DE1943150A1 - Chemische Verfahren - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München,

Postanschrift/ Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

25. August 1969 12 464

CHARLES E. PROSST * CO. *'

16717 !Drans-Canaäa Highway, Exit 15, Kirkland, Quebec,

Kanada

Chemische Verfahren

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Oxobenzodioxepinen.

Das unsubetituierte 3-Ketobenzodioxepinprodukt iat eine bekennte Verbindung, die in niedrigen Ausbeuten als Nebenprodukt bei der Herstellung von 1>4~Ben8odioxan-3-carbonaäure erhalten wird. Alle bisher bekannten Verbuche

009934/197·

zur Herstellung des 3-Ketobenzodioxepins waren entweder erfolglos oder haben sehr Kleine Ausbeuten des gewünschten Produkts geliefert. Sa die 3-Ketobenzodioxepine wesentliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von 3»3-disubst.-Benzodioxepinen sind, die wertvolle ß-*adrenergisch stimulierende Eigenschaften sseigen, die sie für die Verwendung als bronchodilatatorische Mittel besonders geeignet macht» ist 4ie Schaffung eines wirksamen Verfahrens zur Herstellung dieser Zwischenprodukte von Bedeutung. Ss wurde nun gefunden» daS diese 3-Ketobenzod!oxepine in guter Ausbeute hauptsächlich durch Umsetzung eines Brenacateehins mit einem Ealogenalkanonitril oder einem Halogenalkansäureester erhalten werden können» wie das nachfolgende Reaktionsdiagramm sseigt.

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REAKTIONSDIAGRAMM

Y-CR²R⁵-OO₂AllC

0-CH₂-CIT

Cyclisierungsmittel

H(J¹Il

Hydrolyse und Decarboxylierung X¹ R¹

R'

0-C-CO₂AIk 0-CH₂OO₂AIk

Cyclieierungsaittel

CO₂AIk

Hydrolyse und Decarboxylierung

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Fortsetzung RBAKiüIOMSDUaRAMMt

R¹

Or

0-

R? r5

R «A«

H H

Assaoyclus
( X

Assaoyclus _{1 9} » * (wenn X, X¹, IT und R^ -H)

H H

Alkylierung und Hydrolyse

In den vorstehenden Formeln ist R ausgewählt unter Wasserstoff, Hydroxyl, Niedrigalkyl (G₁ ^±₉ e) und Niedrigalkoxy (G_{1 bia} 3), R ist ausgewählt unter Wasserstoff, Halogen» insbesondere Chlor und Brom, Niedrigalkyl (C₁ *.. ,-)» Nitro, Amino, Acylamino, worin der Acylrest der Rest einer Alkyl* (C₁ ^. ~)-sulfonsäure oder einer Alkyl-(G₁ ^₈ ^-carbonsäure ist, Niedrigearboalkoxyamino, Hydroxyl oder Niedrigalkoxy (C_{1 feis} c), X und X sind ausgewählt unter Wasserstoff, Niedrigalkyl (C₁ ^ ,-) und Halogen Und R und R*, die gleich odei? verschieden sein können» sind jeweils getrennt ausgewählt unter Vaeserstoff, Hiedrigalkyl (G_{1 bis} ς), Phenyl oder Phenylniedrigalkyl (O_{1 bis} *)> Niedrigcycloalkyl, Pyridyl und Pyridylniedrigalkyl (G_{1 tiß} »).

Das erfindungsgemäöe neue Verfahren zur Herstellung von 3-Ketobenzodioxepinen umfaßt die Uraeetaung eines Brenzcate» chins "E" oder eines phenolischen Derivate davon mit entweder eines Halogenalkanonitrll oder mit einem Halogenalkansäureniedrigalkylester, wobei sieh ein 1,2-Β1ί*-,_Λ>,:·χalkoxy)-benzol ^MI^1fl oder ein !,SrBis-talkoa^oarhonyl&iu fl »F²w ergibt» welche dann syoliaiert, hydrolyeit??t υ^ιβ carboxyliert werden, ua das gewünschte 3-£etoben zu liefern.

Gemäß einer Abwandlung des erfindungsgemäSen neuen Verfahrene wird das Breneoateohinausgangematerial "E" mit einem Halogenacetonitril der Poreel Y-CR²E^-ON umgesetzt, um das 1,2-Sie-(cyanoalkoxy)-benzol "P¹" zu liefern. Diese umsetzung wird in einer Stufe durchgeführt, wenn E² und E⁵ jeweils Wasserstoff darstellen. Wenn jedoch di» Herestellung eines Produkt« "P¹" erwünscht ist, worin E² und V? «ine andere Bedeutung alt Waggeretoff besitze»% 90 wird da« Bremscateobin (X-X¹-R-R¹-H) anfänglich mit t XquivAltnt Kftlogtnacetonitril

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12464 £

behandelt, das o-Öyanomethoxyphenol wird isoliert und dann mit dem Halogenalkanonitril umgesetzt, worin R und/oder H⁵ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen. Wenn X, X , R oder R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen» dann wird vorzugsweise der geeignet substituierte Salicylaldehyd verwendet} welcher mit dem geeigneten Halogenalkanonitril behandelt wird, und die sioh ergebende Verbindung wird mit Peressigsäure oxydiert und anschließend mild hydrolysiert » wobei sieb das o~Gyanoalkoxyphenol ergibt» das dann Slit Ki gosaeetoEitril erhitzt wird, um "E " zu liefern. Das Steeätilct ^S83r" wird dann durch Behandlung mit einer Mischung von VatriwBsaie und einem Lösungemittel, das vorzugsweise tmter Btaethylsulfoxyd (DMSO), Dimethylformamid (DMP), Sulfolane Benzol, Toluol oder Xylol ausgewählt ist, oder chirch BeteaSXung mit einem Alkaliisi@tallbutylat oder einem anderen Alkalimetall-t-alkanolat in Dimethylsulfoxyd, Diaetbylfonaaasid, SuIfolan, Benzol, !Doluol, Xylol oder einem .a^&lkesol, i©r dem verwendeten Alkanolat entspricht, eiu&ob Behandlung sait Natrium- oder EaliumniedrigalkanolatriiJB&yärid» Hatriusikaliumsaialgam (1j1) und ' oiar Hatrium-H-metlsylanilin unter Bildung des 4-cyanö~2H-t,5«b©nzodioxepin "G ^l! cyolisiert. Di® lasten Äg@feniss© werden erhalten» wenn dieser Schritt in ;4.u«r inerten Atmosphäre» beispielsweise unter Stickstoff ■α«Jc-r einen anderen inerten 6aa, wie Argon oder einem anderen äwohilleii inerten Gas» durchgeführt wird. Dao Siwischenprodnkt ⁵¹G¹*¹ wird hydrolysiert und au dem Keton "A" deoarboxyliert, entweder indem es zuerst in wäßriger Essigsäure und anschließend mit Bioepboreaure am Rückfluß gehalten wird oder durch saure Alkoholyse und anschließendes Erhitzen in wäßriges Alkenol zur Durchführung von Hydrolyse und Deoarboxylltrung. Dae Zwieohenprodukt "Q¹" ist zwar durch die Struktur >Aaino-4»oyano veranschaulicht, ee kann jedoch auch

0183 4/19Tt

Cm |Λ< -J»

sein Tautomeres, das 3-Imino-4-cyano-3»4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin, vorhanden sein. Wenn X, X , R und/oder R eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, so sind weitere Isomere möglich. Jedoch werden bei der Hydrolyse mit gleichzeitiger Decarboxylierung bei jeder der obigen Arbeitsweisen alle Tautomeren oder Isomeren in das 3-Ketoprodukt ¹¹A¹* umgewandelt ο

Wenn X, X¹ und alle Gruppen R im Produkt "A^M Wasserstoff bedeuten, so kann dieses Produkt gewUnsentenfalls mit einem Azacyclus, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und dergleichen, umgesetzt werden, um das 3-Azacyclus-substituierte Zwischenprodukt "H" zu ergeben, das bei der Behandlung mit einem Alkylierungsmittel» wie Niedrigalkyljodid oder -bromid, Dialkylsulfat oder Irialkyloxoniumtetrafluoborat, die gewünschte 2~monosubst.-3-Ketoverbindung ⁿAⁿ liefert·

Sie zweite Abwandlung der erfindungsgemäßen neuen Arbeitsweisen zur Herstellung des Produkts ¹¹A" aus dem Brenzcatechin "E" umfaßt die anfängliche Umsetzung von ¹¹E¹¹ mit einem

2 "? Halogenalkansäureester Halogen-CR R'-COg-Alkyl, wobei sich das 1,2-Bis-alkoxycarbonylalkoxybenzol "P ^w ergibt. Wenn R und R^ in der Verbindung "P²'¹ jeweils Wasserstoff bedeuten, so wird die Verbindung ¹¹P " in einem Schritt erzeugt. Wenn R und/oder R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, so wird das Brenzcatechin (X«x »r»r'«H) anfänglich mit Halogenessigsäureester behandelt, das o-Alkoxyoarbonylmethoxyphenol wird isoliert und dann mit einem Halogenalkansäureester umgesetzt, wobei sich die Verbindung ¹¹F ⁿ ergibt, worin R und/oder R* eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben. Wenn X, X , R und/oder R¹ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, wird vorzugsweise der entsprechende Salicylaldehyd mit Y-CR²R^C0₂-Alkyl umgesetzt» worin R²

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und/oder R* eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, und die sich ergebenden Verbindungen werden durch Peressigsäure oxydiert und anschließend mild hydrolysiert» wobei sich das o-Alkoxyearbonylalkoxyphenol oder die entsprechende Säure ergibt, die wieder verestert werden kann. Der Ester wird dann mit einen Halogenessigsäurealkylester behandelt, um das Zwischenprodukt ¹¹P ^w zu schaffen. Die Cyclisierung der Verbindung "P " zur Bildung der Verbindung '¹G²" erfolgt durch im wesentlichen die gleiche Arbeitsweise« die oben für die Cyclisierung von T" zur Bildung von "G " beschrieben worden ist. Hydrolyse und Decarboxylierung von "G²" durch saure Hydrolyse in einem niederen Alkanol» vorteilhafterweise unter Verwendung von wäßriger Chlorwasserstoff säure in Methanol oder Äthanol, und anschließendes Erhitzen ergeben die gewünschte 3-Ketoverbindung "A".

Die nach dem erfindungsgemäßen neuen Verfahren hergestellten 3-£etobenzodioxepine können in die therapeutisch brauchbaren 3»3-di8ub8t.-Senzodioxepine mit der Strukturformel

B 1

eärcneeh eia© von mmi. toapteftähllehen Ar

was ösvon ßbMBgt» ©fe R

I₉ 1¹^ I₉ B²^ R^ msä I

Bedeutungen» B* ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl (C₁ ^₈ a) und die Gruppe -IiR⁵R bedeutet die Arainogruppe oder eine mono- oder d!substituierte Aminogruppe oder eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe und insbesondere eine -KErR -Gruppe, worin Br Wasserstoff, Niedrigalkyl (C_{1 bie} e) und substituiertes ffiedrigalkyl, wie 2~Phenyl-2-hyäroacyäthyl, und R⁶

(1) Niedrigalkyl mit vorteilhafterweiee 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das entweder geradkettig oder verzweigt ist und entweder unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unter

(a) Amino oder Mono» oder Diniedrigalkyl(O_{1 bi8} ~)~

anino» wobei der Assinoeubstituent auch die . Gruppe

-HH-OH₁

worin R, H und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzenι sein kann,

(b) Cycloalkyl mit 3 hie 6 Kohlenstoffatomen, (o) »iedrigalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

(d) Hydroxyl-tuhetituidrte» Jfiedrigftlkoxy mit 1 bis Kohlenstoffatomen,

(e) Hydroxyl,

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(f) Phenyl oder Mono- oder Poly-subst.-phenyl» worin die Substituenten unter Halogen, insbesondere

Chlor oder Brom, Hydroxyl und Hiedrigalkoxy (O^ ^₈ J) ausgewählt sind oder wobei das substituierte Phenyl das 3»4-Methylendioxyphenyl ist, und

(g) einest heterocyclischen Substituenten, wie einem

ausgewählt sind,

* (2) eine cycloaliphatische Gruppe, wie ein Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Gyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, !Dricyclodecan, wie Adamantyl und dergleichen, oder ein Phenylniedrigcycloalkyl, wie Phenylcyclohexyl,

(3) Nledrigalkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(4) Hiedrigalkinyl iis> 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,

(5) Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin die Mono- oder Polysubstituenten unter einem Halogen, wie Chlor und

_ Brom, Hieärigalkyl (C_{1 bifl} ») und UTiedrigallcoxy (C_{1 bis} ») ausgewählt sind,

(6) einen fceteroeyollechen Subatituenten, wie 2-Pyriöyl»

(7) den Rest einer Guanidingruppe mit der Struktur

NH H

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19 A 315 O U

worin R' Wasserstoff, JTiedrigalkyl, Benzyl oder Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, worin der Substituent aus einer oder mehreren Gruppen besteht» die unter Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, ITiedrigalkyl (C₁ ^₁₈ ,) oder Kiedrigalkoxy (C_{1 feiö} ,) ausgewählt sind, bedeutet, wobei die Gruppe -ITErR auch

(8) ein Morpholino, Piperasiinyl oder N-Alkyl- oder IF-Phe-• nylpiperazinyl

bedeuten kann.

V/enn in der obigen Strukturformel R⁴ Wasserstoff bedeutet, so wird das 3-Ketozwisehenprodukt ^MAⁿ mit wäßrigem Cyanwasserstoff zur Umsetzung gebracht, der zweckmäßigerweise in situ aus Natrium- oder Kaliumcyanid erzeugt wird, um das 3~Hydroxy-3-cyanoderivai; von ¹¹A" zu liefern _f das abgetrennt und reduziert wird, um da» 3-Hydroxy-3-aminoalkylbenzodioxepin zu liefern. Die Behandlung dieser Verbindung mit Aceton oder einem anderen Keton oder Aldehyd, die bei der Reduktion die Gruppe R ergeben, liefert das gewünschte 3-Hydroxy-3-(subst.-amino)~alkyl-3»4-dihydro-2H-1,5-benao~ dioxepin mit der Struktur. I. Bas 3-Hydroxy-3-aaiinoalkylbenzodioxepin kann ausserdeio mit einem Alkalinitrit behandelt werden, um ein 3-Spiro«2'-oxiranderivat eu bilden, das bei der umsetzung mit dem gewünschten Arain das Benzodioxepin I ergibt»

Die erste Stufa dieser Arbeitsweise„ d.h. öie Behandlung der 3-Ketoverbinäyög ^uAⁿ aii? wäßselgösä Alkalioyaniä» wird vorteilhafterw^isa is Cres@R\ft;.sft von EB^lgsäureanhy^rid oder einem andere» $mmm Iiöeu^garalttol, wie EeKigeäure» oder

OC98S4/1878

Jfl

alternativ mit wasserfreier Blausäure durchgeführt. Die Reduktion des S-Hydroxy-S-'cyanobenzodioxepinzwlschenprodukts kann entweder eine katalytische oder eine chemische Reduktion sein. Sie katalytisohe Reduktion wird vorzugsweise mit einen Übergangsmetallkatalysator, wie Platin, Palladium, Nickel, Ruthenium, Rhodium und dergleichen, in einer Mischung eines niederen Alkanols (C₁ ^ia O und Essigsäure, nötigenfalls ergänzt mit einer Spur anorganischer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt, während die chemische Reduktion gewünschtenfalls mit einem Metallhydrid· vorteilhafterweise Lithiumaluminiumhydrid oder anderen Metallhydriden, vorzugsweise in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran erfolgen kann. Beide Methoden liefern gute Ausbeuten des 3-Hydroxy-3~axninoaikylbenzodiox:epins.

Dieses Zwischenprodukt kann dann auf zwei Wegen in das gewünschte erfindungsgemäSe 3f3-d±subst«-Benzodioxepin I umgewandelt werden, Der eine Weg, der zur Herstellung des Benzodioxepins I, worin R⁵ Wasserstoff bedeutet, verwendet wird, umfaßt die Umsetzung des 3-Hydroxy-3~aminoialkylbenzodioxepine mit einem Keton oder Aldehyd, das bzw. der die Gruppe R ergibt, und die anschließende Reduktion, die vorteilhafterweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysator8 in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol, wie Äthanol, Propanol, Butanol oder Isomeren davon, und dergleichen durchgeführt wird, wobei wenn erforderlich saure Bedingungen verwendet werden, oder es kann chemische Reduktion mit Hatriumborhydrld angewendet werden.

Die zweite und allgemeinere Arbeltsweise zur.Herstellung des Benzodioxepins X, worin R⁵ und R die oben angegebenen

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ja '

Bedeutungen besitzen» umfaßt die Umsetzung des 3-Hydroxy« 3-ftminoalkylbenzodioxepins mit einen Alkylnitrit oder mit salpetriger Säure, die in situ aus einen Alkalimetallnitrit (wobei Natrium- oder Kaliumnitrit sehr geeignet ist) erzeugt wird» die vorteilhafterweise in einem wäßrigen Medium in Gegenwart einer organiseben Säure, wobei.Essigsäure bevorzugt ist, und vorteilhafterweise unter Kühlen durchgeführt wird, um das 2-Spiro-2'-oxiran sowie das 3-Hydroxy-3-bydroxymethylanalogon zu liefern, was neue Produkte sind, die ebenfalls ß-adrenergisoh stimulierende Eigenschaften zeigen. Das erhaltene 3-Spiro-2^l-oxiran wird dann mit dem Amin HM⁵R umgesetzt, vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols, bei Umgebungstemperatur, um das Benzodioxepin I zu ergeben.

Das 3-Spiro-2·-oxiran kann auch durch Behandlung der 3-Ke to verbindung ^MA^M mit Bimethyloxosulfoniummethylid oder mit Dimethylsulfoniummethylid entweder unter Kühlen oder bei einer Temperatur bis zu Umgebungstemperatur hergestellt werden. Das Dimethyloxosulfoniummethylid wird praktisch unter Stickstoff aus Natriumhydrid, Xrimethyloxoaulfoniumjodid und Dimethyloulfοxyd hergestellt. Das Keton "A" wird bei Baumtemperatur langsam zu der Mischung gegeben und die Mischung wird etwa 24- Stunden lang gerührt. Das Dimethylsulfoniunnaethylia wird vorteilhafterweise aus Butyllithium und Trimethylsulfoniurnjodid in Tetrahydrofuran hergestellt· Das Keton "A" wird dann zugegeben und die Reaktionsmisohung wird 1 Stunde lang bei O⁰O und dann für eine kurz· Zeitspanne bei Umgebungstemperatur gehalten» Beim Isolieren ergibt sich in jedem lall das gewünscht· 3-Spiro-2*-oxiran.

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Im Gegensatz zu bisher bekannten bronchialdilatierenden Mitteln, die im allgemeinen kursswirkend sind, zeigen die aus den 3-Oxobenzodioxepinen hergestellten 3»3-disubst.-Benza« dioxepine eine lange Aktivitätsdauer« Bei der Untersuchung der 3,3-di8ubst.-Ben2odioxepiiae gemäß anerkannten und üblichen Baberatoriuiasverfateen bei Meerschweinchen wurde gefunden, dag diese Tes^Iisiln^gsm in. sinem Dosisbereich von etwa 1 QgAg ϋΐβ etwa 20 mg/kg oral wirksam sind, während bei der intravenösen Verabreichung der wirksame Dosisbereicb mit 10 T/kg bis 2 mg/kg gefunden worden 1st. Es wurde gefunden, daß die Produkte bei diesen Dosierungen durch die !Eiere in annehmbarer Weise toleriert werden.

Die 3t3-disubst.-Benaod!oxepine können als Tabletten für eublinguale oder orale Verabreichung formuliert werden, die 1 bis 20 mg des aktiven Bestandteils enthalten» Diese tabletten können äw?h herkömmliche Arbeitsweisen hergestellt werden und können einen oder mehrere aktive Bestandteile gemischt mit den übllohen Bindemitteln, wie Lactose, Stärken, falk, Magnesi'umetearat oder anderen bekannten unschädlichen Stoffen enthalten.

Wenn bei der Beschreibung d$r vorliegenden Erfindung der Ausdruck "Benzodioxepln" verendet wird, so ist damit 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin gemeint.

In den folgenden Beispielen sind das erfindungsgemäße neue Verfahren zur Herstellung der 3-Oxobenaod!oxepine sowie ein Verfahren zu ihrer Umwandlung in die therapeutisch aktiven 3»3-disubst.-Sehzodioxepine beschrieben, wobei die Beispiele das neue Verfahren veranschaulichen und nicht beschränken sollen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Modifikationen und Variationen, die für den Fachmann auf der Hand liegen*

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/IS"

Beispiel 1

3-0x0*3,4-fl ihydro-2H-1,5-benzod ioxepin

Stufe A: Herstellung von 1,2-Pi-(cyanoMethoxy)-benzol

Eine Mischung von 99 g (0,9 Hol) Brenzcatechin, 90,6 g (1,2 Mol) Chloracetonitril, 168 g (1,22 Mol) fein gepulvertem Kaliumcarbonat und 600 ml Aceton wird unter Rühren 1 1/2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Sie Mischung wird dann mit 45,3 g (0,6 Mol) Ohloracetonitril und 84 g (0,608 Mol) Kaliumcarbonat behandelt und für weitere 3,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird filtriert, die Feststoffe werden mit 150 ml Aceton gewaschen und das vereinigte Piltrat wird im Vakuum eingedampft, wobei eich ein öl ergibt. Bas 01, welches kristallisiert, wird aus A'thanol/tfasser 8x1 uakristallisiert, wobei sich 138 g (81,5 i») 1,2-Di-(oyanometho3cy)-benzol mit einem P ■ 85,0 bis 86,5⁰C ergeben. Weiteres Umkristallisieren aus dem gleichen lösungsoitteleystem liefert das Produkt mit einen P =* 85,0 bis 85,5⁰O.

Analyse C₁₀H₈N₂O₂:

CH H

her. ϊ 63,82 4,29 H,89 #

	s	63	C	4	H	IT
her.		64	,82	4	,29	14,89
gef.		,17	,48	14,94

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Stufe Bs Herateilung von 3-Amino--4-cyano-2H-1,5-benzodiox;-epin

49»2 g (1,26 Hol) Natriumamid werden unter Rühren unter Stickstoff zu 370 ml trockenem Dimethyl mal foxyd gegeben. Wenn die anfängliche heftige Entwicklung von Ammoniak nach«* gelassen hat« wird die Lösung 1/2 Stunde auf 60⁰C erhitzt. Sine LU sung von 115,8 g (0,616 Hol) 1,2-Di-(cyanomethoxy)-benzol in 246 ml Simethylsulfoxyd wird unter Rühren und Kühlen {mit einem Wasserbad mit Umgebungstemperatur) im Verlauf von 1 Stunde zugegeben und die Reaktionsmiscbung wird für weitere 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Hischung von 61,5 ml Sssigsäure und 246 ml Wasser wird langsam unter Rühren und Kühlen zugegeben. Die Mischung wird in 1,2 Ltr. Wasser gegossen und die gelb-braunen feststoffe werden gesammelt. Sie Feststoffe werden aus Chloroform umkristallisiert, wobei sich 75,5 g (65 $) 3-Amino-4-cyano~2H-1»5-benzodioxepin mit einem ϊ ■ 167 bis 169⁰C ergeben· Weiteres Umkristallisieren aus Chloroform liefert das Produkt mit einem ϊ =»168 bis 169⁰C.

Analyse ß-j QHg^Og*

CHH

ber.i 63,82 4_f29 14,89 $ f.i 63,80 4,35 14,70 fi

kann das obige

hergestellt Werdens

line Söe«Bg tob 9»4 g (50 ndtol) 1₉2-*IUL«-(oyaaonethoaQr)-bene»l Ib 20 lsi BiiBStlisrlsiilf©^ wird unter Si;l©k@to££ fm «iß*r

Mlmlmng ψ@ώ I2_f3 g (110 nHbl) Es-lluia-tesfte 3Θ ml 3MeW.jlmlto%jü gegeben» die im einem Waeserbs.i seit

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Umgebungstemperatur gekühlt werden. Die mild exotherme Reaktion erhöbt die Innentemperatur der Mischung auf 42⁰O. Sie Mischung wird 2 weitere Stunden gerührt und eine Lösung von 6,6 ml Essigsäure in 20 ml Wasser wird langsam unter Kühlen zugegeben. [Alternativ kann die Reaktionsmisobung in die wäßrige Essigsäurelösung gegossen werden.J Das Produkt wird durob Eingießen der Mischung in 100 ml Wasser ausgefällt» Der beigefarbene feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich 9i5 g Rohprodukt mit einem P » 148 bis 154⁰C ergeben. Das Rohprodukt wird aus 200 ml Chloroform umkristallisiert, wobei sich 5,8 g (61,7 #) 3~Anino-4-oyano-2H-1,5-benzodioxepin ergeben. Sin Miechscnmelzpunkt mit dem oben erhaltenen Produkt ergibt keine Depression.

Stufe Cs Herstellung von 3-0xo«3»4~dihydro-2H-1,5-beneodioxepin ^^

Bine Mischung von 16,0 g (85»1 mHol) 3-Amino-4-eyano-2H-1,5-benaodioxepin, 18 ml Wasser und 300 Bl Essigsäure wird 1/2 Stunde am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird tropfenweise mit 120 ml 85 #iger Phosphorsäure behandelt und dann über lacht am Rückfluß gehalten· Die lösung wird auf umgebungstemperatur abgekühlt und auf 500 g zerstoßenes Sis gegossen. 180 g Ammoniumsulfat werden eugegehen und die Lösung wird kontinuierlich für mehrere Stunden mit Äther extrahiert· Die ätherische Lösung wird zur Entfernung von Äther und Essigsäure ssur !Trockene eingedampft und das burüokbleibende öl wird in Diethylether gelöst, es wird nit 10 jSigtr Natriumcarbonat^iung gewaschen, getrocknet und eingedampft» Das eioh ergebende Cl wird fraktioniert, wobei sieh 8,96 g (64 JO 5-0xo-3,4-dihydro-2H-1,S-bensodioxepin-■It eines Kp « 52 bis 61⁰O bei 0,07 bob Drude ergeben» wel-

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ches zuerst ein farbloses öl ist, das sich verfestigt.

Das Produkt des obigen Beispiels kann in der folgenden Weise in das therapeutisch aktive 3*3-disubet.-Benzodioxepin umgewandelt werden.

VERFAHREN A

Herstellung von 3-Hydroxy-3-isopropylaminoinethyl-3»4~äihydro-2H-1,5-benzodioxepin-hydrochlorid

Stufe As Herstellung von S-

1 , 5-henzodioxepin ________

Eine Lösung von 13,5 g (208 EiMo 1) Ealiumcyanid in 27 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Mischung von 18,7 g (114 mMol) 3-0XO-3,4-düiydro-2H-1,5-bensodioxepin und 21₉2 g (208 DiMoI) Essigsäureanhydrid gegeben, wobei gerührt und gekühlt wird. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur über Baoht gerührt und dann mit 10 #iger Hatriuracarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Produkt in Fons eines Öles wird mit Diäthyläther extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und über Kalziumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels ergibt sieh ein Feststoff» der aus tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird» wobei sich das 3-Hydroxy-5-cyano-3»4-dihydro-2H-1,5-ben2iodioxepin in Form von Platten mit einem F » 108,5 bis 110,O⁰O ergibt.

Analyse jQ

CHN

ber.s 62,82 4,74 7,33 gef.s 62,70 4,52 7,09

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Ji

Stufe B: Herstellung von 3-Hydroxy-3-aminomethyl-3»4-dihydro~2H-1, g-benzodioxepin-hydrochlorid

Eine Mischung von 9,5 S (49,7 mMol) 3-Hydroxy-3-cyano-3»4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin, 75 ml wasserfreiem Äthanol und 3 ml Essigsäure wird unter Wasserstoff bei Umgebungstemperatur und -druck in Gegenwart von 100 ng Platinoxyd und ein wenig äthanolischem Chlorwasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird entfernt und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft» wobei sich 5»2 g Rohprodukt mit einem i¹ = 207 bis 214⁰C ergeben, Umkristallisieren dieses Rohprodukts aus Isopropanol liefert das 3-Hydroxy-3-aminomethyl-3,4-dihydro-2H~t,5-benzoäioxepin-hyärocblorid mit einem P » 228 bis 230⁰C (wird klar bei 238°C).

Analyse C₁₀H₁-NO-

C H Ii

ber·: 51,84 6,09 6,Q6

gef»j 52,11 6,13 5,86

Stufe C: Herstellung von S-Hydroxy^-ieopropylajBinooethyl-. 3,4»dihydro-2H'»1,5~bengodioxepin-hydrochlorid

Eine Mischung von 3,92 g (16,95 mMol) 3-Hydroxy-3-aininomethyl-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-hydrochlorid, 1*39 g (16,95 ml'fol) wasserfreiem Hatriumacetat und 80 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff 20 Minuten lang gerührt. 1,08 g {18,6 saMol) Aceton werden zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt. Sie Mischung wird bei Umgebungstemperatur und «druck 1 1/2 Stunden lang über 100 mg Platinoxyd hydriert. Der Katalysator wird entfernt, die lösung wird en ainem Sirup eingedampft, es werden 60 ml trockener Dläthylätlitr zugegeben und öö wird ein geringer Überschuß an 9,Tn äthanolischer Chlorwaeeer-

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stofflösung zugesetzt. Die Feststoffe werden gesammelt, wobei sich 4 »65 g Hohprodukt mit einem P ■ 172 bis 175⁰O ergeben. Bas Produkt wird aus Xsopropanol umkristallisiert, wobei sich 3,05 g (65 fi) 3-Hydroxy-3-ißopropylaaiiBoiDethyl-3,4-äibydro-2H-1,5-benzoäioxepin-hydrochlorid mit einem P * 178,5 bis 180,0⁰O ergeben.

Analyse C₁^H₁«NO«*HOIs

0 H N

ber.s 57,04 7,36 5,11 1$₉c- - -

gef.i -56,95 7,29 4,89

Beispiel

-3,4-äihydro<~2H-1, 5~benzodioxepin

Stufe A: Herstellung Von 3-Amino-4-oyano~7(und/oder 8)-flhlor-2H-1_v5-bengodioxepin

Eine lösung von 11,13 g (50 mMol) 1,2-Di-(cyanomethoxy)-4^MOhlorbenzol, hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 1 beachriaben, in 20 snl Diinethyleulfoxyd wird langeaso im Verlauf /on 0,75 Stunden m einer gerührten Lösung von 12/5 g (110 ffil-lol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Während der Zugabe wird die Reakiionsssisohutig tn einem Wasserbad mit Umgebungstemperatur gekühlt unü In i@@ Ees&tionskolb@n wirS ein® Atmosphäre aus troakensiü Stickstoff a^frechtartelttn« Sie !leaktionessisohung wird für swQi weiter© StimitiB t'-s.-'ü>irt und langB&m in eine Hi-

Eis, 150 ml Wasser und 6,B nl l®ik®wMvhm® Fmt@toff wird

100.al W&se©r wi©ier &ufg@ia@tiiitot und filtriert* Der feststoff .w±sü in ®iaan 'lMtt®tinxa Über Naoht g®tr©öka©t, wo-

009834/1871

bei sich 10,3 β Rohprodukt mit einem Tf « etwa 199 bis 206⁰O ergeben. Das Produkt wird aus Essigsäureäthylester umkristallislert, wobei sich eine 56 bis 58 #ige Ausbeute an !Feststoff mit einem Ϊ « 217 bis 219°C ergibt. Nach Umkristallisieren aus 1x1-Chloroform/i,2-Diwethoxyäthan wird 3-Amino-7(und/oder 8)-chlor-4-cyano-2H-1,5-benzodioxepin als ein farbloses Pulver mit einem I¹ « 218,5 bis 219,5⁰C erhalten.

C H Cl N

ber.: 53,95 3,17 15,92 12,58 $ gef.i 54,09 3,48 15,69 12,72 Ji

Stufe Bi Herstellung von 3-0xo-7-chlor-3,4-dihydro-2H-1,5-bengodioxepin

Dieses Produkt wird gemäß im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe B von Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß 3~Amino-4-cyano~7(und/oder 8)-chlor-2H-1,5-beneodioxepin für das 3-Amino-4-cyano-'2H-1,5-ben2odioxepin des vorherigen Beispiels eingesetzt wird. Das Produkt hat einen 3" * 54 bis 56⁰O.

Das Produkt von,Beispiel 2 kann ebenfalls in ein therapeutisch aktives 3»3-disubst,-Bensodioxepin umgewandelt werden, indem es für das in Stufe A von Arbeitsweise A verwendete 3-0x0-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin eingesetzt wird und der angegebenen Arbeitewelse gefolgt wird und die angegebenen Beagentlen und leaktionabedingungen angewendet werden, wobei da· 3~Hydroxy-3-isopropyl8JBino-7-ohlor-3,4-dlhydro-£H-1,5-benssodioxepin erhalten wird.

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009934/1971

Beispiel

3-Oxo-6-benzyloxy-3*4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin

Stufe A: Herstellung von 2-Methoxy-2~methyl-4~hydroxy-1,3-

Eine Mischung von 25,2 g (0,2 Mol) Pyrogallol und 26,4 g (0,22 Mol) Trimethylorthoacetat wird mit einem Iropfen konzentrierter Schwefelsäure behandelt und die Reaktionsmiechung wird in einem ölbad mit 103 bis 105°0 unter Stickstoff gerührt. Bei der Umsetzung gebildetes Methanol wird über eine kurze Kolonne abdestilliert und gesammelt· Uach 1 Stunde werden mehr Srimethylorthoaeetat (2 g, 0,016 Mol) und ein weiterer Iropfen Schwefelsäure zugegeben und die temperatur des Ölbades wird für eine weitere Stunde auf 108 bis 110°0 erhöht, Bs werden 9,6 ml Methanol gesammelt. Beim Abkühlen kristallisiert das dunkelbraune öl, es wird in 120 ml Xther aufgelöst, die ätherische Iiüsung wird mit 50 ml 2 i&iger Fatriumearbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Beim Eindampfen der getrockneten ätherischen lösung ergeben sich 31,2 g eines blaß-gelben Feststoffes. Das Rohprodukt wird in 280 ml siedendem tetrachlorkohlenstoff gelöst und etwas Feststoff (hauptsächlich Pyrogallol) wird durch Filtrieren entfernt. Beim Abkühlen ergibt die !Lösung 24»24 g (66,6 $) 2-Methoxy-2-methyl-4-hydroxy-1,3-benzoiioxol mit einem F » 106 bis 109°0. Nach weiterem Umkristallisieren der Verbindung aus Tetrachlorkohlenstoff unter Behandlung mit Aktivkohle und aktiviertem Aluminiumoxid hat das Produkt einen F « 114,5 bis 115,5⁰O.

- 22 -

009834/197·

Analyse C₉H₁₀O₄:

C H

ber.: 59,33 5,53

gef.: 59,70 5,85

Stufe B: Herstellung von 2-Metlioxy-2-iDethyl-4-ben8ylo3cy-1,3-benzodioxol

Zu einer Suspension von 2,4 g (0,1 Hol) Natriumhydrid in 24 ml frisch destilliertem Hexamethylphosphoramiä wird tropfenweise unter Rühren unter trockenem Stickstoff eine Lösung von 18,2 g (0,1 Mol) 2-Me'thoxy-2-methyl-4--hyäroxy-1,3-benzoäioxol in 36 ml Hexamethylphosphoramid gegeben und es wird bei Umgebungstemperatur weitergerührt, bis die Wasserstoffentwicklung im wesentlichen aufhört· Es werden 12,65 g (0,1 Mol) Benzylchlorid augegeben und die Mischung wird bei 75 bis 8O⁰C 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird dann auf Sie gegossen und mit Essigsäure auf etwa pH 6 eingestellt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wird mit 50 ml 2 #iger Natriumcarbonat lösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen Über Magnesiumsulfat und dann Über Kalziumsulfat wird die ätherische Lösung eingedampft, wobei sich das 2-Methoxy-2-methyl-4-benzyloxy-1,3-benao« dioxol ergibt, das aus Diisopropylather kristallisiert werden kann.

Stufe Ct Herstellung von 3-Benzyloxybrenzcatechin

Eine Mischung von 13,6 g (0,05 Mol) 2-Methoxy~2«iBethyl-4-benzyloxy~1,2-benzodioxol, £10 ml Methanol und 210 ml 5n

wisrd in einer

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009834/1978

10 Stunden lang unter Rückfluß gerltfirt. Sie Hauptmenge des Methanols wird im Vakuum abdestilliert und das Produkt wird dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird xsit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat und anschließend Über Kaliumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft» wobei dae rohe 3-Benzyloxybrenzcatechin erhalten wird, das aus Biisopropyläther umkristallisiert werden kann·

Stufe D: Herstellung von 3-Amino--4-"eyano-»6~beni5yloxy-3*4r· dihydro-2H-1 ,S-beneodioacepin

Er set zt man das in Stufe A von Beispiel 1 verwendete Brenzcatechin durch eine äquivalente Menge an 3-Benzyloxybrenscatechin und folgt im wesentlichen den gleichen Arbeitsweisen wie in Stufe A und B von Beispiel 1 beschrieben, so werden aufeinanderfolgend 1,2-Di-(cyanomethoxy)-3-benzyloxybenzol und dann 3-Amino««4~cyano-6-benzyloxy-3»4"-äihyäro-2H»1,5-benzodioxepin und/oder das 9-Benzyloxyisomere erhalten.

Stufe Bi Herstellung von 3-0xo-6<-benzyloxy~3,4-dibydro-2H~ 1,5-benzodiO3cepin~hydro Chlorid

Dae 3"Amino-4~cyano-6~ben2yloxy-3»4~dihydrO"2H-1,5-benzodioscepin und/oder sein 9~Benzyloxylsomeres werden gemäS der in Stufe 0 von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise In 3-0xo-6-benByloxy~3f4-dihydro-2H-1 »5-benaodioxepin «jagewandelt«

Das Produkt von Beispiel 3 kann in ein 3t3-disubst.-Benzodioxepin umgewandelt werden, indem es gemäß der Arbeitsweise von Stufe A von Verfahren A nit Kai iumcyanid umgesetzt wird,

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0 9 8 3 4/1978

üb das 3-1^dPOXy-3-cyano-6-ben«yloxy-3*4~dlhydro-2H-1f5-benzodioxepin zu liefern· Dieses Produkt wird dann mit Idthiuinaluminiumhydrid reduziert, um das 3~Hydroxy-3-aminoniethyl-6-benzyloxy~3 _f 4-dibydro-2H-1,5-benzodioxepin zu ergeben.

Beispiel 4

3-0x0-3,4-äitaydro-2H~1,5-benzödioxepin

Stufe Ai Herstellung von 1,2-Bis-carbomethoxyiaetüoxybönzol (oder 1 , 2~Benzol--bis»metpylglyfcolat)

57 g Broneeeigsaureiaetbylester werden portionsweise zu einer Mischung von 24 g Brenzcatechin, 62 g Kaliumcarbonat, 3 g Kaliumiodid und 500 ml Aceton gegeben. Die Healctionsmiscnung erwärmt sich allmählich und es bildet sich ein Niederschlag. Die fleaktionsmischung wird dann Über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und das ausgefallene Material wird duroh Filtrieren entfernt. Die Aoetonlösung wird zur Entfernung des Acetone destilliert, wonach ein öliger Rückstand erbalten wird_f der aus Methanol kristallisiert wird, wobei sich das 1,2-BiB~carbomethoxymethoxybenzol ergibt·

Stufe Bj Herstellung von 3-Oxo-4-carbomethoxy-3,4~dlhydro-2H-1,5-bgpgodioxepin

15,8g KaliuB-tert.-butylat, gelöst in 130 ml Dinethyleulfoxyd, werden tropfenweise im Verlauf von 45 Hinuten unter ♦iner Stiokitoffatnoepbäre m 18,3 g 1,2-Bie-carbometboxy-

009834/1971

methoxybenzol in 30 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die Mischung wird dann 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und es wird eine Mischung von 16 ml Essigsäure und 200 ml Wasser ssugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit Benzol extrahiert» das pulverige Material wird durch Filtrieren entfernt und das Benzol wird dann Über Magnesiumsulfat getrocknet« wonach das Bmizu 1 abgedampft wird, wobei das 3-0xo-4-carbomethoxy-3»4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin zurückbleibt, das ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe Ci Herstellung von 3-0xo-3»4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin .

110 g 3~0xo-4-carbomethoxy-3»4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin werden zu einer Mischung von 210 ml Methanol, 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 160 ml Wasser gegeben und die Mischung wird dann 18 Stunden lang am Rückfluß gehalten, Daa Produkt wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird mit vier 50 ml-Anteilen Katriumbiearbonatlösung und dann zweimal mit 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen* Nach Trocknen des gewaschenen Ätherextrakts über Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Entfernung des Lösungsmittels wird das 3-0xo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin erhalten.

lL<, L -,

Beispiel 5

2-(2-Pyridyl)^-hydroxy-^-isopropylaminomethyl-^,4-d ihydro-2H-1,5-benzodioxepin-hydrochlorid

Stufe A: Herstellung von 2-(2-Pyridyl)-2-(2-carboxymethoxyphenoxy)-essigsäure ^

Eine Mischung von 16,8 g (0,1 Mol) 2~Hydroxyphenoxyessigsäure und 80 ml 5n wäßrigem Natriumhydroxyd (0,4- Mol) wird gerührt, bis die Auflösung bewirkt ist, dann wird die Lösung mit 21,6 g (0,1 Mol) 2~Brom_r2-(2-pyridyl)-essigsäure behandelt und 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Sie gekühlte Lösung wird neutralisiert und die Disäure wird aus Benzol kristallisiert, wobei sich die 2-(2-Pyridyl)-2-(carboxy~ . methoxyphenoxy)-essigeäure ergibt.

Stufe B: Herstellung von 2-»(2-Pyridyl)-2-(2-carbomethoxym e thoxyphenoxy).- es sigsaur emethyl eater

Eine Lösung von 30,3 g (0,1 Mol) der obigen Disaure und 3 g p-Toluolsulfonsäure in 300.ml Methanol wird 24 Stunden am Rückfluß gehalten, wonach das Lösungsmittel entfernt und durch Diäthyläther ersetzt wird. Bie ätherische Lösung wird mit Wasser, 5 tigern Hatriumbicarbonat und dann wiederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei eioh der 2-(2-Pyridyl)-2-(2-carbomethoxymethoxyphenoxy)-essigsäuremethyleeter ergibt.

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009834/1976

Stufe Oj Herstellung von 2-(2-.Pyriäyl)-3-oxo-3»4-äihydro~ 2H-1,5-bengodioxepin

Wenn stan im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe B und O von Beispiel.4- beschrieben folgt, jedoch den 2- (2-Pyridyl) -2- C g-earbomethoaqraethoxyphenoxy) -essigsäuremethylester für das 1,2~Bie-(carbomethoxymethoxy)-benzol einsetzt» so werden der Reihe nach 2-(2~Pyridyl)-3~oxo-4«oarbofflethoxy-5»4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin und dann Z- (2-Pyridyl) -3«-oxo-3»4-dihyäro-2H-1,5-benaodioxepin erhalten. .

Das Produkt des obigen Beispiels kann in der nachfolgenden Weise in das therapeutisch aktive 3,J-disubet.-Benzodioxepin umgewandelt werden«

Herstellung v©b g-(2-Pyi?idyl)-3-hydroxy-3-isopropylaminoroethyl-3,4-dthyflro-gB-i>S-feenzodioxepin-hydroohlorid

Dieses Produkt wird fec-rgestellt» indem das in Stufe A von Verfahren A verwendete 3-0xobenzodioxepin durch eine äquivalente Menge mn 2«.{2-Pyridyl)-3-oxo-3t4-dihyäre-2H-1,5-benzodioxepin @%^@tzt wird ma dann die anderen Eeaktionsteilnehmer und Reaktionsbedingungen der Stufen A bis C von Verfahren A verwendet werden,

28 -

0098 3 4/1978

Beispiel 6

2-Phenyl-3-0X0-3,4-dihydro-2H-1 _f 5-benzodioxepin

Stufe As Herstellung von 2-(g-Hydroxyphenoxy)-acetonitril

Sine Mischung von 11 g (0,1 Hol) Brenzcatechin, 5,3 g (0,07 Mol) Chloracetonitril, 11,1 g (0,08 Mol) fein pulverisierten Kaliumcarbonat und75 ml Aceton wird unter Rühren 2 Stunden lang an Rückfluß gehalten. Sie Mischung wird dann mit 3,8 g (0,05 Mol) Chloracatonitril und 7,β g (0,055 Mol) Kaliumcarbonat behandelt und 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird filtriert, die Peststoffe werden mit mehr Aceton gewaschen und das vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei sich ein öl ergibt. Das öl wird in verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst, es wird mit Äther zur Entfernung von 1,2-Dieyanomethoxybenzol extrahiert und die alkalische Lösung wird sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei eich das 2-(2-Hydroxyphenyl)-acetonitril ergibt.

Stufe B: Herstellung von 2-3^>henyl-2-(2-cyanomethoxyphenoxy)-acetonitril

Eine Mischung von 14,9 g (0,' Mol) 2~(2-Hydroxyphenoxy)-acetonitril, 15_t2 g (0,1 Mol) 2-Chlor-2~pbenylacetonitril, 13»8 g (0,1 Mol) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton wird 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird dann mit 7»6 g (0,05 Mol) 2-Chlor-2-phenylaeetonitril und 6,9 g (0,05 Hol) Kaliumcarbonat behandelt wnü 6 Stunden lang an Rückfluß gehalten· Die Mischung wird '

. - 29■ -

009834/1978

filtriert» die Feststoffe werden mit Aceton gewaschen und das vereinigte PiItrat wird im Vakuum eingedampft, wobei sich ein öl ergibt. Die Kristallisation des Öles liefert 2-Phenyl-2-(2-cyanomethoxyphenoxy)-acetonitril.

Stufe 0: Herstellung von 2-Phenyl-3-oxo-3»4-dihyaro-2H-1,5-benzodioxepin

Das Produkt wird gemäß der in Stufe B und C von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnähmet daß das in Stufe B verwendete 1,2-Di-(cyanomethoxy)-benzol durch eine äquivalente Menge an 2-Phenyl-2-(2-eyanomethoxyphenoxy)-acetonitril ersetzt wird.

Das Produkt von Beispiel 6 kann gemäß der in Verfahren A beschriebenen Arbeitsweise in ein 3»3-disubst.-Benzodiox~ epin umgewandelt werden, indem das dort verwendete 3-0xobenzodioxepin durch eine äquivalente Menge an 2-Phenyl-3-oxo-3»4~dihydrb-2H-1,5-benzodioxepin ersetzt wird, wonach das 2-Phenyl->3-hydroxy-3-isopropylaminomethyl-3»4-äihydro-2H-1»5-benzodioxepin-hydrochlorid erhalten wird.

Die Arbeitsweise von Beispiel 6 kann zur Herstellung von 2-Pyridyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin verwendet werden, indem das in Stufe B verwendete 2-Ghlor-2-phenyiacetonitril durch eine äquivalente Menge 2-öhlor-2-(2-pyridyl)-acetonitril ersetzt wird» Viele andere brauchbare 3-0xöbenzQdioxepine könien hergestellt werden, indem eines der bekannten oder leicht herstellbaren 2-Halogen-2-Bubet.-acetonitrile, beispielweise das 2»01ilor-2-(2~ pyridylmethyl)-acetonitril, verwendet wird, dae das 2-Pyridylmethyl-3-0X0-3,4-di'.aydro-2H-1,5-benzoSioxepin lie-

- 30 -

0Q9834/197S

1343150

124Ö4

fert. Alle diese 2-subst.-3-öxobenzodioxepine können natürlich gemäß der Arbeitsweise von Verfahren A oder gemäß den anderen oben beschriebenen Arbeitsweisen in die therapeutisch wirksamen 2-subst.-3,3-disubst.-Beii2!odioxepine umgewandelt werden.

Einige repräsentative 2-subst.-3-0xobenzodioxepine, die gemäß den Arbeitsweisen von Beispiel 6 hergestellt werden, sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Diese Produkte werden hergestellt, indem das in Stufe B von Beispiel 6 verwendete 2-Chlor-2-phenylacetpnitril durch eine äquivalente Menge des in der Tabelle angegebenen Halogennitrils ersetzt wird, wobei sieh bei der Aufarbeitung mittels der Methoden und bei ü&n Bedingungen, die in Stufe B und G von Beispiel 6 beschrieben sind, die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen 2-subst.-3-0xobenzodioxepine ergeben. Diese 2-subst.-3-Oxobenzodioxepine werden dann gemäß den in Stufe A bis G von Verfahren A beschriebenen Arbeitsweisen in die ebenfalls in der Tabelle angegebenen therapeutisch wirksamen Endprodukte umgewandelt. In manchen Pällen wird das in Stufe C von Verfahren A verwendete Aceton durch ein anderes Keton oder durch einen anderen Aldehyd ersetzt, der in der Tabelle angegeben ist, um die Substituents 6
ten Ir und R zu liefern.

009834/1978

TABELLE

f^N—OH R

^jLoCH„Clf

Beispiel 6, B bis C

—CH,

B² R³

Verfahren

0—CH,

Beispiel X

7 Br

8 Cl

CH-Carbonyl-Eeaktionateilnehmer

-CH(CH₃)

9 Cl CH₃CH₂-

CH₂-C=O

-CH(CH₃)-CH₂-

10 Cl CH₃(CH₂)

CH

, 2

11 Cl (CH₃)₂CH-

-CH(CH₃)₂

Tortsetzung TABELLE:

Beispiel Hr.

Carbonyl-ReaktionBteilnehmer

12 Br

CH₅(CHg)₃- H

O O CO

13 Cl (CHj)₂CHCH₂-

14 Cl

15 Cl

CH,

CH,

CH₃CH₂-CH,

t S

(CH₃J₂CO

GH«

-CH(CH₅)-(CH₂) ₂-^ -CH(CH₃)

16 Cl

17 - Br

CH,

CH₂-C=O

CH₃

-CH(CH₃)-GH₂

-CH( CH₃ ) -CH₂-

Fortsetzung TABEItIiE:

Beispiel Σ Nr.

Carbonyl-Reaktionsteilnehiner

18 Cl

CH, CH,

C₂H₅-C=O

-CH(CH₃)(C₂H₅)

20 Cl

21 Cl

CH, CH,

19 Br CE-(OH₉),- H

CH₅-CHO

OCH

CE₅CH₂-OH^O-/

OCH,

-0

2^H5

-CH(CH,)-

22 Cl

CH₅CH₂

-CH₂-Q

1343150 35-

12464 Beispiel 23

i-3»4-dihydro-2H-1,5-benssoaioxepin

Stufe A: Herstellung von 3~Chlor-6-(i-cyanoäthe»xy)-benz aldehyd

Eine Mischung von 78 g (Of5 Hol) 5-Chlorsalicylaldehyd, 103»5 S (0,75 Mol) fein pulverisierten wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ml Aceton wird unter Rückfluß gerührt und 33»6 g (O,375 NoI) 2-Chlorpropionitril werden im Verlauf von etwa 5 Minuten zugegeben· Sie Mischung wird 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann mit 34»5 g (0,25 Mol) und anschließend mit weiteren 11,2 g (0,125 Mol) 2-Chlor prop lon itril behandelt. Erhitzen und Huhrati werden 3 1/2 Stunden lang fortgesetzt, wonach die Reaktionsssischung filtriert und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen wird· Beim Eindampfen des vereinigten Filtrata ergibt sich der 3-Chlor-6-(1-cyanoäthoxy)-benzaldehyd, der aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird.

Stufe Β: Herstellung von 3-Chlor-6-(1-cyanoäthoxy)-phenyl formiat^

Zu einer lösung von 73»3 g (0,35 Mol) 3-Chlor-6-(1-oyanoäthozy)-benzaldehyd in 350 ml Essigsäure wird eine etwa 1 molare Lösix.-v von Pereeeigeäure (0,71 Äquivalente) in Essigsäure gegeben. Sie Reaktionstemperatur wird durch Kühlen im Bereich von 40 bis 45⁰O gehalten. Nach der Zugabe der Fereetsigsäure wird die Mischung bei Umgebungstemperatur über Uaoht gerührt. Sie restliche Pereeeigeäure wird durch Titrieren eines kleiner* 4 liquoten Teiles bestimmt,

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009834/1978

194315Q

bevor die Reaktionsmieohung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft wird. Es wird Äther eugegeben und die ätherische Lösung wird dann mit Wasser und mit 6 5»iger Natriumbicarbouatlösung gewaschen· Naon einer absohlleesenden Was ob behandlung mit Wasser wird die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft% wobei das 3-Chlor-6-(1-cyanoathoxy)-phenylformiat erhalten wird, das durch Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther gereinigt wird.

Stufe Cs Herstellung von 3~Cfolor-6-(1~oyanoätho3cy)-phenol

56»4 g (0125 Mol) 3-öhlor-6«(1-eyanoätho^)~phenylformiat werden au einer Lösung von 17,1 g (0,26 Mol) 85 T&lgem Kaliumhydroxyd in 200 ml 95 fSigem Alkohol mit Umgehungstemperatur g@gebeh unü dl® Mischung wird dann Über !facht unter Stickstoff gerührt. Die P^aktionsmlschung wird mit einem geringen Überschuh am verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt imd dl© Hauptmenge des Alkohols wird bei vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der ätibo^lsche Bztrakt wird mit Wasser, dann mit S #iger iiatritBsicarbonatllSBung und wiederum mit Wasser gewaschen« Ber ätherische Extrakt wird dann über Hagneslumgulfat nnü anschließend über Kaliumsulfat getrocknet und der Äther wiM durch Verdampfen entfernt» wobei, das 3«0hl©sv6«(1-oyanoäthoxy)-phenol erhalten wird» dass aus ChIo-:oicym/Fetroläther kristallisiert wird.

Stufe Bs Herstellung von 3-Qhlor-6-(1-oyanoäthoxy)-phenoxyaoetonitril ^^

Ein® Hisohung von 34,6 g (0,175 M&l) 5-Chlor-S-(1 -oyano , 37»S g (G»27 Mol) fein pulverisiertem

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009834/1978

I β. t^%~ τ

freien Kaliumcarbonat und 250 al Aceton wird unter Rückfluß gerührt, während 9,8 g (0,13 Mol) Chloraoetonltril in Verlauf von etwa 5 Hinuten zugegeben werden. Die Mischung wird dann unter heftigem Rühren 12,5 Stunden lang sun Rückfluß erhitzt, wonach weitere 1,25 g (ö»09 KoI) Kaliumcarbonat und 3,4 g (0,045 Mol) Chloracetonitril zugegeben werden* Rühren und Erhitzen werden.3,5 Stunden lang fortgesetzt, dann wird die Mischung filtriert und der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen. Beim Eindampfen des vereinigten Piltrats ergibt sich das 3-Chlor-6-(i-cyanoäthoxy)~ pbenoxyacetonitril, das aus wäßrigen Alkohol umkristallisiert wird.

Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-3-OXO-T-ChIOr-J,4-dihydro-»2H-1,5-»benzodioxepin

Ersetzt man das in Stufe B von Beispiel 1 verwendete 1,2-Di-(oyanoinethoxy)-benzol durch eine äquivalente Menge 3-Chlor-»6-(1-oyanoäthozy)«-pheno33raoetonitril und folgt dann den gleichen Arbeitsweisen und verwendet die gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie in Stufe 3 und 0 von Beispiel 1 beschrieben sind, so werden der Reihe nach 2-Methyl-3-araino-4-cyano-7-ohlor-2H-1,5-benzodioxepin und 2-Methyl-7-ohlor-3-oxo~3# 4-dibydro-2H-1,5-benzodioxepin erhalten«

Isomere, die während mancher der obigen Arbeitsweisen gebildet werden, werden mittels bekannter Methoden von den identifizierten Verbindungen abgetrennt.

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009834/1879

1*464-

BeIa ρ IeI 24 3-0x0-314~dihyaro»2H~1»5-benzodioxepin

Stuf· Ai Herstellung iron

dioxepin ...,...-..

Sine Lö©iang von 0,5 liol 1,2~Bi-(öyanoiaeth©xy)-benzol 225 snl Dimethylsulfoscyd wird unter Rühren zu einer Mischung VGn 1,2 Mol latriumhydrid und 350 ml Diraethylsulfoxyd gegeben, die unter einer Argon- oder Stickstoff atmosphäre gehalten wird« E@ wird weitere 2 Stunden bei Umgebungs-

gerührt« Eine Misetrang von 80 si Essigsäure und Wasser wird langsam unter Btihren und Kühlen züge-ι» Bie Ee@&tioB3mlachung wird dann in etwa 1 Ltr· Wasser g@g@@@@n und das niedergeschlagene Material wird Filtrieren entfernt» Hach üiakriatalliBieren aus

wird dag 3»Amino-4«-oyano-2H-*1»5-benzodlozepin erhalten, das in Hiaohung B)It einer authentleohen Probe keine Sehmelzpunfctsäepression liefert.

Stuf© Bs Herstellung von 3-Ozo-3«4^Mdihydro«>2H---1»$-benssodioxepin

Hol 3»>AiQino-4-oyano-2H-1,5-ben2odioxepin werden sal Methanol gegeben» das bei Umgebungstemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Sie Reaktionsmleohung wird bei tJiagebungeteiaperatur gerührt» bia alles feate l^terial aufgelöst ist, und danach 6 Sag· lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Weiteres Methanol (450 zsl) und 900 ml Wasser werden sugegeben und die Misetmng wird dann 10 Stunden lang sua SüolcfluS erhltst«

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Q0S834/1978

Beim Eindampfen der Reaktionsmisehung ergibt sieh eine 80 gige Ausbeute an 3~Oxo-3>4-aihydro-2H-1_f5-behzodioxepin, das bei der Mischsehmelzpunktbestiiimiung mit einer authentischen Probe keine Depression ergibt.

Beispiel 25

3-0xo-3»4-flihydro-2H-1,5-benzodioxepin

Stufe As Herstellung von 3-Aaiino-4-cyano-2H-1,5-benzodioxepin

Sine fein zerteilte Suspension von 12,7 g (0,55 g-Atoa) Natrium und 1,3 g Kalium in 100 ml trockenen !Toluol wird unter Stickstoff bei 80⁰C gerührt und eine Lösung von 9»9 g Fluoren und O₉55 Hol 1,2-Di-(oyanomethoxy)-benzol in 300 oil trockenem Toluol wird auf eimaal augegeben· Die Mischung wird 4 Stunden lang bei 80 bis 85⁰C gehalten» wonach 150 si 95 jSiger Alkohol zugegeben werden» um überschüssiges Metall zu zerstören. Es werden 700 nl Wasser zugegeben und es wird 3~Amino-4-oyano-2H-1,5-benzodioxepin als Xiedersohlag erhalten, das nach Umkristallisieren aus Chloroform in Mischung mit einer authentischen Probe keine Sohaelspunktsdepression ergibt.

Stufe Bs Herstellung von 3~0xo-5,4-dihydro~2H-1»5-benzodioxepin

Dieses Produkt wird aus den 3~Anino-4-cyano-2H-1,5-benzo· dioxepin von stufe A gmäB der in Stufe C von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

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ill - 26

3-0xo~5,4-dihydro-2H-1,S-bengodioacepin

line Mischung von 13,3 g Naphthalin, 450 ml Diätbylather und 5,5 g metallischen JJatrium wird erhitst und unter einer Stickstoff atmosphäre mit K-Hethylanilin behandelt, wonach-die Mischung 1,5 Stunden lang an Rückfluß gehalten wird· Ein© lösung von 9A g (50 alfol) 112-Di-(cyanoa^thox2f)~beß&©l in Diathyläther wird ia Verlauf von ^ 1,2f? 3tunS@n durch einen Herechberg-Tropftrichter suge» gellen uM ββ wird eine weitere Stunde am Hückfluß gehalten, Niteh d#ü Abldlhlen wird langsam Wasser zugegeben, die ätherische Scshtcht wird abgetrennt und konzentriert und der Bücks^and wird mssssrdaupfdestilliert_v un das H-Hethylanilin und B^iron&plithaline asu entfernen· Bar Rückstand wird aus mioxoToim uskristallisiert» wobei sich das 5-*iaiino-4-e^i3o<»2E«'1»5^mben8odio^epin ergibt« Dieses Produkt liefet bei i@r Behandlung gemäß der in Stufe 0 von Beispiel ' bteotoiebenen Arbeitsweise das 3~0xo-3»4-dihydro-*2H«1»5"bem^@dioz®pin» da© bei der Miseheohaelspunktbeetinmung nit einer authentischen Probe keine Depression liefert.

Bei »je i » 1 37 '

"2H-'1, g-bengodioacepin

Zu 61,3 g (0»28 Hol) 3->Aiainö»4^wo^ano-6>(oder 9)-n*thoaqr~2H« 1»5-bensodioxepin werden 490 ml Methanol gegeben» die bei TJngebungBtenperatur nit Ohlorwasserstoff gesättigt worden sind. Die Hisöhung wird bei Bauaitenperatur gerührt, bis

ir «

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alle feststoffe gelöst sind, und die Lösung wird dann bei Umgebungstemperatur 6 Tage lang stehen gelassen· Bei der Aufarbeitung der Reaktionsmisohung ergibt sich der ß-Ketoester* Bei dieser Gelegenheit werden jedoch 450 ml Methanol und 900 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt· Bein Eindampfen der Beak~ tioxtsmisohung auf ein kleines Volumen ergeben sich 45»* g (82,7 #) Produkt mit einem P - 101 bis 104⁰C

Sie vorliegende Erfindung umfaßt auch tiie den Taehmann auf der Hand liegende Modifikationen der vorstehend beschriebenen und veranschaulichten speziellen Arbeitsweisen zur Herstellung von 5-Oxo-benzodioxepinen.

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Claims (1)

12464 ^· 2£. August; I9O9

ΪΑΐΈ.ΗΪΑΪΒΡΕϋΟΗΒ

1ο/ Verfahren zur Herstellung yon der allgemeinen Formel

R Wasserstoff» Hydroxyl, Hiedrigalkyl oder Hiedrig-» alkoxy, R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Niedrigcarboalkoxyamino, Hydroxyl oder Iledrigalkoxy, X und X Wasserstoff, Kiedriga3Jkyl und/ oder Halogen, R Wasserstoff, Hledrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Pyridyl oder PyridylniedrigaUcyl und Ir Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phöiiylniedrlgalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-R-4-.R ~5-x -6«X~Brenzcatechin oder ein reaktionsfähiges lisrivat davon, wobei R, H , X und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der lOrmel Halogen-CE R-CN oder Halogen»QR²R^-C0₀Y zur Umsetzung bringt, wobei R und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y

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Wasserstoff oder Kledrigalkyl bedeutet» und die erhaltene Säure, venn Y Wasserstoff bedeutet, verestert,

(2) die erhaltene Verbindung cyclisiert und

(3) anschließend unter gleichzeitiger Decarboxylierung sauer hydrolysiert« wobei sich das 3~Oxobenzodioxepin ergibt.

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Brenzcatechinausgangeiaateri&l mit einem Halogenacetonitril mit der Struktur Halogen-CHgÖH zur Umsetzung bringt, wodurch als Endprodukt das 3-Qxo-6~R-7-R -8-X ~9-X-3f4-dibydro-2H-1,5-benzoaioxepin erhalten wird, wobei R, R , X und X die in Anspruch t angegebenen Bedeutungen besitzen.

3. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxobenzodioxepinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-R-4-R -5-X ~6-X-Brenzcateohin mit Halogenacetonitril zur Umsetzung bringt, um ein 1,2-Dicyanomethoxy-3-R~4-R -5-X -6-X-brenzeatechin zu bilden, das durch Behandlung mit einem unter Natriuraamid, einem Alkalimetallalkanolat, Hatriumhydrid, einem tfatriumkaliumamalgam, Iiithium-H-methylanilin und Uatrium- :i-Ejethylanilin ausgewählten Mittel cyclisiert wird, um ein 3-Amino-4-oyano-6-R-7-R¹-8-X¹-9-X-2H-1,5-benzodioxepin zu bilden, das durch Behandlung mit Säure hydrolysiert und decarboxyliert wird, um ein 3-Oxo-6~R-7-R¹«8-X¹-9-X-3t4-dihydro~2H"1,5~ben2odioxepin zu liefern, wobei R, R , X und X jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

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4« Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial Brenzcatechin 1st, wodurch 3-Oxo-3,4-d ihydro-2H~1,5-benzod ioxepin erhalten wird *

5. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial Brenzcatechin ist, wodurch das 3-0x0-3,4-dihydrp-2H-1,5-benzodioxepin erhalten wird.

6. Abwandlung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß man Brenzcatechin mit 1 Äquivalent HaIogenaeetonitril zur Umsetzung bringt, das erhaltene o-Cyanomethoxyphenol dann mit Halogen-CR Ir-CN umsetzt, wobei sich das 1-(0-CE E-C!T)-2-Cyanomethoxybenzol ergibt, das nach Cyelisieren, Hydrolysieren und Decarboxylieren das

ρ χ

2-R-2-E -3-0x0-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin liefert, wobei E und E^ jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß sie nicht Wasserstoff bedeuten«

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung durch Behandlung mit einem unter Hatriumamid, einem Alkalimetallalkanolat, Natriumhydrid, . einem ITätriumkaliumamalgam, Lithium-N-methylanilin und " Natrium-N-methylanilin ausgewählten Mittel und die Hydrolyse mit gleichzeitiger Decarboxylierung durch Behandlung mit Säure bewirkt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Cyanomethoxyphenol mit 2-Halogen-2-(2-pyridyl)-acetonitril zur Umsetzung bringt, wobei als End produkt das 2-(2-Pyridyl)-3-0X0-3,4-dihydro-2H-1,5-benzo dioxepin erhalten wird. .

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9. Verfahren naoh Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Cyanomethoxyphenol mit 2-Haiogen-2-(2-pyrldyl~ methyl)-acetonitril zur Umsetzung bringt, wobei als Endprodukt das 2-(2-Pyridylmethyl)-3-oxo-3»4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin erhalten wird.

10. Verfahren naoh Anspruch 7» dadurch.gekennzeichnet, daß man o-Cyanomethoxyphenol mit 2-Halogen-2-phenylacetonitril zur Umsetzung bringt, wobei als Endprodukt das 2-Phenyl-3-oxo-3H-dihydro-2H-1,5~benzodioxepin erhalten wird.

11. Abwandlung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Brenzcatechin mit 1 Äquivalent Halogenessigsäure oder einem Ester davon zur Umsetzung bringt, das erhaltene o-Carboxymethoxyphenol oder seinen Ester dann mit Halogen-CR R -CO₀H oder einem Ester davon

Ο "Z *-

umsetzt, um ein 1-(0-CR R'⁷~CÖ₂Y)-2-(0CH₂C0₂Y)-Benzol zu liefern, worin Y und Y unter Wasserstoff und Niedrigalkyl ausgewählt sind, wobei man, wenn sie Wasserstoff bedeuten, die erhaltene Verbindung verestert,und den Diester dann

ρ cyolisiert, hydrolysiert und decarboxyliert, um ein 2-R -

2-R*-3-0xo»3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin zu liefern,

ρ -z

wobei R und R^J jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß ein R kein Wasserstoff ist.

12. Verfahren naoh Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung durch Behandlung mit einem unter Natriumamid, einem Alkalimetallalkanolat, Matriumhydrid, einem Natriumkaliumainalgam, Lithium-N-methylanilin und Natrium-tf-methylanilin ausgewählten Mittel und die Hydrolyse mit gleichzeitiger Decarboxylierung durch Behandlung mit Säure bewirkt.

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13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet» daß nan o-Carboxymethoxyphenoi oder einen Ester davon mit 2-Halogen-2-(2-pyridyl)-essigsäure oder einem Ester davon zur Umsetzung bringt, wobei als Endprodukt das 2-(2-Pyridyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin erhalten wird.

14· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Carboxymethoxyphenol oder einen Ester davon mit 2-Halogen-2-(2-pyridylmethyl)~essigsäure oder einen Ester davon zur Umsetzung bringt, wobei als Endprodukt das 2-(2-Pyridylmethyl)~3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin erhalten wird.

15· Abwandlung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxo-3,4~dihydro-2H-1,5-benzodioxepin mit einem Azaoyclus zur Umsetzung bringt und die gebildete 3-Azacyclus-substituierte Verbindung mit einem unter Alkylhalogeaid, Dialkylsulfat und Irialkyloxoniumtetrafluoborat ausgewählten Mittel alkyliert, wobei sich das 2-Alkyl-3--oxo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin ergibt.

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