solution of the permanganate, this excess can serve as a reaction medium. However, other suitable solvents can be used as the reaction medium. Although it is indicated above that potassium permanganate is used to advantage, it is understood that other permanganates, such as lithium, sodium, calcium and magnesium permanganate, can be used in a similar manner.
In a further process aspect, compounds of the formula XVI can be oxidized to compounds of the formula XVII using cerium salts.
The compound of the formula XVI is preferably added to a suitable inert reaction medium and a cerium salt is added to it. A suitable inert reaction medium can be inert organic solvents such as saturated fatty acids with 1-7 carbons, e.g. B. formic acid, acetic acid, propionic acid or the like., Or use dilute aqueous mineral acids such as dilute nitric acid. It should be clear that the only requirement placed on the inert organic solvent is that the cerium ions formed therein are stable and that both the cerium salt and the starting material of the formula XVI are soluble therein. It will be apparent to those skilled in the art that a myriad of solvents are suitable for this purpose.
Examples of cerium salts that can be used in this process aspect are cerium ammonium nitrate, cerium nitrate, cerium sulfate and other suitable cerium salts.
Although temperature is not a critical factor in carrying out this aspect of the process, it is preferred, however, to carry out the reaction at a temperature between about 0 and about 500 ° C., preferably at room temperature. It follows from the above that the manner in which the reaction is carried out is not of primary importance; it will therefore largely depend on considerations of expediency.
In this context it should be noted that 5-formyl derivatives of the formula XVII can only be prepared according to the cerium salt method.
In the fourth stage, a compound of the formula XVII obtained is subjected to hydrolysis conditions in order to liberate the 2 amino group. Standard hydrolysis agents can be used, e.g. B. water-miscible solvents such as dioxane, tetrahydrofuran, ethanol and the like., In the presence of an acid such as hydrochloric acid, or a base such as alkali hydroxide, preferably sodium hydroxide.
A compound of the formula XVIII can be prepared by the method indicated for converting a compound of the formula VI into a compound of the formula IX by reacting it with a compound of the formula
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<tb> halogen-CO-CH-Y
<tb> <SEP> R4
<tb> in which R4 and Y have the meaning given above, are converted into the corresponding compound of the formula IIc in which B is carbonyl.
In a further aspect of the process, compounds of the formula XIX in which B is carbonyl and X is a carbobenzoxyamino group can be obtained by reacting a compound of the formula XVIII with a carbobenzoxyglycylating agent, such as carbobenzoxyglycine, carbobenzoxyglycine anhydride and carbobenzoxyglycyl halide. The carbobenzoxyglycylation can be carried out at room temperature or at temperatures above or below room temperature. In a preferred embodiment, the carbobenzoxyglycylation is carried out by condensation of carbobenzoxyglycine with a compound of the formula XVIII in the presence of N, N'-disubstituted carbodiimide. The reaction can e.g. B. at a temperature between about 0 and about 500 C, preferably at a temperature slightly above room temperature.
It is advantageous that a solvent is present during the reaction; The solvents which can be used for this purpose include organic solvents such as methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile and the like, as well as water and mixtures thereof.
The compound of Formula XIX thus obtained, wherein X is carbobenzoxyamino (e.g. a 2-carbobenzoxyglycylamino-5-acetylbenzophenone) can be converted to a compound of Formula XX by treatment with a hydrohalic acid in the presence of acetic acid. This treatment causes the cleavage of one of the amide bonds of the carbobenzoxyglycylamino chain, so that a compound of the formula XX is obtained. It is preferred to use hydrobromic acid as the hydrohalic acid in this reaction. Other hydrohalic acids such as hydrochloric acid can also be used.
The reaction can be carried out either in an aqueous or in an anhydrous medium. It can be carried out at room temperature or at temperatures above or below room temperature. The compound of formula XX obtained can be converted into the corresponding compound of formula II in the manner indicated above.
According to another embodiment of this aspect of the method, a 2-carbobenzoxyglycylamino-benzophenone is treated with a hydrohalic acid, e.g. B. hydrobromic acid, treated in the presence of acetic acid and the crude reaction product with alkali to a pH of at least 7, d. H. brought at least to neutrality.
In this way, a compound of the formula XIX in which X is carbobenzoxyamino can be converted directly into a compound of the formula II without isolating the intermediate of the formula XX. Either strong or weak bases can be used to make alkaline, e.g. B.
Ammonia, sodium carbonate, alkali hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
Compounds of the formula XX in which B is methylene can be obtained by treating a benzophenone of the formula XVIII with an ethylene dihalide and subsequent treatment with ammonia in analogy to the process described for the preparation of corresponding compounds of the formula VIII.
In addition, benzophenones of the formula XVIII can be reacted with a phthalimidoethyl halide, whereupon the 2- (phthalimidoethylamino) benzophenone formed, treated with hydrazine hydrate, gives a compound of the formula XX in which B is methylene.
Another method consists in treating a compound of the formula XVIII with a benzamidoethyl halide and converting the 2- (benzamidoethylamino) benzophenone formed with hydrochloric acid into a compound of the formula XX, in which B is methylene.
From the above it is clear that a compound of the formula XX, in which B is methylene, does not have to be isolated before the cyclization to a compound of the formula IIc, in analogy to what was said in detail with regard to compounds of the formula VIII.
In a further embodiment, compounds of the formula II in which R6 and R7 together represent an additional C-N bond can be prepared by preparing a compound of the formula
EMI8.2
in which B, Rs, R4 and R5 have the above meanings, reacted with nitrous acid to form a diazonium salt and the diazonium salt obtained is converted into the desired compound of the formula II.
The formation of the diazonium salt of a compound of the formula XXI is effected by first preparing a solution of the compound of the formula XXI in a dilute mineral acid, such as aqueous sulfuric acid, aqueous hydrochloric acid and the like, and then treating this with nitrous acid. Normally, the nitrous acid is added in the form that an aqueous solution of an alkali nitrite, preferably sodium nitrite, is added. In order to avoid a too vigorous reaction, the treatment with nitrous acid is carried out, preferably at or below room temperature. Accordingly, temperatures between -5 and 250 ° C. are preferred.
The diazonium salt thus obtained is then treated with a lower alkanoyl group donating agent, preferably after the reaction mixture has been buffered with a buffer such as sodium acetate, sodium carbonate and the like, so that the reaction mixture is less acidic.
Any compound which is suitable for reacting with the diazinium salt to form the corresponding compound of the formula II is suitable for this reaction for the purposes of the present invention. Representatives of such compounds are formaldehyde semicarbazone, lower alkylaldehyde semicarbazone, such as acetaldehyde semicarbazone, propionaldehyde semicarbazone and the like, oximes and derivatives thereof of the formula RtoCH = NORlt, in which Rto and R11 are hydrogen or lower alkyl, such as formaldoxime, acetic aldehyde, propionaldoxime, and the latter however, it is preferred for the present purpose.
The reaction of the agent releasing the lower alkanoyl group with the diazonium salt is preferably carried out in the presence of finely divided copper or a cupric salt, e.g. B. CuSO4 carried out, using a compound of the general formula
EMI9.1
wherein X is -OR11 or -NHCONH2 and B, R2, R3, R4, R5 and R11 have the above meaning, is obtained as an intermediate.
The intermediate obtained can be hydrolyzed by any suitable reagent to remove the group X and to liberate the corresponding compound of formula II. This can usually be done by treating the intermediate product with dilute acid such as aqueous hydrochloric acid, aqueous sulfuric acid, aqueous nitric acid and the like.
In a preferred embodiment, a compound of the formula XXI is converted into the diazonium salt by diazotization, the diazonium salt obtained is treated with acetaldehyde semicarbazone, preferably in the presence of cupric sulfate, and the product obtained is hydrolyzed with dilute acid.
Compounds of the formula IIc in which B is methylene can be converted into the corresponding ketals, e.g. B. by reaction with ethylene glycol in the presence of an acid catalyst. Subsequent reduction and hydrolysis of the ketal thus obtained yield the corresponding compounds of the formula II, in which B is methylene and Re and R; each mean hydrogen.
Compounds of the formula I are anticonvulsant, muscle-relaxing and sedative. Such compounds can be converted into pharmaceutical preparations with the use of suitable pharmaceutical carriers and can be used enterally or parenterally according to the requirements of the pharmacological situation. The new compounds of the formula I can be incorporated into pharmaceutical forms of use which contain about 0.5 to 200 mg of active substance, the dosage being adapted to the species to be treated and the individual requirements. Parenteral formulations will usually contain less active ingredient than preparations for oral administration. The new compounds according to this invention can be used alone or in combination with pharmaceutically acceptable carrier materials in many dosage forms.
Preferably, four tablets containing 50 mg of active ingredient are administered daily.
The compounds of the formula I can also be used in the form of the acid addition salts. Compounds of formula I form pharmaceutically usable acid addition salts with inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, citric acid, tartaric acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, formic acid and the like.
For example, solid preparations of compounds of the formula I or their acid addition salts for oral administration, such as tablets, capsules, powders, granules, emulsions, suspensions and the like, can be used. Solid preparations can contain an inorganic carrier such as talc, or an organic carrier such as lactose or starch. Additives such as magnesium stearate (a lubricant) can also be used. Liquid preparations such as solutions, suspensions or emulsions can contain the usual diluents such as water, a suspending agent such as polyoxyethylene glycols, vegetable oils and the like.
They can also contain other additional ingredients such as preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances in combination.
The following examples illustrate the invention.
All temperatures are given in CC.
example 1
A solution of 3.0 (10.8 mmol) 7-acetyl-1,3-dihydro5-phenyl-2H-1,4-benzodiapezin-2-one and 570 mg (15.0 mmol) sodium borohydride in 1u0 ml ethanol stirred at room temperature for 2 hours. The solution is then poured into a mixture of 400 ml of water and 800 ml of methylene chloride and stirred for 15 minutes. The methylene chloride phase is separated off, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ether gives 1,3-dihydro-7- (1-hydroxyethyl) -5-phenyl-2H-1,4 benzodiazepin-2-one in the form of a pale yellow solid product, melting point 214216C.
The starting material can be prepared according to method A) or B):
A) 160.0 g (2.5 mol) of ethylene glycol and 5.0 g of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 330 g (2.0 mol) of p-nitroacetophenone in 2.5 liters of benzene. The clear solution is refluxed for 3 hours with a Dean-Stark trap until no more water is separated out. After cooling, the cloudy benzene solution is decanted from a small alcoholic layer and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution is then concentrated to about 1 liter and poured onto 4 liters of hexane.
The colorless flakes of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) -1,3-dioxolane are separated off and washed with hexane, melting point 71-730. Recrystallization from methylene chloride / hexane gives analytical material as colorless flakes with a melting point of 73-740.
To a solution of 100 g (2.5 mol) of sodium hydroxide in 500 ml of methanol are added 58.6 g (0.50 mol) of phenylacetonitrile and then 104 g (0.50 mol) of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) -1,3-dioxolane was added at room temperature, the temperature rising to about 550 in the first half hour.
After stirring vigorously for 16 hours, the reaction mixture is filtered and the residue is washed with water and then with small portions of cold methanol, 5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3-phenyl-2,1- Benzis-oxazole obtained as a light yellow powder, melting point 137 to 1380.
A solution of 2.81 g (10 mmol) of 5- (2-methyl-1,3-di oxolan-2-yl) -3-phenyl-2,1-benzisoxazole in 35 ml of tetrahydrofuran is in the presence of 200 mg of palladium hydrogenated on charcoal at atmospheric pressure and room temperature for 2 hours. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The oil that remains is crystallized from benzene / hexane, crude 2-amino-5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) benzophenone being obtained as pale yellow needles, melting point 97-993. The crude product is further purified by chromatography on 50 g of aluminum oxide (neutral, Woelm activity I).
Eluting with 20% diethyl ether / methylene chloride and crystallization from methylene chloride / hexane gives 2-amino-5- (2-methyl-1,3dioxolan-2-yl) benzophenone as yellow prisms, melting point 1121140.
A mixture of 14.2 g (50 mmol) of 2-amino-5- (2methyl-1,3-dioxolan-2-yl) benzophenone and 10.4 g (50 mmol) of chloroacetic anhydride in 150 ml of benzene is overnight at 50 ditched. The benzene solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and then with water, dried and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ethanol gives 2'-benzoyl-2-chloro-4 '- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) acetanilide as colorless needles, melting point 131-1330.
In an analogous manner, 2'-benzoyl-2-mesyloxy-4 '- (2-methyl-1,3-dioxolane) is obtained from 2-amino-5- (2-methyl1,3-dioxolan-2-yl) benzophenone and mesyloxyacetyl chloride -2-yl) acetanilide and from 2-amino-5- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) benzophenone and tosyloxyacetyl chloride 2'-benzoyl-2-tosyloxy-4t- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) acetanilide.
A mixture of 2.0 g (5.6 mmol) of 2'-benzoyl-2-chloro4 '- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) acetanilide and 1.68 g (11.2 mmol) Sodium iodide in 100 ml of acetone is refluxed for half an hour. After cooling, the insoluble inorganic salts are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is then partitioned between methylene chloride and water, the organic phase is separated, dried and evaporated to dryness. The residue obtained in this way is crystallized from methanol, 2'-benzoyl-2-iodo-4 '- (2-methyl-1,3dioxolan-2-yl) acetanilide being obtained as colorless prisms, melting point 117-1190. The crystals are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and the solution thus obtained is added to 400 ml of liquid ammonia in a 1000 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a dry ice cooler.
The reaction mixture is then stirred under reflux for 5 hours, then the excess is removed
Ammonia evaporated overnight and the inorganic salts filtered off. The tetrahydrofuran is evaporated off under reduced pressure and the remaining oil is dissolved in 200 ml of ethanol and the solution thus obtained is refluxed for 2 hours. On cooling, 1,3-dihydro-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one crystallizes out as colorless prisms, melting point 250- 2520.
A solution of 161 mg (0.50 mmol) 1,3-dihydro-7- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 1.5 ml of 6N hydrochloric acid is left to stand at room temperature for 3 minutes. The solution is then diluted with 10 ml of water and adjusted to a pH of 7 to 8 with aqueous potassium hydroxide solution.
Extraction with methylene chloride and crystallization from ether gives 7-acetyl-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one as colorless prisms, melting point 192-1930.
In an analogous manner, from 1,3-dihydro-7- (2-ethyl 1,3-dioxolan-2-yl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1,3-dihydro-5 -phenyl-7-propionyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (light yellow prisms, melting point 172-174.50 from ether), from 1,3-dihydro-7- (2-propyl-1,3 -dioxolan-2-yl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 7-butyryl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2- one and from 1,3-dihydro-7- (2-butyl 1,3-dioxolan-2-yl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1,3-dihydro-7-pentanoyl-5 -phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (melting point 111-112.50 from ether / pentane as light yellow
Prisms).
B) To a solution of 41.7 g (0.36
Mol) of zinc chloride in 175 ml (1.52 mol) of benzoyl chloride is added in portions (from a beaker) with stirring to 29.1 g (0.24 mol) of p-ethylaniline. The reaction mixture will
Heated to reflux for 1 hour at 210-2200. The temperature is then lowered to 1400 and the excess
Benzoyl chloride removed by distillation under pressure from a water jet pump. Without allowing it to cool, 100 ml of 6N hydrochloric acid are carefully added at 1400 to the reaction mixture. The reaction mixture is stirred and refluxed at 140 to 1600 hours for 20 hours. The reaction mixture is then cooled, 300 ml of methylene chloride and then about 300 ml of water are added.
The reaction mixture is stirred until complete solution is obtained. The aqueous layer is extracted twice with methylene chloride. The combined methylene chloride phases are washed thoroughly with 3N hydrochloric acid, followed by 3N sodium hydroxide solution and then with water.
After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation of the methylene chloride, a dark, gummy product of 2-amino-5-ethylbenzophenone is obtained, which is chromatographed through a column of 500 g of aluminum oxide (activity I). Eluting with 100% of the above ether in benzene gives 2-amino-5-ethylbenzophenone as a gum (a single spot in the thin-layer chromatogram) and then, by crystallizing from petroleum ether, pale yellow-colored flakes with a melting point of 54-560.
84 ml (91.0 g, 0.8 mol) of acetic anhydride are added to a solution of 90.0 g (0.4 mol) of 2-amino-5-ethylbenzophenone in 400 ml of benzene and the reaction mixture is refluxed for 45 minutes . While cooling, the reaction mixture is concentrated to a semi-solid product under reduced pressure. Repeated dissolution in ethyl acetate, followed by evaporation of the solvent, gives a dark brown solid product. After one recrystallization from ethanol, pale brown colored amorphous 2-acetamido-5-ethylbenzophenone with a melting point of 109-110.50 is obtained. Repeated recrystallization from ethanol gives colorless needles with a melting point of 112-113.50.
A 3-liter three-necked flask is charged with 5.0 g (125 mmol) of magnesium oxide, 170 ml (250 mmol) of concentrated nitric acid and 2 liters of water. 13.3 g (50 mmol (2-acetamido-5-ethylbenzophenone and 19.5 g (125 mmol) potassium permanganate) are added to this solution. The reaction mixture is heated to 600 + 20 for 5 hours while stirring. The reaction mixture is then in Ice is cooled and the manganese dioxide is dissolved by reduction with a stream of sulfur dioxide gas. The pale yellow solid product that remains is separated off and washed with water. After two recrystallization from ethanol, 2-acetamido-5-acetylbenzophenone is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 115- 1160.
100 ml (0.2 mol) of 2N sodium hydroxide solution are added to a solution of 5.6 g (20 mmol) of 2-acetamido-5acetylbenzophenone in 100 ml of ethanol and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, pale yellow crystals of 5-acetyl-2-aminobenzophenone separate out. The crystals are separated off and washed with ethanol. After recrystallization from benzene / petroleum ether, 5-acetyl-2-aminobenzophenone is obtained in the form of yellow prisms with a melting point of 153-154.50.
12.06 g (60 mmol) of bromoacetyl bromide are added to a solution of 7.2 g (30 mmol) of 2-amino-5-acetylbenzophenone in 100 ml of benzene, and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with ice-cold alkali and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give a yellow colored solid product. After recrystallization from benzene / petroleum ether, amorphous yellow-colored 5-acetyl-2- (2-bromoacetamido) benzophenone with a melting point of 118-1200 is obtained. Red-colored hexagonal prisms are obtained by recrystallizing part of the product.
In a similar manner, 5-acetyl-2- (2-mesyloxyacetamido) benzophenone can be obtained by reacting 2-amino-5-acetylbenzophenone with mesyloxyacetyl chloride.
In a similar way, 5-acetyl-2- (2-tosyloxyacetamido) benzophenone can be obtained by reacting 2-amino-5-acetylbenzophenone with tosyloxyacetyl chloride.
1.08 g (16.8 mmol) of sodium azide are added all at once to a solution of 3.0 g (8.4 mmol) of 5-acetyl-2- (2bromoacetamido) benzophenone in 120 ml of methanol. The reaction mixture is heated on a steam bath for 15 minutes. After cooling, 5-acetyl-2- (2-azidoacetami-.
do) benzophenone in the form of pale pink colored microprisms. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 144-1450.
Similarly, treatment of 5-acetyl2- (2-tosyloxyacetamido) benzophenone or 5-acetyl-2- (2mesyloxyacetamido) benzophenone with sodium azide gives the 5-acetyl-2- (2-azidoacetamido) benzophenone.
350 mg of 100% palladium / carbon catalyst are added to a solution of 2.0 g (6.2 mmol) of 5-acetyl-2- (2azidoacetamido) benzophenone in 125 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is hydrogenated for 2 hours under one atmosphere and yields 5-acetyl-2-glycylaminobenzophenone. The catalyst is removed by filtering through Celite and the solution is evaporated to dryness. The pale yellow residue obtained is dissolved in 125 ml of ethanol and refluxed for 2 hours. An oil is obtained by evaporating off the ethanol. After treating the oil with benzene / petroleum ether, a pale yellow powder of 7-acetyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-one with a melting point of 184-186.50 separates.
This connection can also be obtained as follows:
A solution of 2.4 g (6.8 mmol) of 5-acetyl-2- (2-bromoacetamido) benzophenone in 10 ml of methylene chloride is treated with 25 ml of liquid ammonia at -780 while cooling in a dry ice / acetone bath, whereby 5 Acetyl-2glycylaminobenzophenone. After stirring for 2 hours, the dry ice bath is removed and the liquid ammonia is allowed to evaporate. The methylene chloride layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily residue, which contains 5-acetyl-2-glycylaminobenzophenone, is dissolved in 40 ml of ethanol and refluxed for 1 hour.
Evaporation of the ethanol and repeated recrystallization of the residue from benzene / petroleum ether gives 7-acetyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in the form of a yellow powder.
Example 2
A solution of 2.96 g (10 mmol) of 7-acetyl-5- (2-fuor phenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and 570 mg (15.0 mmol) Sodium borohydride in a mixture of 100 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then partitioned between 800 ml of water and 800 ml of methylene chloride. The methylene chloride phase is separated off, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ether gives 5- (2-fluorophenyl) -1,3dihydro-7- (1-hydroxyethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one in the form of a pale yellow solid product, melting point 222-2240.
The starting material can be made as follows:
Starting from p-fluorobenzoyl chloride and p-itthylaniline, 5-acetyl-2-amino-2'-fluorobenzophenone is obtained in accordance with the information in Example 1, method B).
60 mmol of bromoacetyl bromide are added to a solution of 30 mmol of 2-amino-5-acetyl-2'-fluorobenzophenone in 100 ml of benzene, and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with ice-cold dilute alkali and with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give a yellow colored solid product. After recrystallization from benzene / petroleum ether, 5-acetyl-2- (2-bromoacetamido) -2'-fluorobenzophenone is obtained.
A solution of 2.4 g (6.8 mmol) of 5-acetyl-2- (2-bromoacetamido) -2'-fluorobenzophenone in 10 ml of methylene chloride is added to 25 ml of liquid ammonia at -780 while cooling in a dry ice / acetone bath , 5 acetyl-2-glycylamino-2'-fluorobenzophenone being obtained. After stirring for 2 hours, the dry ice bath is removed and the liquid ammonia is allowed to evaporate. The methylene chloride phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily residue, which contains 5-acetyl-2-glycylamino-2'-fluorobenzophenone, is dissolved in 40 ml of ethanol and refluxed for 1 hour.
After evaporation of the ethanol and repeated recrystallization of the residue from ether / petroleum ether, 7-acetyl-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained in the form of a pale yellow color Prisms with melting point 211213O.
This connection can also be obtained as follows:
16.8 mmol of sodium azide are added all at once to a solution of 5.4 mmol of 5-acetyl-2- (2-bromoacetamido) -2'-fluorobenzophenone in 120 ml of methanol. The reaction mixture is heated on a steam bath for 15 minutes. After cooling and concentration, 5-acetyl-2- (2-azidoacetamido) 2'-fluorobenzophenone precipitates, which is converted into 7-acetyl-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl in analogy to method B) in Example 1 ) -2H1,4-benzodiazepin-2-one can be converted.
Example 3
A solution of 530 mg (1.7 mmol) of 7-acetyl-5- (2 fluorophenyl-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and 100 mg (2.6 mmol Sodium borohydride in 20 ml of ethanol is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water and extracted four times with 50 ml of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts are washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the remaining oil from ether / pentane gives 5- (2-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-7- (1-hydroxyethyl) -1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one as a pale yellow Prisms, melting point 133135o.
The starting material can be made as follows:
To a solution of 2.96 g (10 mmol) of 7-acetyl-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 50 ml of dimethylformamide, 540 mg (11 mmol) of a 570% sodium hydride dispersion in oil was added. The reaction mixture is stirred in an ice bath for 15-20 minutes under nitrogen until a clear solution is obtained. 1.85 g (0.013 mol) of methyl iodide are added to this solution and the reaction mixture is left to stand at -5 to -100 for 15 hours.
The reaction mixture is then partitioned between water and benzene. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
Crystallization of the remaining oil from methylene chloride / petroleum ether gives a slightly yellow amorphous solid, melting point 106-108.50. After recrystallization from the same solvent, yellow prisms of 7 acetyl-5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, melting point 117-119, are obtained 50.
Example 4
To a solution of 1.50 g (5.05 mmol) of 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7- (1-hydroxyethyl) -2H-1,4-benzodiazepin2-one in 30 ml of dimethylformamide 255 mg (5.5 mmol) of a 570 / above sodium hydride dispersion in oil were added with ice-cooling and a nitrogen atmosphere. After stirring for 20 minutes, 850 mg (6.0 mmol) of methyl iodide are added and the reaction mixture is left to stand at 0 for 15 hours. The reaction mixture is then poured into 150 ml of ice water and then extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
Crystallization of the residue from xaither / pentane gives 5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7- (1-hydroxyethyl) -1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, melting point 133 -135.50.
Example 5
A solution of 2.92 g (10 mmol) of 1,3-dihydro-5-phenyl7-propionyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and 570 mg (15 mmol) of sodium borohydride in 100 ml of ethanol is added for 2 hours stirred at room temperature. The reaction solution is then poured into a mixture of 500 ml of water and 500 ml of methylene chloride and stirred for 15 minutes. The methylene chloride phase is separated off, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ether gives 1,3-dihydro-7- (1-hydroxypropyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one as a light yellow amorphous solid product, melting point 179-1810.
Example 6
A solution of 3.2 g (10 mmoles) of 1,3-dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one and 570 mg (15.0 mmoles) of sodium borohydride in 100 ml of ethanol is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into a mixture of 1 liter of water and 800 ml of methylene chloride and stirred for 15 to 20 minutes. The methylene chloride phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the remaining oil from ether / pentane gives 1,3-dihydro-7- (1-hydroxypentyl) -5-phenyl-2H 1,4-benzodiazepin-2-one as a yellow mushroom-shaped bundle, melting point 172-1740.
Example 7
A solution of 1.92 g (6.5 mmol) of 7-acetyl-5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine and 340 mg (9.0 mmol ) Sodium borohydride in 60 ml of ethanol is stirred for 2 hours. The reaction mixture is then poured into 300 ml of water and extracted with 300 ml of methylene chloride. The methylene chloride phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the remaining oil from ethane / pentane gives 5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-7- (1-hydroxyethyl) -1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine as pale yellow prisms, melting point 125127O.
The starting material can be made as follows:
A solution of 105 g (0.7 mol) of N-methyl-N- (2-amino ethyl) aniline in 500 ml of benzene is converted into a stirred solution of 111 g (0.7 mol) of o-fluorobenzoyl chloride in within 30 minutes 3 liters of benzene added at 250. The reaction mixture is then stirred under reflux for 3 hours, cooled to 150, mixed with 380 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred again at room temperature for 30 minutes. The benzene phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Crystallization of the residue from cold hexane gives 2-fluoro-N- [2- (methylphenylamino) ethyl] benzamide, melting point 43-480. Recrystallization from ether / petroleum ether gives colorless prisms, melting point 52-540.
42.6 g (0.3 mol) of phosphorus pentoxide are added to a solution of 54.4 g (0.2 mol) of 2-fluoro-N- [2- (methylphenylamino) ethyl] benzamide in 400 ml of phosphorus oxychloride and the reaction mixture is added heated to reflux with stirring for 3 hours. Thereafter, 360 ml of phosphorus oxychloride are removed from the reaction mixture by distillation at 63-660 / 220 torr. The residue is cooled and treated with 500 ml of methylene chloride, 400 ml of 6N sodium hydroxide solution in 1 kg of ice. After standing for an hour, the liquid phase is separated from the precipitated solid. The solid is mixed with sodium bicarbonate solution and left to stand for 1.5 hours. This mixture is then extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give 5- (2-fluorophenyl) 2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine as yellow prisms, m.p. 105-1100 . Recrystallization of the product from ethyl acetate / petroleum ether gives white prisms with a melting point of 114-1170.
A solution of 137.5 g (0.54 mol) of 5- (2-fluorophenyl) 2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine in 3 liters of 1.8 M sulfuric acid is added to an ice bath cooled to 150 and treated dropwise over 0.5 to 0.7 hours with a solution of 195 g (1.2 mol) of iodine monochloride in 500 ml of acetic acid. After the addition has ended, the reaction mixture is stirred for a further 1 hour while cooling with ice. The red precipitated solid is then separated off. Recrystallization from ethanol yields red needles with a melting point of 16P1650.
The crude red solid is suspended in 1.5 liters of methylene chloride, and 1.2 liters of a saturated sodium bisulfite solution are added while stirring. The reaction mixture is cooled and the pH is adjusted to a value of 8-9 with concentrated ammonium hydroxide solution. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and filtered through 1.3 kg of aluminum oxide using 3 liters of methylene chloride. The filtrate is concentrated under reduced pressure to a thick oil which is dissolved in 1 liter of boiling hexane. The hot solution is filtered and cooled, giving 5- (2 fluorophenyl) -2,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-1H1,4benwdi azepine, melting point 102-1050.
A mixture of 22.8 g (60 mmol) 5- (2-fluorophenyl) 2,3-dihydro-7-iodo-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine and 10.8 g (120 mmol) copper cyanide in 200 ml of dimethylformamide are heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The hot reaction mixture is then poured into 1000 ml of ice and water. The yellow precipitate is filtered off, 800 ml of methylene chloride and a solution of 30.0 g (0.61 mol) of sodium cyanide in 800 ml of water are added and the mixture is stirred for 2 hours (until the entire solid has dissolved). The methylene chloride phase is separated off, washed with 2 portions of 500 ml of water each, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
Crystallization of the residue from ether gives 7-cyano-5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine as colorless needles, melting point 135137C.
Hydrofuran is added to a solution, cooled in a dry ice bath, of 2.79 g (10 mmol) of 7-cyano-5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1methyl-1H-1,4-benzodiazepine in 100 ml of dry tetrahydrofuran at -700 25 ml (50 mmol) of a 2.0 M methyllithium solution in ether were added under nitrogen. The reaction mixture is stirred at -700 for 2 hours, then poured into 1000 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is then adjusted to a pH of 9 with 3N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is separated from the tetrahydrofuran layer. The aqueous phase is extracted with two portions of 250 ml of methylene chloride.
The tetrahydrofuran phase is combined with the methylene chloride phase, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Crystallization of the residue from ether / pentane gives 7-acetyl-5- (2-fluorophenyl) -2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepine as yellow prisms, melting point 112-1140.