Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepin-Derivate der Formel
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worin B Methylen oder Carbonyl, R2, Rs und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl, R5 Wasserstoff oder Halogen und Rs und R7 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N Bindung bedeuten, und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck nieder Alkyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 14, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. Der Ausdruck Halogen umfasst die vier Halogene Chlor, Brom, Jod und Fluor, wenn nicht anders angegeben.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R5 Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, ganz besonders bevorzugt Fluor, bedeutet. Wenn R5 von Wasserstoff verschieden ist, so sitzt es vorzugsweise in 2'-Stellung. R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist die Methylgruppe. Wie aus vorherigem hervorgeht, sind in Verbindungen der Formel I R2 und R3 vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, R4 vorzugsweise Wasserstoff und Rss vorzugsweise Wasserstoff oder Fluor und falls Fluor, besonders bevorzugt in 2'-Stellung. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Re Methyl, Rs Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff und R5 Fluor bedeuten. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, worin B Carbonyl bedeutet.
Gemäss der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin B, R2, Rs, R4, R5, R8 und Rl obige Bedeutung haben, reduziert.
Erwünschtenfalls wird eine erhaltene in 1-Stellung un substituierte Verbindung in 1-Stellung nieder alkyliert und ge gebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
Eine Verbindung der Formel I kann so hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem milden
Reduktionsmittel, wie einem Metallborhydrid behandelt. Für diesen Zweck geeignete Metallborhydride sind vorzugsweise Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumbor hydrid und dgl. Erdalkalimetallborhydride, wie Magnesiumborhydrid können ebenfalls verwendet werden. Bei Verwendung eines milden Reduktionsmittels wie eines Metallborhydrids wird die Carbonylgruppe in 7-Stellung reduziert, ohne dass andere, im Molekül vorhandene reduzierbare Gruppen unter diesen Reaktionsbedingungen reduziert werden.
Die Reduktion mit einem Metallborhydrid wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete inerte organische Lösungsmittel sind niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl., Äther, wie Tetrahydrofuran und dgl., Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und/oder jedes andere geeignete inerte organische Lösungsmittel. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa 800 durchgeführt. Besonders bevorzugt wird dieser Reak tionsschritt bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 250, ganz besonders bevorzugt bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, worin Re und R7 Wasserstoff bedeuten, können auch direkt aus Verbindungen der Formel II, worin R6 und R7 zusammen eine zusätzliche Doppelbindung bedeuten, durch katalytische Reduktion, vorzugsweise unter Verwendung von Platin als Katalysator, erhalten werden. Bei diesem Reaktionsschritt wird die R2-CO-Grup- pierung und die 4,5-Doppelbindung in der Verbindung der
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<tb> Formel <SEP> II <SEP> zu <SEP> einer <SEP> R=CH
<tb> <SEP> 1H
<tb> ;CH-NH <SEP> reduziert. <SEP> Zwec
<tb>
Gruppierung und zum Radikal kmässig werden ungefähr zwei Moläquivalente Wasserstoff für diesen Reduktionsschritt verwendet.
Zweckmässig wird diese Reduktion in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und dgl., Äther, wie Diäthyl äther und Tetrahydrofuran und ähnliche Lösungsmittel. Die Temperatur ist nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses Reduktionsschrittes. So kann die Reduktion bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin Rs Wasserstoff ist, können durch an sich bekannte Verfahrensmassnahmen in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin Rs niederes Alkyl ist, umgewandelt werden. Z. B. kann man eine Verbindung der Formel I, worin Rs Wasserstoff ist, zuerst mit Hilfe eines Alkalialkoxyds, z. B. Natriummethoxyd, Kaliumtert.-butoxyd und dgl., oder eines Alkalihydrids, z. B. Natriumhydrid und dgl., in das 1-Natriumderivat überführen und dieses erhaltene Derivat sodann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem nieder Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Äthyljodid, einem Di-nieder-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat und dgl., umsetzen, wobei man das entsprechende N-nieder Alkylderivat erhält.
Verbindungen der Formel II können durch eine Vielzahl präparativer Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin B Carbonyl und R5 Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung bedeuten, ist in dem folgenden Formelschema dargestellt. In diesem Formelschema haben die Substituenten R2, Rs, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung, Rs und R9 bedeuten einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest und X steht für eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, z. B. eine Azido- oder eine Phthalimidogruppe oder statt dessen eine Abgangsgruppe, z. B.
Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z. B. Mesyloxy, Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy.
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Verbindungen der Formel III können wie bei Gisvold et al., J. Pharm. Sci, 57, 784 (1968) beschrieben, hergestellt werden.
In der ersten Verfahrensstufe des Formelschemas wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt.
Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. niedere Alkanole, wie Äthanol und Methanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkanole, besonders Methanol. Es ist wesentlich, dass in dieser Reaktion eine Base vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil verwendet man jedoch Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd. Für die erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 1000, besonders bevorzugt zwischen etwa Raumtemperatur und ungefähr 600.
Das entstandene Produkt der Formel V braucht vor der Umwandlung in eine Verbindung der Formel VI nicht notwendigerweise isoliert zu werden; eine solche Isolierung wird jedoch bevorzugt.
Die zweite Verfahrensstufe des Formelschemas betrifft die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI durch katalytische Hydrierung. Für diesen Zweck geeignete Katalysatoren sind Palladium auf Kohle, Platin, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle besonders bevorzugt ist. Diese katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, niedere Alkanole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol und dgl. Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, da mit grösseren Mengen Wasserstoff Nebenreaktionen auftreten können, welche die Ausbeuten verschlechtern.
Eine Verbindung der Formel VI kann durch eine Vielzahl präparativer Verfahren in die entsprechende Verbindung der Formel IX übergeführt werden.
So kann z. B. eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel
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<tb> Halo-COCHY,
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> R4
<tb> worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat auf Y Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, oder mit einem Anhydrid der Formel
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<tb> <SEP> l
<tb> Halo-CH-CO)2O
<tb> oder der Formel (nieder Alkylsulfonyl
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oder der Formel (Arylsulfonyl
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umgesetzt werden. Beispiele solcher Anhvdride sind Chloressigsäureanhydrid, Mesyloxyessigsäureanhydrid, Tosyloxyessigsäureanhydrid und Benzolsulfonylessigsäureanhydrid.
Geeignete Halogen-nieder-alkanoylhalogenide, d. h. Verbindungen der obigen Formel, worin Y Halogen bedeutet, sind Chloracetylchlorid, Bromacetylchlorid, Brompropionylchlorid und dgl. Daraus ergibt sich, dass die Halogenfunktion der oben genannten Halogen-nieder-alkanoylhalogenide oder der oben erwähnten Anhydride bevorzugt Chlor oder Brom sind.
Bevorzugt wird dieser Reaktionsschritt in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer anorganischen oder organischen Base, durchgeführt. So können Basen mit einem Hydroxylion wie Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, verwendet werden. Andere mögliche Basen sind Natriumcarbonat, Träthylamin, Pyridin und dgl.
Vertreter für Verbindungen der Formel
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Halogen, worin Y nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, sind Mesyloxyacetylchlorid und Tosyloxyacetylchlorid.
Dieser Verfahrensaspekt, nämlich die Herstellung einer Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Äther, Methylenchlorid und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, jedoch werden Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, z. B. zwischen etwa 0 und 200, bevorzugt.
Bei der Durchführung dieses Reaktionsschrittes sollte man bedenken, dass die Gruppe
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mit Feuchtigkeit oder Alkoholen unter sauren Bedingungen zur Umwandlung in eine niedere Alkanoylgruppe neigt. Deshalb sollten Wasser und Säuren in diesem Reaktionsschritt vermieden werden.
Nach der Synthese einer Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, wird gesagte Verbindung mit Ammoniak behandelt und die entstandene Verbindung der Formel VIII zum entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-2-on der Formel Ix cyclisiert.
Die Verbindung der Formel VIII braucht vor der Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel IX nicht isoliert zu werden. Auch braucht die Reaktion nicht unterbrochen zu werden, bevor eine Verbindung der Formel IX erhalten wird.
So kann man beispielsweise ein Halogenacylamido-, ein Tosyloxyacylamido- oder ein Mesyloxyacylamido-derivat der Formel VII zu einer Lösung von Ammoniak in einem niederen Alkanol, wie äthanolischem Ammoniak, oder methanolischem Ammoniak, geben und erhält nach mehreren Stunden, z. B. über Nacht, die entsprechende 1,4-Benzodiazepin-2-onverbindung der Formel IX (z. B. wird ein 7-(2-R2-1,3-dioxo- lan-2-yl)benzodiazepin-2-on erhalten, falls Rs und Rs zusammen eine Äthylengruppe bedeuten).
In einem anderen Verfahrensaspekt arbeitet man nicht mit methanolischem Ammoniak, sondern löst eine Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthyläther, Di methylsulfoxyd, Dimethylformamid und dgl. und behandelt die erhaltene Lösung mit flüssigem Ammoniak, wobei man eine Verbindung der-Formel VIII erhält. Die so erhaltene, rohe oder etwas gereinigte Verbindung der Formel VIII kann zu einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Athanol und dgl. zugesetzt werden, wobei durch Stehenlassen der erhaltenen Lösung und/ oder Erhitzen Cyclisation zu der entsprechenden Verbindung der Formel IX eintritt.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel VII, worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen der Formel VII, worin X Jod bedeutet, übergeführt werden. Dies ist besonders zweckmässig, wenn X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom bedeutet. Dies wird zweckmässig so erreicht, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin X ein anderes Halogenatom als Jod oder Brom oder nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalijodid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Obwohl man für diesen Zweck vorzugsweise Natriumjodid verwendet, ist es klar, dass sich auch andere für den Fachmann übliche Jodierungsmittel anwenden lassen.
Die so erhaltene Jodverbindung wird dann vorzugsweise mit Ammoniak in der oben beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel IX umgesetzt.
In einem weiteren Verfahrens aspekt können Verbindungen der Formel VII, worin X eine Phthaliamidogruppe bedeutet, dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R4 die obige Bedeutung besitzt und X' Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Halogensäure-Bindemittels umsetzt. Die Kondensation wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, Pyridin und dgl. durchgeführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel VII, worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, kann auch so erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid (Kaliumphthalimid) umsetzt.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel VII, worin X eine Phthalimidogruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit Hydrazinhydrat umgewandelt werden. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt arbeitet man in Gegenwart von einem oder mehr Mol Äquivalenten Hydrazinhydrat. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für eine erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes, man arbeitet jedoch bevorzugt bei erhöhten Temperaturen. Um gute Ausbeuten zu erhalten, führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Äthanol, durch.
Eine so erhaltene Verbindung der Formel VIII kann direkt, d. h. ohne Isolierung oder Unterbrechung der Reaktion, in die entsprechende Verbindung der Formel IX übergeführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt wird eine Verbindung der Formel VII, worin X Halogen, nieder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, mit einem Azidgruppen liefernden Reagens behandelt. Beispiele solcher Azidgruppen liefernden Reagenzien sind Alkaliazide, wie Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid, Erdalkaliazide, wie Kalziumazid, Ammoniumazid und dgl. Vorzugsweise wird Natriumazid verwendet. In diesem Verfahrensschritt wird eine Verbindung der Formel VII in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol, einem Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl. gelöst. Diese Lösung wird dann leicht erwärmt, wobei man die Azidverbindung erhält.
Die so erhaltene Verbindung wird dann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines gebräuchlichen Katalysators, wie Raney-Nickel, eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin und dgl. selektiv reduziert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel VIII erhält. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, z. B. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die so erhaltene Verbindung der Formel VIII wird vorzugsweise ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt wurde, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol und dgl.
gelöst und anschliessend wie oben beschrieben zu der entsprechenden Verbindung der Formel IX cyclisiert.
In einem weiteren Verfahrensaspekt kann das Azid der Verbindung der Formel VII direkt aus einer Verbindung der Formel VI so hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel
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(z.B.
Azidoacetylchlorid) bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa 500 in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Chloroform umsetzt.
Verbindungen der Formel VII oder IX können in die entsprechenden in 1-Stellung nieder alkylierten Verbindungen durch geeignete Verfahren übergeführt werden. So können z. B. Verbindungen der Formel VII oder IX mit einem Alkalihydrid z. B. Natriumhydrid, oder Kalium-tert.-butoxyd und dgl. zum entsprechenden 1-Alkalimetallsalz umgesetzt werden. Dieses Alkalimetallsalz kann dann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid und dgl. oder einem Di-nieder-alkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in das entsprechende N-nieder Alkylderivat umgewandelt werden. Eine so N-nieder-alkylierte Verbindung der Formel VII kann nach der für die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen angegebenen Methode in die entsprechende Verbindung der Formel X übergeführt werden.
Verbindungen der Formel X können mit Hilfe eines geeigneten Reduktionssystems katalytisch zu den entsprechenden Tetrahydroderivaten der Formel XI reduziert werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Platin, Raney-Nickel und dgl. Diese Reaktion wird in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol, z. B. Äthanol, Methanol und dgl. oder einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl.
durchgeführt.
Verbindungen der Formeln X und XI können leicht mit den üblichen Hydrolysierverfahren bei einem pH unter 7 in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden. Wie oben erwähnt, bedeuten Rs und Re eine durch übliche Hydrolysierverfahren leicht entfernbare Gruppe. Bevorzugt bedeuten Rs und Rs einzeln nieder Alkyl oder zusammen eine -CH2CH2- oder eine -CH2-CH2-CH2-Gruppie- rung.
Für die Durchführung der Reaktion ist die Art der Gruppen, für die Rs und Re stehen, nicht kritisch, solange sie leicht durch Hydrolyse entfernt werden können. Rs und Rs stellen zusammen eine Schutzgruppe dar, so dass Verbindungen der Formel II in hohen Ausbeuten hergestellt werden können. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung sind die Verbindungen, in denen R8 und R9 zusammen -CH2-CH2- bedeuten, d. h. der 1,3-Dioxolan-2-yl-Rest.
Verbindungen der Formeln X oder XI können in einem wässrigen Medium wie wässrigen niederen Alkancarbonsäuren oder wässrigen niederen Alkanolen gelöst werden, z. B.
wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol und dgl. Durch Erhitzen der so erhaltenen Reaktionsmischungen auf Temperaturen zwischen 40 und 1000 kann die Umwandlung von Verbindungen der Formeln X oder XI in die entsprechenden Verbindungen der Formeln II in zweckmässiger Weise durchgeführt werden.
In dem am meisten bevorzugten Verfahrensaspekt wird die Hydrolyse der Verbindungen der Formeln X und XI zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II durch einfaches Lösen in wässriger Mineralsäure durchgeführt. Inerte organische Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, niedere Alkanole wie Methanol, Dimethylsulfoxyd, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan können zugefügt werden, um die Löslichkeit zu erhöhen. Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die erfolgreiche Durchführung dieser Reaktion, man arbeitet jedoch bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen etwa - 10 bis 1000, vorzugsweise 10 und 30 , ganz besonders bevorzugt jedoch bei etwa Raumtemperatur. Wie schon oben erwähnt, wird die Hydrolyse bevorzugt in einer wässrigen Lösung einer Säure durchgeführt, vorzugsweise in einer 3N bis 12N Säure.
Das saure Mittel kann durch irgend eine geeignete Methode eingesetzt werden, wie Zusatz zum Reaktionsmedium mit der Verbindung der Formel X oder XI.
Für diesen Zweck geeignete saure Mittel sind Mineralsäuren, wie z. B. Salpetersäure, Salzsäure, wässrige Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. oder organische Säuren wie Sulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Trihalogenessigsäuren, z. B. Trifluoressigsäure und andere starke Carbonsäuren, wie Oxalsäure. Die Art der verwendeten Säure ist nicht kritisch und kann vom Fachmann leicht ausgewählt werden.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel II, worin Rs und R7 zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. In diesem Reaktionsschema haben die Substituenten R2, Rg, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung und P bedeutet irgendein geeignetes Stickstoffatom schützendes System, welches durch Hydrolyseverfahren wieder entfernt werden kann.
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In der ersten Stufe dieser Verfahrensvariante wird ein p-niederes Alkylanilin oder ein N-niederes Alkylderivat davon mit einem Benzoylhalogenid oder einem Halobenzoylhalogenid in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkchlorid, in eine Verbindung der Formel XV übergeführt.
Bevorzugte Benzoylgruppen sind Benzoylchlorid, o Chlorbenzoylchlorid, o-Fluorbenzoylchlorid und dgl. Die Reaktion des Benzoylhalogenides mit dem niederen Alkylanilin in Gegenwart von Zinkchlorid wird zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Es ist besonders bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur über etwa 1300 vorzunehmen. Die Reaktion soll in wasserfreiem Medium durchgeführt werden. Man kann sie deshalb in Abwesenheit irgend eines Lösungsmittels - abgesehen von den Reaktanden selbst - oder alternativ dazu in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder dgl., durchführen.
Zweckmässigerweise verwendet man Benzoylhalogenid selbst als Reaktionsmedium.
In der zweiten Stufe wird die so erhaltene Verbindung der Formel XV in die entsprechende Verbindung der Formel XVI umgewandelt, welche eine geeignete Stickstoffschutzgruppe am Anilinstickstoff aufweist. Diese Gruppe schützt das Stickstoffatom der 2-Aminofunktion solange von der Teilnahme an weiteren Reaktionen, bis dies erwünscht ist. Stickstoffschutzgruppen sind bekannt; Beispiele dafür sind niedere Alkanoylgruppen, welche man mittels Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und dgl. einführt. In der Literatur sind jedoch eine Vielzahl von Stickstoffschutzgruppen beschrieben, welche für den Fachmann ohne weiteres auf den vorliegenden Fall angewendet werden können. Es ist zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und dgl., durchzuführen.
Temperatur und Druck sind nicht kritisch für die Durchführung dieser Reaktionsstufe. Man kann deshalb die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchführen; es ist jedoch von Vorteil, Rückflussbedingung anzuwenden.
In der dritten Stufe wird eine Verbindung der Formel XVI oxidiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Oxidation unter Verwendung einer gepufferten Lösung von Kaliumpermangadit als Oxidationsmittel durchgeführt. Es ist selbstverständlich, dass andere Oxidationsmittel eingesetzt werden können, welche die Alkylgruppe in 5-Stellung in eine Alkanoylgruppe umwandeln. Oxidation mit Kaliumpermanganat erhält man nach Behandlung mit einer verdünnten wässrigen Lösung (0,1-5 0/o) von Kaliumpermanganat. Es ist zweckmässig, dass für jedes Mol der zu oxidierenden Verbindung etwa 1-4 Mole Permanganat im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 800, vorteilhafterweise zwischen etwa 500 und etwa 700, durchgeführt.
Da diese Reaktionsstufe mit einem Überschuss von Wasser durchgeführt wird, das von der verdünnten wässrigen Lösung des Permanganats stammt, kann dieser Überschuss als Reaktionsmedium dienen. Man kann jedoch andere geeignete Lösungsmittel als Reaktionsmedium einsetzen. Obwohl vorstehend angegeben ist, dass man mit Vorteil Kaliumpermanganat einsetzt, ist es selbstverständlich, dass andere Permanganate, wie Lithium-, Natrium-, Calzium- und Magnesiumpermanganat, in ähnlicher Weise Verwendung finden können.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel XVI unter Vetwendung von Cerisalzen zu Verbindungen der Formel XVII oxidiert werden.
Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XVI zu einem geeigneten inerten Reaktionsmedium zugesetzt und dazu ein Cerisalz zugefügt. Als geeignetes inertes Reaktionsmedium kann man inerte organische Lösungsmittel, wie gesättigte Fettsäuren mit 1-7 Kohlenstoffen, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder dgl., oder verdünnte wässrige Mineralsäuren, wie verdünnte Salpetersäure, verwenden. Es sollte klar sein, dass die einzige Forderung, die an das inerte organische Lösungsmittel gestellt wird, darin besteht, dass die darin gebildeten Ceriionen stabil sind, sowie dass sowohl das Cerisalz als auch das Ausgangsmaterial der Formel XVI darin löslich sind. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass eine Unzahl von Lösungsmitteln für diesen Zweck geeignet ist.
Beispiele für Cerisalze, die in diesem Verfahrensaspekt eingesetzt werden können, sind Ceriammoniumnitrat, Cerinitrat, Cerisulfat und andere geeignete Cerisalze.
Obwohl die Temperatur kein kritischer Faktor bei der Durchführung dieses Verfahrensaspektes ist, so ist es jedoch bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 500 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchzuführen. Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass die Art der Durchführung der Reaktion keine vordringliche Bedeutung hat; sie wird daher weitgehend von Zweckmässigkeitserwägungen abhängen.
In diesem Zusammenhang sollte beachtet werden, dass 5-Formyl-derivate der Formel XVII nur gemäss der Cerisalz-Methode hergestellt werden können.
In der vierten Stufe wird eine erhaltene Verbindung der Formel XVII Hydrolysebedingungen unterworfen, um die 2 Aminogruppe freizusetzen. Standardhydrolysemittel können verwendet werden, z. B. wassermischbare Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol und dgl., in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, oder einer Base, wie Alkalihydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd.
Eine Verbindung der Formel XVIII kann nach der für die Überführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel IX angegebenen Methode durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel
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<tb> Halogen-CO-CH-Y
<tb> <SEP> R4
<tb> worin R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung der Formel IIc, worin B Carbonyl bedeutet, übergeführt werden.
In einem weiteren Verfahrensaspekt können Verbindungen der Formel XIX, worin B Carbonyl und X eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII mit einem Carbobenzoxyglycylierungsmittel, wie Carbobenzoxyglycin, Carbobenzoxyglycinanhydrid und Carbobenzoxyglycylhalogenid, erhalten werden. Die Carbobenzoxyglycylierung kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Carbobenzoxyglycylierung durch Kondensation von Carbobenzoxyglycin mit einer Verbindung der Formel XVIII in Gegenwart von N,N'-disubstituiertem Carbodiimid vorgenommen. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 500 C, vorzugsweise bei einer leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur, vorgenommen werden.
Es ist von Vorteil, dass ein Lösungsmittel bei der Reaktion zugegen ist; zu den Lösungsmitteln, welche für diesen Zweck Verwendung finden können, gehören organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril und dgl., und auch Wasser und Mischungen davon.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XIX, worin X Carbobenzoxyamino ist (z. B. ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-5-acetylbenzophenon) kann durch Behandeln mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure in eine Verbindung der Formel XX umgewandelt werden. Diese Behandlung bewirkt die Spaltung einer der Amidbindungen der Carbobenzoxyglycylaminokette, so dass man eine Verbindung der Formel XX erhält. Vorzugsweise verwendet man bei dieser Reaktion Bromwasserstoffsäure als Halogenwasserstoffsäure. Andere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktion kann sowohl im wässrigen als auch im wasserfreien Milieu durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur vorgenommen werden. Die erhaltene Verbindung der Formel XX kann in die entsprechende Verbindung der Formel II in der vorstehend angegebenen Weise umgewandelt werden.
Gemäss einer anderen Ausführungsform dieses Verfahrensaspektes wird ein 2-Carbobenzoxyglycylamino-benzophenon mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasserstoffsäure, in Gegenwart von Essigsäure behandelt und das rohe Reaktionsprodukt mit Alkali auf eine pH-Wert von mindestens 7, d. h. mindestens bis zur Neutralität, gebracht.
Auf diese Weise kann man eine Verbindung der Formel XIX, worin X Carbobenzoxyamino ist, direkt in eine Verbindung der Formel II umwandeln, ohne dass man das Zwischenprodukt der Formel XX isoliert. Zum Alkalischstellen können entweder starke oder schwache Basen benützt werden, z. B.
Ammoniak, Natriumcarbonat, Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dgl.
Verbindungen der Formel XX, worin B Methylen ist, können durch Behandeln eines Benzophenons der Formel XVIII mit einem Äthylendihalogenid und anschliessender Behandlung mit Ammoniak in Analogie zu dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel VIII gewonnen werden.
Ausserdem können Benzophenone der Formel XVIII mit einem Phthalimidoäthylhalogenid umgesetzt werden, worauf das gebildete 2-(Phthalimidoäthylamino)benzophenon mit Hydrazinhydrat behandelt eine Verbindung der Formel XX liefert, worin B Methylen ist.
Eine weitere Methode besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel XVIII mit einem Benzamidoäthylhalogenid behandelt und das gebildete 2-(Benzamidoäthylamino)benzophenon mit Salzsäure in eine Verbindung der Formel XX überführt, worin B Methylen ist.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich deutlich, dass auch eine Verbindung der Formel XX, worin B Methylen ist, vor der Cyclisation zu einer Verbindung der Formel IIc nicht isoliert werden muss in Analogie zu dem, was ausführlich hinsichtlich Verbindungen der Formel VIII gesagt wurde.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel II, worin R6 und R7 zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
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worin B, Rs, R4 und R5 obige Bedeutung haben, mit salpetriger Säure unter Bildung eines Diazoniumsalzes umsetzt und das erhaltene Diazoniumsalz in die gewünschte Verbindung der Formel II überführt.
Die Bildung des Diazoniumsalzes einer Verbindung der Formel XXI wird dadurch bewirkt, dass man zuerst eine Lösung der Verbindung der Formel XXI in einer verdünnten Mineralsäure, wie wässriger Schwefelsäure, wässriger Salzsäure und dgl., herstellt, und diese sodann mit salpetriger Säure behandelt. Normalerweise wird die salpetrige Säure in der Form zugegeben, dass man eine wässrige Lösung eines Alkalinitrites, vorzugsweise Natriumnitrit, zusetzt. Um eine zu energische Reaktion zu vermeiden, wird die Behandlung mit salpetriger Säure, vorzugsweise bei oder unter Raumtemperatur durchgeführt. Es sind demnach Temperaturen zwischen - 5 und 250 C bevorzugt.
Das so erhaltene Diazoniumsalz wird sodann mit einem eine niedere Alkanoylgruppe abgebenden Mittel behandelt, vorzugsweise nachdem man das Reaktionsgemisch durch einen Puffer, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat und dgl., gepuffert hat, damit das Reaktionsgemisch weniger sauer ist.
Jede Verbindung, die geeignet ist, mit dem Diaziniumsalz unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel II zu reagieren, ist im Sinne der vorliegenden Erfindung für diese Reaktion geeignet. Repräsentanten derartiger Verbindungen sind Formaldehydsemicarbazon, niederes Alkylaldehydsemicarbazon, wie Acetaldehydsemicarbazon, Propionaldehydsemicarbazon und dgl., Oxime und Derivate davon der Formel RtoCH=NORlt, worin Rto und R11 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, wie Formaldoxim, Propionaldoxim, der Methyläther des letzteren und dgl. Acetaldehydsemicarbazon ist jedoch für den vorliegenden Zweck bevorzugt.
Die Reaktion des die niedere Alkanoylgruppe abgebenden Mittels mit dem Diazoniumsalz wird vorzugsweise in Gegenwart von fein verteiltem Kupfer oder einem Cuprisalz, z. B. CuSO4 durchgeführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X -OR11 oder -NHCONH2 bedeutet und B, R2, R3, R4, R5 und R11 obige Bedeutung haben, als Zwischenprodukt erhält.
Das erhaltene Zwischenprodukt kann durch irgend ein geeignetes Reagens zur Entfernung der Gruppe X und zur Freisetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II hydrolysiert werden. Dies kann üblicherweise durch Behandeln des Zwischenproduktes mit verdünnter Säure, wie wässriger Salzsäure, wässriger Schwefelsäure, wässriger Salpetersäure und dgl., durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel XXI durch Diazotieren in das Diazoniumsalz übergeführt, das erhaltene Diazoniumsalz mit Acetaldehydsemicarbazon, vorzugsweise in Gegenwart von Cuprisulfat, behandelt, und das erhaltene Produkt mit verdünnter Säure hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IIc, worin B Methylen bedeutet, können in die entsprechenden Ketale übergeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Äthylenglycol in Gegenwart eines Säurekatalysators. Anschliessende Reduktion und Hydrolyse des so erhaltenen Ketals liefern die entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin B Mtethylen und Re und R; je Wasserstoff bedeuten.
Verbindungen der Formel I sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam. Solche Verbindungen können in pharmazeutische Präparate unter Benützung geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe übergeführt werden und können enteral oder parenteral entsprechend den Erfordernissen der pharmakologischen Situation angewendet werden. Die neuen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutische Gebrauchsformen einverleibt werden, welche etwa 0,5 bis 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den individuellen Erfordernissen angepasst wird. Parenterale Formulierungen werden üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterialien in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden.
Vorzugsweise verabreicht man täglich vier Tabletten zu 50 mg Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form der Säureadditionssalze eingesetzt werden. Verbindungen der For- mel I bilden pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure und dgl.
Z. B. kann man feste Präparate von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalzen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dgl. einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff, wie Talk, oder einen organischen Trägerstoff wie Milchzucker oder Stärke, enthalten. Zusätze wie Magnesiumstearat (ein Gleitmittel) können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Präparate wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, ein Suspensionsmittel wie Polyoxyäthylenglycole, pflanzliche Öle und dgl. enthalten.
Sie können auch zusätzliche andere Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Ausserdem können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen in Kombination enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Alle Temperaturen sind in CC angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,0 (10,8 mMol) 7-Acetyl-1,3-dihydro5-phenyl-2H-1,4-benzodiapezin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in 1u0 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung in eine Mischung von 400 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid gegossen und für 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 1 ,3-Dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4 benzodiazepin-2-on in Form eines schwach gelben festen Produkts, Schmelzpunkt 214216C.
Das Ausgangsmaterial kann gemäss Methode A) oder B) hergestellt werden:
A) Zu einer Lösung von 330 g (2,0 Mol) p-Nitroacetophenon in 2,5 Liter Benzol werden 160,0 g (2,5 Mol) Äthylenglycol und 5,0 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die klare Lösung wird während 3 Stunden mit einer Dean-Stark Falle zum Rückfluss erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen wird die trübe Benzollösung von einer kleinen alkoholischen Schicht abdekantiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann auf etwa 1 Liter eingeengt und auf 4 Liter Hexan gegossen.
Die farblosen Flocken von 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3-dioxolan werden abgetrennt und mit Hexan gewaschen, Schmelzpunkt 71-730. Durch Umktristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man analytisches Material als farblose Flocken vom Schmelzpunkt 73-740.
Zu einer Lösung von 100 g (2,5 Mol) Natriumhydroxyd in 500 ml Methanol werden 58,6 g (0,50 Mol) Phenylacetonitril und sodann 104 g (0,50 Mol) 2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,3- dioxolan bei Raumtemperatur zugegeben, wobei die Temperatur in der ersten halben Stunde auf ungefähr 550 ansteigt.
Nach 16stündigem starkem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Wasser und anschliessend mit kleinen Portionen kaltem Methanol gewaschen, wobei man 5-(2-Methyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)-3-phenyl-2,1-benzis- oxazol als leicht gelbes Pulver erhält, Schmelzpunkt 137 bis 1380.
Eine Lösung von 2,81 g (10 mMol) 5-(2-methyl-1,3-di oxolan-2-yl)-3-phenyl-2, 1-benzisoxazol in 35 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Kohle bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 2 Stunden hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Ami no-5-(2-methyl- 1,3 -dioxolan-2-yl)benzophenon als leicht gelbe Nadeln erhält, Schmelzpunkt 97-993. Das Rohprodukt wird weiter durch Chromatographie an 50 g Aluminiumoxyd (Neutral, Woelm Aktivität I) gereinigt.
Durch Eluieren mit 20 /o- igem Diäthyläther/Methylenchlorid und Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 2-Amino-5-(2-methyl-1,3dioxolan-2-yl)benzophenon als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 112114O.
Eine Mischung von 14,2 g (50 mMol) 2-Amino-5-(2methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und 10,4 g (50 mMol) Chloressigsäureanhydrid in 150 ml Benzol wird über Nacht bei 50 stehen gelassen. Die Benzollösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol liefert 2'-Benzoyl-2-chlor-4'-(2-me thyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid als farblose Nadeln, Schmelz punkt131-1330.
In analoger Weise erhält man aus 2-Amino-5-(2-methyl1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Mesyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-mesyloxy-4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und aus 2-Amino-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzophenon und Tosyloxyacetylchlorid 2'-Benzoyl-2-tosyloxy-4t- (2-methyl-1 ,3-dioxolan-2-yl) acetanilid.
Eine Mischung von 2,0 g (5,6 mMol) 2'-Benzoyl-2-chlor4'-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetanilid und 1,68 g (11,2 mMol) Natriumjodid in 100 ml Aceton wird während einer halben Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man 2'-Benzoyl-2-jod-4'-(2-methyl-1,3dioxolan-2-yl)-acetanilid als farblose Prismen erhält, Schmelzpunkt 117-1190. Die Kristalle werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und die so erhaltene Lösung zu 400 ml flüssigem Ammoniak in einem 1000-ml Dreihalskolben, bestückt mit Rührwerk und einem Trockeneiskühler, gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend wird der überschüssige
Ammoniak über Nacht abgedampft und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende öl in 200 ml Äthanol gelöst und die so erhaltene Lösung während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert 1,3-Dihydro-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on als farblose Prismen aus, Schmelzpunkt 250-2520.
Eine Lösung von 161 mg (0,50 mMol) 1,3-Dihydro-7-(2 methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2- on in 1,5 ml 6N Salzsäure wird während 3 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird die Lösung mit 10 ml Wasser verdünnt und mit wässriger Kalium hydroxydlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt.
Extraktion mit Methylenchlorid und Kristallisation aus Äther liefert 7-Acetyl-1 ,3-dihydro-5 -phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2- on als farblose Prismen, Schmelzpunkt 192-1930.
In analoger Weise kann man aus 1,3-Dihydro-7-(2-äthyl 1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,3 Dihydro-5-phenyl-7-propionyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on (leicht gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 172-174,50 aus Äther), aus 1,3-Dihydro-7-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phe- nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 7-Butyryl-1,3-dihydro-5-phe nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onund aus 1,3-Dihydro-7-(2-butyl 1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,3 Dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on (Schmelzpunkt 111-112,50 aus Äther/Pentan als leicht gelbe
Prismen) herstellen.
B) Zu einer auf 1400 gehaltenen Lösung von 41,7 g (0,36
Mol) Zinkchlorid in 175 ml (1,52 Mol) Benzoylchlorid setzt man portionsweise (aus einem Becherglas) unter Rühren 29,1 g (0,24 Mol) p-Athylanilin zu. Die Reaktionsmischung wird
1 Stunde bei 210-2200 zum Rückfluss erhitzt. Die Tempe ratur wird sodann auf 1400 erniedrigt und das überschüssige
Benzoylchlorid durch Destillation bei Wasserstrahlpumpen druck entfernt. Ohne Abkühlen zu lassen wird die Reaktionsmischung sorgfältig bei 1400 mit 100 ml 6N Salzsäure versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung und erhitzt 20 Stunden bei 140 bis 1600 zum Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt, mit 300 ml Methylenchlorid und anschliessend mit etwa 300 ml Wasser versetzt.
Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis eine vollständige Lösung erhalten wird. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden gründlich mit 3N Salzsäure, gefolgt von 3N Natronlauge und sodann mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Methylenchlorids erhält man ein dunkles, gummiartiges Produkt von 2-Amino-5-äthylbenzophenon, das durch eine Kolonne von 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert wird. Durch Eluieren mit 100/obigem Äther in Benzol erhält man 2-Amino-5-äthylbenzophenon als Gummi (ein einziger Fleck im Dünnschichtchromatogramm) und sodann durch Kristallisieren aus Petroläther schwach gelb gefärbte Blättchen vom Schmelzpunkt 54-560.
Zu einer Lösung von 90,0 g (0,4 Mol) 2-Amino-5-äthylbenzophenon in 400 ml Benzol setzt man 84 ml (91,0 g, 0,8 Mol) Essigsäureanhydrid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 45 Minuten zum Rückfluss. Unter Kühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Produkt eingeengt. Durch wiederholtes Lösen in Äthyl- acetat, gefolgt von Eindampfen des Lösungsmittels, erhält man ein dunkelbraun gefärbtes festes Produkt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man schwach braun gefärbtes amorphes 2-Acetamido-5-äthylbenzophenon vom Schmelzpunkt 109-110,50. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Athanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 112-113,50.
Einen 3-Liter Dreihalskolben beschickt man mit 5,0 g (125 mMol) Magnesiumoxyd, 170 ml (250 mMol) konzentrierte Salpetersäure und 2 Liter Wasser. Zu dieser Lösung setzt man 13,3 g (50 mMol (2-Acetamido-5-äthylbenzophenon und 19,5 g (125 mMol) Kaliumpermanganat zu. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Rühren auf 600 + 20 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann in Eis abgekühlt und das Mangandioxyd durch Reduktion mit einem Schwefeldioxydgasstrom gelöst. Das zurückbleibende schwach gelb gefärbte, feste Produkt wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-Acetamido-5-acetylbenzophenon in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 115-1160.
Zu einer Lösung von 5,6 g (20 mMol) 2-Acetamido-5acetylbenzophenon in 100 ml Athanol setzt man 100 ml (0,2 Mol) 2N Natronlauge zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Kühlen scheiden sich schwach gelb gefärbte Kristalle von 5-Acetyl-2-aminobenzophenon aus. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5-Acetyl-2-aminobenzophenon in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 153-154,50.
Zu einer Lösung von 7,2 g (30 mMol) 2-Amino-5-acetylbenzophenon in 100 ml Benzol setzt man 12,06 g (60 mMol) Bromacetylbromid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit eiskaltem Alkali und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gelb gefärbtes festes Produkt erhält. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man amorphes gelb gefärbtes 5 Acetyl-2-(2-bromacetamido)-benzophenon vom Schmelzpunkt 118-1200. Durch Umkristallisieren eines Teiles des Pro duktes erhält man rot gefärbte hexagonale Prismen.
In ähnlicher Weise kann man durch Umsetzung von 2-Amino-5-acetylbenzophenon mit Mesyloxyacetylchlorid 5 Acetyl-2-(2-mesyloxyacetamido)benzophenon erhalten.
In ähnlicher Weise kann man durch Umsetzung von 2 Amino-5-acetylbenzophenon mit Tosyloxyacetylchlorid das 5 Acetyl-2-(2-tosyloxyacetamido)benzophenon erhalten.
Zu einer Lösung von 3,0 g (8,4 mMol) 5-Acetyl-2-(2bromacetamido)benzophenon in 120 ml Methanol setzt man auf einmal 1,08 g (16,8 mMol) Natriumazid zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt Nach dem Kühlen scheidet sich 5-Acetyl-2-(2-azidoacetami-.
do)benzophenon in Form von schwach rosa gefärbten Mikroprismen ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 144-1450.
In ähnlicher Weise wird durch Behandlung von 5-Acetyl2-(2-tosyloxyacetamido)benzophenon oder 5-Acetyl-2-(2mesyloxyacetamido)benzophenon mit Natriumazid das 5 Acetyl-2-(2-azidoacetamido)benzophenon erhalten.
Zu einer Lösung von 2,0 g (6,2 mMol) 5-Acetyl-2-(2azidoacetamido)benzophenon in 125 ml Tetrahydrofuran setzt man 350 mg 100/oigen Palladium/Kohlekatalysator zu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei einer Atmosphäre hydriert und liefert 5-Acetyl-2-glycylaminobenzophenon. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene schwach gelb gefärbte Rückstand wird in 125 ml Äthanol gelöst und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Durch Abdampfen des Äthanols erhält man ein öl. Nach Behandlung des Öls mit Benzol/Petroläther scheidet sich ein schwach gelb gefärbtes Pulver von 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 184-186,50 ab.
Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 2,4 g (6,8 mMol) 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)benzophenon in 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad mit 25 ml flüssigem Ammoniak bei - 780 behandelt, wobei man 5-Acetyl-2glycylaminobenzophenon erhält. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Trockeneisbad entfernt und der flüssige Ammoniak abdampfen gelassen. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand, der 5-Acetyl-2-glycylaminobenzophenon enthält, wird in 40 ml Äthanol gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Abdampfen des Äthanoh und wiederholtes Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Petroläther liefert 7-Acetyl-1,3 dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form eines gelben Pulvers.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fuor phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann zwischen 800 ml Wasser und 800 ml Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 5-(2-Fluorphenyl)-1,3dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on in Form eines schwach gelben festen Produkts, Schmelzpunkt 222-2240.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ausgehend von p-Fluorbenzoylchlorid und p-itthylanilin erhält man entsprechend den Angaben in Beispiel 1 Methode B) 5-Acetyl-2-amino-2'-fluorbenzophenon.
Zu einer Lösung von 30 mMol 2-Amino-5-acetyl-2'-fluorbenzophenon in 100 ml Benzol setzt man 60 mMol Bromacetylbromid zu und erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden zum Rückfluss. Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung mit eiskaltem verdünntem Alkali und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelb gefärbtes festes Produkt erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon .
Eine Lösung von 2,4 g (6,8 mMol) 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon in 10 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad zu 25 ml flüssigem Ammoniak bei - 780 zugesetzt, wobei man 5 Acetyl-2-glycylamino-2'-fluorbenzophenon erhält. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Trockeneisbad entfernt und der flüssige Ammoniak abdampfen gelassen. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand, welcher 5-Acetyl-2-glycylamino-2'-fluorbenzophenon enthält, wird in 40 ml Äthanol gelöst und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Nach Abdampfen des Äthanols und wiederholtem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther/Petroläther erhält man 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form von leicht gelb gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 211213O.
Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 5,4 mMol 5-Acetyl-2-(2-bromacetamido)-2'-fluorbenzophenon in 120 ml Methanol setzt man auf einmal 16,8 mMol Natriumazid zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Einengen fällt 5-Acetyl-2-(2-azidoacetamido)2'-fluorbenzophenon aus, das in Analogie zu Methode B) in Beispiel 1 in 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H1,4-benzodiazepin-2-on übergeführt werden kann.
Beispiel 3
Eine Lösung von 530 mg (1,7 mMol) 7-Acetyl-5-(2 fluorphenyl-1,3-dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 100 mg (2,6 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Äther/Pentan liefert 5-(2-Fluor phenyl)- 1 ,3-dihydro-7-(1 -hydroxyäthyl)-1 -methyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 133135o.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,96 g (10 mMol) 7-Acetyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Dimethylformamid werden 540 mg (11 mMol) einer 570/oigen Natriumhydriddispersion in Öl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad während 15-20 Minuten unter Stickstoff gerührt bis eine klare Lösung erhalten wird. Zu dieser Lösung werden 1,85 g (0,013 Mol) Methyljodid gegeben und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei -5 bis - 100 stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Wasser und Benzol verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Methylenchlorid/ Petroläther liefert einen leicht gelben amorphen Festkörper, Schmelzpunkt 106-108,50. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel erhält man gelbe Prismen von 7 Acetyl-5-(2-fluorphenyl) -1,3 -dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on, Schmelzpunkt 117-119,50.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,50 g (5,05 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl) -2H-1,4-benzodiazepin2-on in 30 ml Dimethylformamid werden unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre 255 mg (5,5 mMol) einer 570/obigen Natriumhydriddispersion in Öl zugegeben. Nach 20minütigem Rühren werden 850 mg (6,0 mMol) Methyljodid zugegeben und die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei 0 stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird danach in 150 ml Eiswasser gegossen und danach zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus xaither/Pentan liefert 5- (2-Fluorphenyl)-1,3 -dihydro-7-(1-hy- droxyäthyl)- 1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 133-135,50.
Beispiel 5
Eine Lösung von 2,92 g (10 mMol) 1,3-Dihydro-5-phenyl7-propionyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionslösung in eine Mischung von 500 ml Wasser und 500 ml Methylenchlorid gegossen und während 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 1,3 -Dihydro-7-(1-hydroxy- propyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als leicht gelbes amorphes festes Produkt, Schmelzpunkt 179-1810.
Beispiel 6
Eine Lösung von 3,2 g (10 mMol) 1,3-Dihydro-7-pentanoyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 570 mg (15,0 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 1 Liter Wasser und 800 ml Methylenchlorid gegossen und während 15 bis 20 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Äther/ Pentan liefert 1,3 -Dihydro-7-(1-hydroxypentyl)-5-phenyl-2H 1,4-benzodiazepin-2-on als gelbes pilzförmiges Bündel, Schmelzpunkt 172-1740.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1,92 g (6,5 mMol) 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin und 340 mg (9,0 mMol) Natriumborhydrid in 60 ml Äthanol wird während 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Kristallisation des zurückbleibenden Öls aus Äthan/Pentan liefert 5-(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7- (1-hydroxyäthyl)-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin als leicht gelbe Prismen, Schmelzpunkt 125127O.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 105 g (0,7 Mol) N-Methyl-N-(2-amino äthyl)-anilin in 500 ml Benzol wird innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 111 g (0,7 Mol) o-Fluorbenzoylchlorid in 3 Liter Benzol bei 250 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, auf 150 gekühlt und mit 380 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt und bei Raumtemperatur nochmals während 30 Minuten gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus kaltem Hexan liefert 2-Fluor-N- [2-(methylphenylamino)äthyl]benzamid, Schmelzpunkt 43-480. Umkristallisation aus Äther/Petrol äther liefert farblose Prismen, Schmelzpunkt 52-540.
Zu einer Lösung von 54,4 g (0,2 Mol) 2-Fluor-N-[2-(me thylphenylamino)äthyl]benzamid in 400 ml Phosphoroxychlorid werden 42,6 g (0,3 Mol) Phosphorpentoxyd zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach werden 360 ml Phosphoroxychlorid durch Destillation bei 63-660/220 Torr aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt und mit 500 ml Methylenchlorid, 400 ml 6N Natriumhydroxydlösung in 1 kg Eis behandelt. Nach lstün- digem Stehenlassen wird die flüssige Phase vom ausgefallenen Festkörper abgetrennt. Der Festkörper wird mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und während 1,5 Stunden stehen gelassen. Danach wird diese Mischung mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5-(2-Fluorphenyl) 2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen erhält, Schmelzpunkt 105-1100. Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat/Petroläther liefert weisse Prismen vom Schmelzpunkt 114-1170.
Eine Lösung von 137,5 g (0,54 Mol) 5-(2-Fluorphenyl) 2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin in 3 Liter einer 1,8 M Schwefelsäure wird in einem Eisbad auf 150 abgekühlt und tropfenweise innerhalb 0,5 bis 0,7 Stunden mit einer Lösung von 195 g (1,2 Mol) Jodmonochlorid in 500 ml Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch während 1 Stunde unter Eiskühlung weitergerührt. Danach wird der rote ausgefallene Festkörper abgetrennt. Umkristallisation aus Äthanol liefert rote Nadeln vom Schmelzpunkt 16P1650.
Der rohe rote Festkörper wird in 1,5 Liter Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren mit 1,2 Liter einer gesättigten Natriumbisulfitlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der pH-Wert mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung auf einen Wert von 8-9 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch 1,3 kg Aluminiumoxyd unter Verwendung von 3 Liter Methylenchlorid filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem dicken öl eingeengt, welches in 1 Liter siedendem Hexan gelöst wird. Die heisse Lösung wird filtriert und abgekühlt, wobei man 5-(2 Fluorphenyl)-2,3-dihydro-7-jod-1-methyl-1H1,4benwdi azepin erhält, Schmelzpunkt 102-1050.
Eine Mischung von 22,8 g (60 mMol) 5-(2-Fluorphenyl)2,3-dihydro-7-jod-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin und 10,8 g (120 mMol) Kupfercyanid in 200 ml Dimethylformamid wird während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Danach wird die heisse Reaktionsmischung in 1000 ml Eis und Wasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit 800 ml Methylenchlorid und einer Lösung von 30,0 g (0,61 Mol) Natriumcyanid in 800 ml Wasser versetzt und während 2 Stunden gerührt (bis der ganze Festkörper aufgelöst ist). Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit 2 Portionen zu je 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge dampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 7 Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzo- diazepin als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 135137C.
Zu einer in einem Trockeneisbad gekühlten Lösung von 2,79 g (10 mMol) 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1methyl-1H-1,4-benzodiazepin in 100 ml trockenem Tetra hydrofuran werden bei - 700 25 ml (50 mMol) einer 2,0 M Methyllithiumlösung in Ather unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei - 700 während 2 Stunden ge- rührt, danach in 1000 ml einer 1N Salzsäure gegossen und bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 3N Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die wässrige Phase wird von der Tetrahydrofuranschicht abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit zwei Portionen von 250 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Tetrahydrofuranphase wird mit der Methylenchloridphase vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge dampft. Kristallisation des Rückstandes aus itther/Pentan liefert 7-Acetyl-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-lH-1,4- benzodiazepin als gelbe Prismen, Schmelzpunkt 112-1140.