CH623811A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Spiro [cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-one der Formel:

0

I

z worin der Ring A gegebenenfalls substituiert ist, Z Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Strukturelle Verwandschaft mit diesen Verbindungen weist das bereits bekannte 2,2-Dimethylindolin-3-on der Formel:

CH

CH

3

auf, von welchem allerdings nur in chemischer Hinsicht berichtet wurde (Bull. Soc. Chim. France 1948, 651).

Demgegenüber sind die Verbindungen der Formel I bisher in der Literatur nicht beschrieben worden; aufgrund ihrer hervorragenden, die Sekretion von Magensäure unterdrük-kenden Wirkung, ihrer entzündungshemmenden und analgetischen Wirkung sind sie als Arzneimittel für den Menschen und andere warmblütige Tiere (typischerweise Mäure, Ratten, Meerschweinchen usw.) geeignet.

Der Ring A ist ein nicht substituiertes oder substituiertes Phenyl. Ist der Ring substituiert, so können die Substituenten beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, sec-Butyl usw.), Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iso-propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, sec-Butoxy usw.), Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methylendioxy usw.), Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Formylami-no-, Alkylcarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino usw.), Arylcarbonylaminogruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzoylamino, Naphthoylamino usw.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom usw.) sein. Die Zahl der Substituenten im Ring A kann 0 bis 4 betragen; bei 2 bis 4 vorhandenen Substituenten können diese gleich oder verschieden sein.

Die mit Z bezeichnete Alkylgruppe hat 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Isobutyl usw. sein.

Jede dieser Alkylgruppen kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Die Substituenten können z.B. sein

1) eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl usw.), die durch Halogen (z.B. Chlor,

Brom, Fluor usw.) substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Pro-pyl usw.) oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.);

2) eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetyl, n-Propionyl, Isopropionyl, n-Butyryl usw.) oder Formyl usw.;

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3) eine Arylcarbonylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzoyl, Naphthoyl usw.), die durch ein Halogen (z.B. Chlor, Brom usw.) substituiert sein kann, wobei der typische Substituent p-Halogenbenzoyl ist;

4) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.);

5) Hydroxyl;

6) eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl usw.);

7) Carboxyl;

8) eine N-substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl-gruppe der Formel

P

-CONc^

q worin jeder der Reste P und Q Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw.) oder alternativ P und Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten (z.B. -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)e- usw.);

9) Amino;

10) eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist (z.B. Monome-thylamino, Dimethylamino, Diäthylamino usw.); usw. Die bevorzugte Substituentenzahl des Alkylrestes Z beträgt 1.

Die Acylgruppe kann beispielsweise stehen für

1) einen Carbonsäurerest der Formel RjCO-, worin Rx Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl usw.), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.) oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen (z.B. Phenyl oder Naphthyl) bedeuten;

2) einen Sulfonsäurerest der Formel R2S02-, worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl usw.) oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl usw.); oder

3) einen Carbaminsäurerest der Formel r3

^NCO-

R4

worin jeder der Reste R3 und R4 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl usw.) oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl, Naphthyl usw.) sind.

Jeder der Substituenten des Acylrestes Z, d.h. R„ R2, R3 und R4 kann, bis auf den Fall, in dem Rx, R2, Rs oder R4 Wasserstoff sind, einen weiteren Substituenten aufweisen, der beispielsweise sein kann

1) Amino;

2) eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist (z.B. Monomethylamino, Dimethylamino usw.) oder eine substituierte Aminogruppe der Formel -N (CH2)m, worin m eine ganze Zahl von 4 bis

6 ist (z.B. -NJCH2)4, -NJCH2)s, -NJCH2)i; usw.);

3) ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl usw.);

4) ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.);

5) Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom usw.); oder

6) ein substituierter Carbamoylrest der Formel

P

-conc;

q worin P und Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- usw.) bedeuten.

Die bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I hat die Formel:

i z'

Der Ring A' ist ein Phenylring, der einen oder zwei Substituenten aufweisen kann. Die Substituenten können beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen sein. Der Substituent Z' kann für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, die weiter substituiert sein kann durch

1) eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylrest der Dialkylaminogruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist;

2) eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

3) einen Benzoylrest, der durch Halogen substituiert sein kann;

4) einen Phenylrest, der durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;

5) Hydroxyl;

6) Carboxyl oder

7) eine N-substituierte Carbamoylgruppe der Formel

P

-conc;

q worin P und Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Der Substituent Z' kann stehen für

1) eine Acylgruppe der Formel R^O-, worin Rx Wasserstoff ist, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die durch Halogen substituiert sein kann, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylrest der Dialkylaminogruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine substituierte Aminogruppe der Formel -N (CH,)n,, worin m eine ganze Zahl von

4 bis 6 ist,

2) eine Acylgruppe der Formel R2S02-, worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten oder

3) eine Acylgruppe der Formel

Rs

^NCO-

R4

worin jeder der Reste Ra und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Beispiele für 1 die Substituenten Z', 2 die Substituenten an diesen Substituenten Z' und 3 die Substituenten des Rings A' sind die gleichen wie die weiter oben in Verbindung mit Z und dem Ring A erwähnten.

Die phramazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen umschliessen anorganische Säureadditionssalze, wie Hy-drochloride, Salze der Schwefelsäure, Hydrobromide und Ni-

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träte und organische Säureadditionssalze, wie Salze der Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Me-thansulfonsäure, Apfelsäure usw.

Die Verbindungen werden gemäss der Erfindung hergestellt, indem man ein 4,5-Dihydrospiro[furan-3(3H)-2'-indo-lin]-2,3-dion der Formel:

0 0

t z

worin Ring A und Z die in Formel I definierte Bedeutung haben, einer Decarboxylierungsreaktion unterwirft.

Die Decarboxylierung wird normalerweise in Gegenwart eines Katalysators, der die Decarboxylierung fördert, durchgeführt. Bevorzugte Katalysatoren dieses Typs sind Metallhalogenide (z.B. Natriumchlorid, Natriumbromid, Natrium-jodid, Kaliumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumjodid usw.), quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Tetramethylammonium-bromid usw.) usw. Die Menge des Katalysators, bezogen auf die Ausgangsverbindung II beträgt 0,1 bis 10 Mol-Äquiva-lente.

Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von etwa 100 bis 200°C und vorzugsweise im Bereich von 140 bis 160°C, obwohl eine höhere oder niedrigere Temperatur selbstverständlich ebenfalls angewendet werden kann. Jedoch ist die Reaktion zu langsam bei niedrigen Temperaturen, während bei stark erhöhten Temperaturen Zersetzungsreaktionen eintreten können. Es gibt auch Fälle, in denen der Ersatz der Luft im Reaktionsgefäss durch ein inertes Gas, wie Stickstoff oder Argon, zu einer erfolgreichen Unterdrückung von Nebenreaktionen und dadurch zu verbesserten Ausbeuten führt.

Üblicherweise wird die Reaktion in einem herkömmlichen Lösungsmittel durchgeführt. Insbesondere sind Lösungsmittel erwünscht, die bei einer Temperatur von etwa 140°C oder darüber sieden (z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid usw.).

Es war bisher unbekannt, dass ein cyclischer Ester der Formel zu einem cyclischen Kohlenwasserstoff der Formel decarboxyliert werden kann.

Es wurde bei der Untersuchung von Verbindungen II' gefunden, dass diese Verbindungen innerhalb eines begrenzten Bereichs zu cyclischen Kohlenwasserstoffen decarboxyliert werden können. Damit wurde gefunden, dass eine Spiro-Verbindung der vorstehenden Formel I erfolgreich durch Decarboxylierung einer Verbindungen der Formel II hergestellt werden kann, die durch Einführung einer spezifischen Acylgruppe in die 3-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II', wo n=3 ist, erhalten werden kann.

Die Herstellung kann auch durch Einführung eines weiter unten definierten Substituenten Z" auf an sich bekannte Weise in die Iminogruppe eines Spiro[cyclopropan-l,2'-in-dolin]-3'-ons der Formel III erfolgen:

H

in der der Ring A die bei Formel I gegebene Bedeutung hat. Auf diese Weise wird ein Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on der Formel IV hergestellt

0

in der Z" eine gegebenenfalls substituierte C1_4-Alkylgrup-pe oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe ist. Die Definition von Z" in der Formel IV ist genau die gleiche wie die Definition von Z in den Formeln I und II, vorausgesetzt, dass Wasserstoff weggelassen wird. Aus diesem Grund sind die gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Acylgrup-pen die gleichen wie die bei Z erwähnten.

Die Mittel zur Einführung dieser Gruppe Z" in die Iminogruppe sind dem Fachmann gut bekannt; das Verfahren gemäss der Erfindung kann daher in der Praxis mit an sich bekannten Mitteln durchgeführt werden.

Da der einzuführende Substituent eine C^-Alkyl- oder Acylgruppe ist, die beide gegebenenfalls substituiert sein können, kann zu diesem Zweck eine Alkylierung oder Acy-lierung verwendet werden.

Als repräsentativ für ein Alkylierungsverfahren ist die Umsetzung einer Verbindung Z"-X, worin Z" die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise Jod,

Chlor oder Brom ist, oder eines entsprechenden C1.4-Alkyl-sulfats der Formel Z"2S04, worin Z" die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III zu nennen. Die Reaktionstemperatur liegt in diesem Fall im Bereich von etwa 0 bis 100°C, wobei jedes beliebige bekannte Lösungsmittel verwendet werden kann. Als bevorzugte Beispiele sind Dimethylsulfoxyd und N,N-Dimethylformamid zu nennen, wobei in den obengenannten Fällen die Reaktionsdauer im Bereich von etwa 5 Minuten bis 1 Stunde liegt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, vorzugsweise einer starken Base, wie Natriumalkoxyd, Natriumhydrid oder Alkyllithium (z.B. Methyllithium).

Die Einführung einer Acylgruppe Z" kann ebenfalls auf an sich bekannte Weise erfolgen. Als repräsentativ für ein solches Verfahren ist die Umsetzung einer Säure Z"OH, die dem Acylrest entspricht, oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure (z.B. eines Säurehalogenids, Säureanhydrids, eines aktiven Esters (Pentachlorphenolester, Nitro-phenolester usw.), Azids usw.) mit einer Verbindung der Formel III zu nennen. Diese Verfahrensweise ist besonders wirksam, wenn Z" der Rest einer organischen Carbonsäure oder einer organischen Sulfonsäure ist. Wird die Säure Z"OH als solche angewendet, so wird die Reaktion üblicherweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Normalerweise liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa 0 bis 50°C und es wird ein herkömmliches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthyläther, Pyridin, Chloroform oder Me-

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thylenchlorid angewendet. Wird andererseits ein Säurehalo-genid eingesetzt, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. In vielen Fällen ist die Reaktion innerhalb einer Stunde beendet.

Wenn Z" ein Carbaminsäurerest der Formel R3R4NCO-ist, so kann die gewünschte Verbindung beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel X-CO-X, worin X Halogen ist, und weiterer Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel:

(V)

cox worin A und X die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R, R4NH, worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die erste Reaktionsstufe wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 50°C und in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthyläther oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt, während die zweite Reaktionsstufe normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 50°C und bevorzugt im gleichen Lösungsmittel wie dem der ersten Stufe durchgeführt wird. Beide Reaktionsschritte werden vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie einer anorganischen Base (z.B. Natriumbicarbonat) oder einer organischen Base (z.B. Triäthylamin oder Pyridin) durchgeführt.

Die gewünschte Verbindung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel Ri31R4NCOX, worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, hergestellt werden.

Normalerweise wird diese Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C durchgeführt.

Wenn Z" ein Carbaminsäurerest der Formel R3R4NCO-ist und einer der Reste R3 und R4 Wasserstoff bedeutet, während der andere nicht für Wasserstoff, sondern für eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, wird die Acylierung beispielsweise vorteilhaft durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Isocyanat der Formel R3NCO, worin R3 eine Alkyl- oder Arylgruppe sein kann, bewerkstelligt. Diese Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C durchgeführt und ist in einem kurzen Zeitraum von innerhalb 24 Stunden beendet.

Ist die Alkyl- oder Acylgruppe durch eine Aminogruppe substituiert, so besteht eine bevorzugte Arbeitsweise selbstverständlich in einem Schutz der Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, vor der Einführung eines Substituenten, dann Einführung des Substituenten in die Iminogruppe und danach Entfernung der Schutzgruppe, z.B. durch katalytische Reduktion auf herkömmliche Weise.

Ist die Alkyl- oder Acylgruppe durch eine Hydroxy-oder Carbonylgruppe substituiert, so kann vor der Einführung eines Substituenten die Hydroxygruppe durch die Ace-tyl- oder Tetrahydropyranylgruppe geschützt werden bzw. die Carbonylgruppe mit Äthylenacetal, worauf der Substituent Z" eingeführt und schliesslich die Schutzgruppe durch Hydrolyse oder andere bekannte Methoden entfernt wird.

Das Produkt wird im Reaktionsgemisch üblicherweise in Form der freien Base gebildet. Gewünschtenfalls kann die 5 freie Base auf an sich bekannte Weise in die oben genannten pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Produkte können getrennt und durch übliche Trennverfahren, wie Destillation, Umkristallisierung und Säulenchromatographie gereinigt" 10 werden.

Die Verbindungen der Formel I haben die Magensekretion unterdrückende Wirkung sowie entzündungshemmende und analgetische Wirksamkeit und sind daher wertvoll als Arzneimittel für Warmblüter, wie Menschen, Ratten, Mäu-15 se und Meerschweinchen. Wird eine Verbindung als entzündungshemmendes Mittel oder als Analgetikum angewandt, so kann es oral in täglichen Dosen von etwa 1 bis 30 mg/kg verabfolgt werden. Die Verbindungen haben eine bemerkenswert niedrige Toxizität und können daher sicher auf die 20 obige Weise verabfolgt werden. Üblicherweise wird die Verbindung erst mit einem geeigneten, an sich bekannten Träger- oder Hilfsstoff, wie Stärke, vor der Verabfolgung in Tabletten- oder Pulverform gebracht. Die Verbindungen können auch auf anderem Wege, z.B. durch Injektion oder 25 als Suppositorium, verabreicht werden.

Einige der Ausgangsverbindungen II, die im Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden, sind neu. Diese neuen Verbindungen können leicht auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Die Verfahren zur Herstellung 30 der Verbindungen II lassen sich wie folgt schematisch darstellen:

1)

35

COgH NHg

Br_,

e::*"

T?

1) (cf;co)2o 40 2) (ch5CO)2O, (CH3CH2)5N

5) Hydrolyse

- QÒÒ

45

2)

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Br. 0*~0'

XJ

COgH NH-

(CHjCCOgO, (CHjCH^JH

COgH

NB

0^-0^

0 0

-» TAH A_/°

H

COCHj

7

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3)

ftr0"2"

Br. 0*^0'

XD

* GC

iEÜKi o o

(CH-C0)20, (CH,CH2)3N

-> C A II , .0

CHj

4)

P(0CH2CHJ)5

0 0

0

t(SïX>

N0„

H

5) Durch die weiter oben beschriebene Alkylierung oder Acylierung wird die Gruppe Z" in eine Verbindung der allgemeinen Formel eingeführt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

Q 0

erhalten wird.

6) Eine oder mehrere Substituenten werden in den Benzolkern einer Verbindung der allgemeinen Formel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 0

eingeführt.

Als x-epräsentative Verbindungen der Formel I seien erwähnt:

1 '-Äthyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on;

l'-n-Propyl-l'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on; 1 '-Isopropyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolinJ-3 '-on; 1 '-Phenäthyl- l'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3 '-on; r-Benzoyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on; 5 1 '-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'--indolin]-3'-on;

1 '-Mesyl-1 'H-spiro [cycolpropan-1,2'-indolin] -3'-on;

l'-Tosyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on; 1 '-(2-Dimethylaminopropionyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-lo -indolin]-3'-on;

1 '-(2-Brompropionyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] --3'-on;

5'-Methyl-l'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on; r-Acetyl-5'-methyl- l'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -15 -3'-on;

1 '-Benzoyl-5'-methyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2-indolin] --3'-on;

1 '-Carbamoyl-5'-methyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] --3'-on;

20 5'-Methyl-l'-(N-methylcarbamoyl)-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on; r-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5'-methyl-l'H-spiro[cyclo-

propan- l,2'-indolin] -3 '-on; r-(2-Brompropionyl)-5'-methyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-25 -indolin]-3'-on;

r-(2-Dimethylaminopropionyl)-5'-methyl-l'H-spiro[cyclo-

propan-1,2'-indolin] -3'-on;

1 '-Mesyl-5'-methyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on; 5'-Methyl-l'-tosyl-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on; 30 1 ' ,5'-Dimethyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3 '-on; r-Äthyl-5'-methyl-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on; 5'-Methyl-1 '-n-propyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]--3'-on;

5'-Methyl-r-isopropyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2I-indolin]-35 -3'-on;

r-Äthoxycarbonylmethyl-5'-methyl-l'H-spiro[cyclopropan-

-l,2'-indolin]-3'-on; 5'-Methyl-l'-phenäthyl-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

40 r-Benzyl-5'-methyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

5'-Chlor-l'H-spiro[cyclopropan-l,2I-indolin]-3'-on; 1 '-Acetyl-5'-chlor-1 'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on; l'-Benzoyl-5'-chIor-1 'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]-45 -3'-on;

r-Carbamoyl-5'-chlor-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

5'-Chlor-l'-(N-methylcarbamoyl -l'H-spiro[cyclopropan-l,2'--indolin]-3'-on;

50 5' -Chlor-1 '-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on; r-(2-Brompropionyl)-5'-chlor-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'--indolin]-3'-on;

5'-Chlor-r-(2-dimethylaminopropionyl)-l'H-spiro[cyclopro-55 pan-l,2'-indolin]-3'-on;

5'-Chlor-1 '-mesyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]-3 '-on; 5'-Chlor- l'-tosyl-l'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on; 5'-Chlor-1 '-methyl-1 'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]-3 '-on; 5'-Chlor-1 '-äthyl-l'H-spiro[cyclopropan-l ,21-indolin] -3'-on; 60 5'-Chlor-r-n-propyl-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indoliri]--3'-on;

5'-Chlor-1 '-isopropyl-1 'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]--3'-on;

5'-Chlor-l'-äthoxycarbonylmethyl-l'H-spiro[cyclopropan-65 -l,2'-indolin]-3'-on;

5'-Chlor-1 '-phenäthyl-1 'H-spiro[cyclopropan- l,2'-indolin]--3'-on;

r-Benzyl-5'-chlor-l'H-spiro[cyclopropan-l,2I-indolin]-3'-on;

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5'-Methoxy- l'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3 '-on; 1 '-Acetyl-5'-methoxy-1 'H-spiro[cyclopropan-l ,21-indolin]--3'-on;

r-Benzoyl-5'-methoxy-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

r-Carbamoyl-5'-methoxy-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indo-lin]-3'-on;

5'-Methoxy-r-(N-methylcarbamoyl)-1 'H-spiro[cyclopropan-

1,2'-indolin]-3'-on; r-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-5'-methoxy-l'H-spiro[cyclo-

propan-1,2'-indolin]-3 '-on; r-(2-Brompropionyl)-5'-methoxy-l'H-spiro[cyclopropan-

-1,2'-indoIin] -3'-on; 1 '-(2-Dimethylaminopropionyl)-5'-methoxy-1 'H-spiro[cyclo-

propan-1,2'-indolin]-3'-on; l'-Mesyl-5'-methoxy-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

5'-Methoxy-r-tosyl-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

5'-Methoxy-1 '-methyl-1'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indoIin]--3'-on;

1 '-Äthyl-5'-methoxy-1 'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]--3'-on;

5'-Methoxy-r-n-propyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

5'-Methoxy-1 '-isopropyl-1'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]--3'-on;

r-Äthoxycarbonylmethyl-5'-methoxy-l'H-spiro[cyclopro-

pan-1,2'-indolin]-3'-on; 5'-Methoxy-r-phenäthyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on;

1 '-Benzyl-5'-methoxy-l 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]--3'-on.

Die Bezifferung der Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'--one und 4,5 Dihydrospiro[furan-3(3H)-2'-indolin]-2,3'--dione ist wie folgt:

0

5

6

7'

7

und o o

5

6

1'

Die in der Beschreibung und den Ansprüchen genannten Alkylgruppen und Alkylanteile von Gruppen, die Alkylreste enthalten, wie z.B. Alkoxygruppen, Alkylcarbonylgruppen oder Mono- oder Dialkylaminogruppen, können geradkettig oder verzweigt sein.

Beispiel 1

12,2 g 4,5-Dihydro-l'H-spiro[furan-3(3H), 2'-indolin]--2,3'-dion werden in 100 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 3,86 g Natriumchlorid zugegeben werden. Die Reaktion wird 5 Stunden unter Argon bei 160°C durchgeführt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser versetzt, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Sili-cagel gereinigt. Auf diese Weise werden 8,91 g l'-H-spiro-[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on vom Schmelzpunkt 110 bis 111°C erhalten.

Elementaranalyse für C10H9NO:

berechnet: ' C 75,45 H 5,70 N 8,80 gefunden: C 75,23 H 5,49 N 8,54

Beispiel 2

6,1 g 4,5-Dihydro-rH-spiro[furan-3(3H), 2'-indolin]--2,3'-dion werden in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 3,4 g Natriumbromid zugesetzt werden. Die Reaktion wird bei 160°C während 1,5 Stunden unter Argon ausgeführt. Dann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 4,36 g l'H-spiro [cyclopropan--l,2'-indolin]-3'-on erhalten werden. Das Produkt stimmt völlig mit dem Produkt von Beispiel 1 in Schmelzpunkt und Elementaranalyse überein.

Beispiel 3

0,491 g l'-Acetyl-4,5-dihydro-l'H-spiro[furan-3(3H), 2'-indolin]-2,3'-dion werden in 2 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 0,129 g Natriumchlorid zugegeben werden. Unter Stickstoffspülung wird die Reaktion bei 155 bis 160°C während 2 Stunden durchgeführt. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,38 g l'-Acetyl-l'H-spiro [cyclopropan-1,21-indo-lin]-3'-on erhalten.

Umkristallisiert aus Äthanol schmelzen die Kristalle bei 156 bis 157°C.

Elementaranalyse für C12H11N02:

berechnet: C 71,62 H 5,51 N 6,96 gefunden: C 71,33 H 5,55 N 6,68

Beispiel 4

In 6,5 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,503 g l'-Formyl--4,5-dihydro-l'H-spiro[furan-3(3H), 2'-indolin]-2,3'-dion gelöst, worauf 0,736 g Natriumbromid zugegeben werden. Unter Argon-Atmosphäre lässt man bei 150°C während 2 Stunden reagieren. Nach Abkühlung wird Eiswasser zugegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert, worauf der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wird. Auf diese Weise werden 1,102 g l'-Formyl-l'H--spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisation aus Äthanol) 122 bis 123°C.

Elementaranalyse für CnHnNO.>:

berechnet: C 70,58 H 4,85 N 7,48 gefunden: C 70,63 H 4,89 N 7,33

Beispiel 5

In 5 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,684 g l'-(4-Chlor-benzoyl)-4,5-dihydro-l'H-spiro[furan-3(3H), 2'-indolin]-2,3'--dion gelöst, worauf 0,227 g Natriumbromid zugegeben werden.

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Unter Argon-Spülung lässt man 1 Stunde bei 160°C reagieren. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zum Reaktionsgemisch zugegeben und nachfolgend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf die obige Weise werden 0,511 g r-(4-Chlorbenzoyl)-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'--on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisation aus Äthanol) 118 bis 119°C.

Elementaranalyse für C17H12N02C1:

berechnet: C 68,58 H 4,06 N 4,70 gefunden: C 68,74 H 4,10 N 4,39

Beispiel 6

In 1,5 ml Dimethylsulfoxyd werden 0,435 g 4,5-Dihydro--l'-methyl-rH-spiro[furan-3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 0,129 g Natriumchlorid. Unter Stickstoff lässt man 3 Stunden bei 150 bis 155°C reagieren. Nach dem Abkühlen wird dem Reaktionsgemisch Eiswasser zugesetzt, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,31 g l'-Methyl--rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Diisopropyl-äther) 73 bis 75°C.

Elementaranalyse für C^H^NO:

berechnet: C 76,27 H 6,40 N 8,09 gefunden: C 76,45 H 6,19 N 8,15

Beispiel 7

0,551 g r-Acetyl-4,5-dihydro-5'-methoxy-l'H-spiro[furan--3-(3H),2'-indolin]-2,3'-dion werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 0,129 g Natriumchlorid zugesetzt werden. Unter Argon lässt man 3 Stunden bei 160°C reagieren. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,396 g r-Acetyl-5'-methoxy-l'H--spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 169 bis 172°C.

Elementaranalyse für C13H13NOs:

berechnet: C 67,52 H 5,67 N 6,06 gefunden: C 67,61 H 5,55 N 6,05

Beispiel 8

In 10 ml Dimethylsulfoxyd werden 1,22 g l'-Acetyl-4,5--dihydro-5',6'-dimethoxy-rH-spiro[furan-3(3H),2'-indolin]--2,3'-dion gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 0,257 g Natriumchlorid. Unter Argon lässt man 3,5 Stunden bei 160°C reagieren. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,79 g l'-Acetyl--5',6'-dimethoxy-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 174 bis 176°C.

Elementaranalyse für C14H15N04:

5 berechnet: C 64,36 H 5,79 N 5,36 gefunden: C 64,36 H 5,74 N 5,32

Beispiel 9

In 30 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,52 g l'-Acetyl-5'-10 -chlor-4,5-dihydro-rH-spiro[furan-3(3H),2'-indoIin]-2,3'--dion gelöst, worauf 0,58 g Natriumchlorid zugegeben werden. Unter Argon läuft die Reaktion bei 155°C während 1 Stunde ab. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zum Reak-tiolisgemisch gegeben, worauf die erhaltenen Kristalle fil-15 triert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Auf diese Weise werden 2,02 g r-Acetyl-5'-chlor-l'H-spiro-[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 188 bis 189°C.

20

Elementaranalyse für C^H^NO-jCl:

berechnet: C 61.15 H 4,28 N 5,94 gefunden: C 61,18 H 4,31 N 6,16

25 Beispiel 10

In 21 ml 99%iger Ameisensäure werden 1,12 g l'H-Spi-ro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on gelöst, worauf unter Eiskühlung und Rühren 7 ml Essigsäureanhydrid zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Eiskühlung eine weitere 3o Stunde gerührt und danach bei Raumtemperatur weitere 4 Stunden, worauf Eiswasser zugegeben wird. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Choroform wird abdestilliert und der Rückstand 35 durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf die obige Weise werden 1,027 g r-Formyl-l'H-spiro[cyclopro-pan-1,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 122 bis 123°C.

4o In Elementaranalyse, Infrarot-Absorptionsspektrum und anderen Eigenschaften stimmt dieses Produkt völlig mit der Verbindung von Beispiel 4 überein.

Beispiel 11

45 In 5 ml trockenem Pyridin werden 0,319 g l'H-spiro[cy-clopropan-l,2'-indoIin]-3'-on gelöst, worauf unter Eiskühlung und Rühren 0,525 g 4-Chlorbenzoylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von Eiswasser wird so das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert, worauf der Rückstand durch Säuenchromatographie an Silicagel gereinigt wird. Auf die obige Weise werden 0,279 g l'-(4-55 -Chlorbenzoyl)-l'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on erhalten.

In Schmelzpunkt, Elementaranalyse und Infrarot-Absorptionsspektrum stimmt dieses Produkt vollständig mit dem Produkt von Beispiel 5 überein.

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Beispiel 12

Unter Argon wird einer eisgekühlten und gerührten Mischung aus 0,144 g aus 50% (Gewicht/Volumen) Natriumhydrid in Öl und 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd eine 65 Lösung aus 0,319 g rH-Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'--on in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung und neuerlichem Rühren mit einer

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Lösung aus 0,47 g 4-Methoxybenzylchlorid in 3 ml trockenem Methylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,57 g 1 '-(4-Methoxybenzyl)-1 'H-spiro[cyclopropan- 1,2-indolin]--3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Diisopropyl-äther) 66 bis 67°C.

Elementaranalyse für C18H„N02:

berechnet: C 77,39 H 6,13 N 5,01 gefunden: C 77,13 H 6,15 N 4,92

Beispiel 13

Unter strömendem Stickstoff wird ein Gemisch aus 0,144 g aus 50% (Gewicht/Volumen) Natriumhydrid in Öl und 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd, welches unter Eiskühlung gerührt wird, mit einer Lösung aus 0,319 g l'-H-Spi-ro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, worauf eine Lösung aus 0,487 g 3-DimethyIaminopropyIchlorid in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugegeben wird. Man lässt das Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten und danach bei 50°C während 75 Minuten reagieren. Danach wird Eiswasser zugegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Auf diese Weise werden 0,58 g l'-(3-Di-methylaminopropyl)-1 'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]--3'-on als Öl gewonnen. Das ölige Produkt wird in 5 ml Äthanol gelöst, worauf eine Lösung aus 0,18 g Oxalsäure in 5 ml Äthanol zugegeben werden. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 0,505 g l'-(3-Di-methylaminopropyl)-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on-oxalat (1:1) erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 173 bis 174°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C1TH22N205:

berechnet: C 61,06 ~H 6,63 N 8,38 gefunden: C 60,93 H 6,70 N 8,45

Beispiel 14

Unter strömendem Stickstoff wird ein Gemisch aus 0,144 g aus 50% (Gewicht/Volumen) Natriumhydrid in Öl und 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung aus 0,319 g l'H-spiro[cyclo-propan-l,2'-indolin]-3'-on in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf unter Rühren und neuerlicher Eiskühlung eine Lösung aus 0,735 g 4'-Chlor-4-fluorbutyro-phenonäthylenacetal in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugegeben wird. Man lässt das Gemisch unter Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur und danach 5 Stunden bei 50 bis 55°C reagieren. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,734 g l'-[3-(4-Fluor-

benzoyl)propyl]-l'H-spiro[cycIopropan-l,2'-indolin]-3'-on--äthylenacetat erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Diisopropyl-äther) 96 bis 97°C.

Elementaranalyse für C22H22N03F:

berechnet: C 71,92 H 6,04 N 3,81 gefunden: C 71,88 H 6,09 N 3,85

In 100 ml Äthanol werden 1,47 g l'-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on-äthylen-acetal gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung aus 25 g 85%iger (Gewicht/Volumen) Phosphorsäure in Wasser und 25 g Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 3 Stunden gerührt und danach weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt und danach mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf die obige Weise werden 1,25 g l'-[3--(4-Fluorbenzoyl)-propyl] -1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indo-lin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Diisopropyl-äther) 87,5 bis 88,5°C.

Elementaranalyse für C„0H18NO2F:

berechnet: C 74,28 H 5,61 N 4,33 gefunden: C 74,89 H 5,47 N 4,33

Beispiel 15

Unter strömendem Argon wird eine gerührte und eisgekühlte Mischung aus 0,144 g aus 50% (Gewicht/Volumen) Natriumhydrid in Öl und 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd mit einer Lösung aus 0,319 g 1'H-Spiro [cyclopropan-1,2'--indolin]-3'-on in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung aus 0,536 g 2-(3-Chlorpropoxy)-tetrahydropyran in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugegeben wird. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, das dann mit Chloroform extrahiert wird. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,576 g l'-[3-(2--Tetrahydropyranyloxy)propyl]-rH-spiro[cyclopropan-l,2'--indolin]-3'-on erhalten. In 7 ml Methanol werden 0,302 g dieses Produkts gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Essigsäure wird die Mischung 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf die obige Weise werden 0,12 g r-(3-Hydroxypropyl)-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-in-dolin]-3'-on als Öl erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigfilm-Methode) 3400 cm-1 (Hydroxy), 1670 cm-1 (Ke-ton).

Beispiel 16

Unter Argon-Atmosphäre wird ein Gemisch aus 0,72 g aus 50% (Gewicht/Volumen) Natriumhydrid in Öl und 15 ml trockenem Dimethylsulfoxyd, das unter Eiskühlung gerührt wird, mit einer Lösung aus 1,59 l'H-Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung aus 2,505 g Äthylbromacetat in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird dann 5

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Schicht wird abgetrennt und die Wasserschicht wird 2mal mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Chloroformextrakt wird bis zu einem Gesamtvolumen von etwa 50 ml eingeengt, worauf gasförmiges Dimethylamin 20 Minuten durch den Rückstand geleitet wird. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt, worauf wieder Eiswasser zugegeben wird. Die Chloroformschicht wird verwendet und die Wasserschicht 2m al mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Äthylacetat gelöst, worauf man eine Lösung von 0,813 g Maleinsäure in 30 ml Äthylacetat zugibt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Auf diese Weise werden 2,30 g l'-Dimethylami-noacetyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on-maleat (1:1) erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 162,5 bis 163,5°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C18H20N2O0:

berechnet: C 59,99 H 5,59 N 7,77 gefunden: C 59,74 H 5,66 N 7,71

Beispiel 23

1 '-Chloracetyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt worden war, wird in 50 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 5,96 g Piperidin in 20 ml Chloroform tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und danach mit Eiswasser versetzt. Die Chloroformschicht wird verwendet, die Wasserschicht wird 2mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Die erhaltenen Kristalle von l'-Piperidi-noacetyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3 '-on werden in 20 ml Äthylacetat gelöst, worauf eine Lösung von 0,557 g Maleinsäure in 30 ml Äthylacetat zugegeben werden. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Auf diese Weise werden 2,038 g l'-Piperidinoacetyl-l'H--spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on-maleat (1:1) gewonnen.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 148 bis 149°C.

Elementaranalyse für C2iH24N206:

berechnet: C 62,99 H 6,04 N 7,00 gefunden: C 62,33 H 6,00 N 6,80

Beispiel 24

In 50 ml Chloroform werden 1,59 g l'H-Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on gelöst, worauf 8,1 g Triäthylamin zugegeben werden. Unter Eiskühlung und Rühren wird tropfenweise mit einer Lösung von 13,0 g 2-Brompropionylbromid in 50 ml Chloroform über einen Zeitraum von 40 Minuten versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 1 Stunde stehengelassen, danach 1 Stunde bei Raumtemperatur, worauf Eiswasser zugegeben wird. Die Chloroformschicht wird verwendet und die Wasserschicht 2mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformschicht wird auf etwa 100 ml eingeengt, worauf unter Eiskühlung 40 Minuten lang gasförmiges Dimethylamin durch den Rückstand geleitet wird. Der Rückstand wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Chloroform abdestilliert wird. Danach wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt, worauf 3mal mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Äthylacetatextrakt wird einmal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Das erhaltene l'-(2-Dimethylaminopropionyl)-l'H-'spiro-[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on wird in 30 ml Äthylacetat gelöst, worauf eine Lösung aus 1,16 g Maleinsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Auf diese Weise werden 2,49 g 1 '-(2-Dimethylaminopropionyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'--indolin]-3'-on-maleat (1:1) erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 160 bis 161°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C10H22N2OG:

berechnet: C 60,95 H 5,92 N 7,48 gefunden: C 60,91 H 6,00 N 7,54

Beispiel 25

0,478 g rH-Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on werden in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Argon auf —70°C abgekühlt, worauf 1,92 ml n-Butyllithium (15% in Hexan [Gewicht/Volumen]) zugegeben werden. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, wonach eine Lösung aus 0,651 g Äthylchlorcarbonat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben wird, worauf 30 Minuten bei —70°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird einmal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,565 g l'-Äthoxycarbonyl-l'H-spiro[cyclopropan--l,2'-indolin]-3'-on erhalten. Umkristallisieren aus Cyclo-hexan ergibt einen Schmelzpunkt von 87,5 bis 88,5°C.

Elementaranalyse für Ci3HliäN03:

berechnet: C 67,52 H 5,67 N 6,06 gefunden: C 67,43 H 5,63 N 5,92

Beispiel 26

0,478 g l'H-Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on werden in 5 ml Pyridin gelöst, worauf eine Lösung aus 0,688 g Methansulfonylchlorid in 3 ml Pyridin zugegeben wird. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Tage stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird 2mal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,64 g r-Mesyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 142 bis 143°C.

Elementaranalvse für C^H^NO^S:

berechnet: " C 55,69 H 4,67 N 5,91 gefunden: C 55,59 H 4,69 N 5,88

Beispiel 27

In 15 ml Pyridin werden 1,44 g 1 'H-Spiro [cyclopropan--l,2'-indolin]-3'-on gelöst, worauf eine Lösung aus 2,58 g

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Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf Eiswasser zugesetzt und danach mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf die obige Weise werden 1,98 g l'-Äthoxycarbonyl-methyl-l'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) 1735 cm-1 (Ester), 1689 cm-1 (Keton).

In 10 ml Methanol werden 0,491 g dieses erhaltenen Produkts gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 2 ml einer 10%igen (Gewicht/Gewicht) wässrigen Kaliumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach unter vermindertem Druck eingeengt, worauf zu dem Konzentrat eine geringe Wassermenge zugesetzt wird. Unter Eiskühlung wird dann mit lN-Chlor-wasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus 50%igem wässrigem Äthanol (Volumen/Volumen) umkristallisiert. Auf diese Weise werden 0,413 g l'-Carboxyl-methyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on-monohy-drat vom Schmelzpunkt 154°C (Zersetzung) erhalten.

Elementaranalyse für C12H13N04:

berechnet: C 61,27 H 5,57 N 5,96 gefunden: C 61,53 H 5,32 N 5,93

Beispiel 17

9,9 ml einer 30%igen (Gewicht/Volumen) Lösung aus Phosgen in Kohlenstofftetrachlorid und 30 ml Kohlenstofftetrachlorid werden unter Eiskühlung gerührt und mit einer Lösung aus 2,39 g l'H-Spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]-3'--on und 1,897 g Triäthylamin in 50 ml trockenem Benzol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml trockenem Benzol versetzt, worauf unter Eiskühlung und Rühren 1 Stunde lang Ammoniakgas durch die Lösung geleitet wird. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Äthanol behandelt und durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle werden mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 2,25 g l'-Carbamoyl- l'H-spiro [cyclopropan- l,2'-indolin]--3'-on gewonnen.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 210 bis 212°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für CiiH20N2Oo:

berechnet: C 65,33 H 4,98 N 13,86 gefunden: C 65,03 H 4,91 N 13,82

Beispiel 18

In 10 ml trockenem Benzol werden 0,478 g l'H-Spiro-[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,343 g Methylisocyanat. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 6,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach einer weiteren Zugabe von 0,343 g Methylisocyanat wird das Gemisch weitere 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,616 g l'-(N-Methylcarbamoyl)-l'H-spiro[cyclo-propan-1,2'-indolin] -3 '-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Methanol) 115 bis 116°C.

Elementaranalyse für C12H12N202:

berechnet: C 66,65 H 5,59 N 12,96 gefunden: C 66,40 H 5,54 N 12,82

Beispiel 19

9,08 g l'-Acetyl-4,5-dihydro-5'-methyl-l'H-spiro[furan--3(3H)-2'-indolin]-2,3'-dion werden in 40 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,25 g Natriumchlorid. Unter Stickstoff lässt man 2 Stunden bei 155°C reagieren. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 6,55 g l'-Acetyl--5'-methyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C gewonnen.

Elementaranalyse für C13HllS,N02:

berechnet: C 72,54 H 6,09 N 6,51 gefunden: C 72,86 H 6,29 N 6,53

Beispiel 20

3,12 g 4,5-Dihydro-r-propionyl-FH-spiro[furan-3(3H),-2'-indolin]-2,3'-dion werden in 12 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 0,78 g Natriumchlorid zugegeben werden. Unter Stickstoff lässt man 2 Stunden bei 155 bis 160°C reagieren. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zum Reaktionsgemisch gegeben, die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,008 g l'-Propio-nyl-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on vom Schmelzpunkt 172,5 bis 173,5°C erhalten.

Elementaranalyse für C^H^NC^:

berechnet: C 72,54 H 6,09 N 6,51 gefunden: C 72,68 H 6,11 N 6,41

Beispiel 21

In 40 ml Chloroform werden 1,91 g 1 'H-spiro [cyclopro-pan-l,2'-indolin]-3'-on gelöst, gefolgt von der Zugabe von 3,65 g Triäthylamin. Unter Eiskühlung und Rühren wird eine Lösung aus 3,84 g Isobutyrylchlorid in 20 ml Chloroform tropfenweise über einen Zeitraum von 40 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 40 Minuten gerührt, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die Wasserschicht wird 2mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 1,068 g l'-Isobutyryl-PH-spiro[cyclopropan-l,2'-indo-lin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 90 bis 91°C.

Elementaranalyse für C14H15N02:

berechnet: C 73,34 H 6,59 N 6,11 gefunden: C 73,29 H 6,56 N 6,02

Beispiel 22

In 30 ml Chloroform werden 1,12 g l'H-Spiro [cyclopropan-1, 2'-indolin]-3'-on gelöst, worauf 3,78 g Triäthylamin zugegeben werden. Unter Eiskühlung und Rühren wird hierzu tropfenweise eine Lösung von 3,17 g Chloracetylchlorid in 20 ml Chloroform über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt, wonach Eiswasser zugesetzt wird. Die Chloroform-

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p-Toluolsulfonylchlorid in 9 ml Pyridin zugegeben wird. Das Gemisch wird 2mal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 2,5 g l'-Tosyl--rH-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Methanol) 125 bis 126°C.

Elementaranalyse für C17H15NOsS:

berechnet: C 65,17 H 4,82 N 4,47 gefunden: C 65,37 H 4,64 N 4,31

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 0,576 g aus 50%igem Natriumhydrid in Öl (Gewicht/Volumen) und 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird unter Argon bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Lösung aus 0,478 g l'H-Spiro[cyclopropan--l,2'-indolin]-3'-on in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Suspension von 0,865 g 2-Dime-thylaminoäthylchloridhydrochlorid in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugesetzt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur und danach 1 Stunde bei 50°C gerührt, mit Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Äthanol gelöst, worauf eine Lösung aus 0,27 g Oxalsäure in 30 ml Äthanol zugegeben wird. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol und Äthyläther gewaschen. Auf diese Weise werden 0,795 g r-(2-DimethylaminoäthyI)-l'H--spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on-oxalat (1:1) erhalten. Umkristallisieren aus 95 %igem wässrigem Äthanol ergibt einen Schmelzpunkt von 183°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C10H20N2O5:

berechnet: C 59,99 H 6,29 N 8,75 gefunden: C 59,83 H 6,35 N 8,96

Beispiel 29

Unter Argon wird ein Gemisch aus 1,16 g 50%igem Natriumhydrid in Öl (Gewicht/Volumen) und 20 ml trockenem Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung aus 1,28 g rH-Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'--on in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 2,07 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Äthanol gelöst. Hierzu wird eine Lösung aus 0,72 g Oxalsäure in 40 ml Äthanol gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol und Äthyläther gewaschen. Auf diese Weise werden 2,14 g l'-(2-Diäthyl-aminoäthyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on--oxalat (1:1) erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 156°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C18H24N205:

berechnet: C 62,05 H 6,94 N 8,04 gefunden: C 61,82 H 6,95 N 8,05

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 0,216 g 50%igem Natriumhydrid (Gewicht/Volumen) in Öl und 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird unter Argon bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Lösung aus 0,478 g l'H-Spiro[cyclopropan-1,2'--indolin]-3'-on in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung aus 0,582 g 2-Chloracetopipe-ridin in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugegeben wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden weiter gerührt, worauf Eiswasser zugegeben und dieses mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,637 g l'-Piperidinocarbonylmethyl-l'H-spiro [cyclopropan- 1,2'-indolin] -3 '-on erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Benzol) 148,5 bis 149,5°C.

Elementaranalyse für C17H20N2O2:

berechnet: C 71,80 H 7,09 N 9,85 gefunden: C 71,89 H 7,13 N 9,82

Beispiel 31

Unter Argon und Rühren wird ein Gemisch aus 0,216 g 50%igem Natriumhydrid (Gewicht/Volumen) in Öl und 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd mit einer Lösung aus 0,478 g l'H-Spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung aus 0,823 g Isobutilbromid in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugegeben wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, danach mit Eiswasser versetzt, welches dann mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 0,351 g l'-Isobutyl-l'H--spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on als Öl erhalten.

Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigfilm):

1685 cm-1 (Keton), 1615 cm-1 (aromatisch).

NMR(CDC13, ppm):

0,90 (Dublett, 6H), 1,20 (Singlett, 4H), 1,6 bis 2,4 (Multiple«, IH), 2,92 (Dublett, 2H), 6,6 bis 7,8 (Multiplett, 4H).

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1'

Einem Gemisch aus 68,6 g Anthranilsäure, 132,2 g Na-triumcarbonat und 400 ml Wasser, das bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt wird, werden unter Eiskühlung 103,2 g a-Brom-y-butyrolacton tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 5 Stunden gerührt, danach bei Raumtemperatur während 24 Stunden. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand mit Äthyläther versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Auf diese Weise wird a-[(2-Carboxy-phenyl)amino] -y-butyrolacton vom Schmelzpunkt 197 bis 198°C erhalten.

Elementaranalvse für CuHnN04:

berechnet:" C 59,72 H 5,01 N 6,33 gefunden: C 59,32 H 4,99 N 6,18

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Beispiel 2'

Nach der Methode von Beispiel 1' wird anstelle von An-tranilsäure N-Methylanthranilsäure zu <%-[(2-CarboxyphenyI)~ methylamino]-y-butyrolacton vom Schmelzpunkt 112,5 bis 114°C umgesetzt.

Elementaranalyse für C12HläN04:

berechnet: C 61,27 H 5,57 N 5,96 gefunden: C 61,37 H 5,59 N 5,85

Beispiel 3'

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1' wird anstelle von Anthranilsäure 5-Methoxyanthranilsäure umgesetzt, wobei a-[(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-amino]-y-butyro-lacton vom Schmelzpunkt 206,5 bis 208°C (Zersetzung) erhalten wird.

Elementaranalyse für C12H19N05:

berechnet: C 57,31 H 5,22 N 5,58 gefunden: C 57,22 H 5,37 N 5,50

Beispiel 4'

Nach dem Verfahren von Beispiel 1' wird anstelle von Anthranilsäure 4,5-Dimethoxyanthranilsäure zu a-[(2-Carb-oxy-4,5-dimethoxyphenyl)-amino] -y-butyrolacton vom Schmelzpunkt 214°C (Zersetzung) umgesetzt.

Elementaranalyse für C13H15NO0:

berechnet: C 55,51 H 5,38 N 4,98 gefunden: C 55,59 H 5,30 N 4,97

Beispiel 5'

2,22 g a-[(2-Carboxyphenyl)amino]-y-butyrolacton werden mit 10 ml Trifluoressigsäureanhydrid gelöst, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Triäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Ölbad 20 Minuten auf 115°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt, das dann mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magriesiumsulfat getrocknet wird. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise werden 4,5-Dihydro-l'H-spiro[furan--3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion vom Schmelzpunkt 136,5 bis 137,5°C erhalten.

Elementaranalyse für CuH9N03:

berechnet: C 65,02 H 4,46 N 6,89 gefunden: C 64,68 H 4,33 N 6,81

Beispiel 6'

Unter Stickstoff wird ein Gemisch aus 6,64 g a-[(2-Carb-oxyphenyl)amino]-y-butyrolacton, 90 ml Essigsäureanhydrid und 18 ml Triäthylamin 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand mit Eiswasser versetzt wird. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 6,7 g l'-Acetyl-4,5-dihydro-rH-spiro[furan-3(3H),2'-indolin]--2,3'-dion erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 159 bis 160°C.

Elementaranalyse für C13HnN04:

berechnet: C 63,67 H 4,52 N 5,71 gefunden: C 63,76 H 4,43 N 5,63

Beispiel 7'

Unter Stickstoff wird ein Gemisch aus 0,471 g a-[(2--Carboxyphenyl)methylamino]-y-butyrolacton, 5 ml Essig-säureanhydrid und 1 ml Triäthylamin 30 Minuten am Rück-s fluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 0,363 g 4,5-Dihydro-l'-methyl-l'H-spiro[fu-io ran-3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion gewonnen.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 184 bis 185°C.

Elementaranalyse für C^H^NC^:

15 berechnet: C 66,35 H 5,10 N 6,45 gefunden: C 66,38 H 4,71 N 6,30

Beispiel 8'

Auf die Verfahrensweise von Beispiel 6' wird anstelle 2o von a-[(2-Carboxyphenyl)amino]-y-butyrolacton a-[(2-Carb-oxy-4-methoxyphenyI)amino]-y-butyrolacton zu l'-Acetyl--4,5-dihydro-5'-methoxy-l'H-spiro[furan-3(3H),2'-indolin]--2,3'dion vom Schmelzpunkt 136 bis 138°C umgesetzt.

25 Elementaranalyse für Ci4H13N06:

berechnet: C 61,09 H 4,76 N 5,09 gefunden: C 61,13 H 4,66 N 4,96

Beispiel 9'

30 Nach dem Verfahren von Beispiel 6' wird a-[(2-Carboxy--4,5-dimethoxyphenyl)amino]-a-butyrolacton zu l'-Acetyl--4,5-dihydro-5',6'-dimethoxy-rH-spiro[furan-3(3H),2'-indo-lin]-2,3'-dion vom Schmelzpunkt 226 bis 228°C umgesetzt.

35 Elementaranalyse für C15H15N06:

berechnet: C 59,01 H 4,95 N 4,59 gefunden: C 58,88 H 4,74 N 4,55

Beispiel 10'

40 In 9 ml 99%iger Ameisensäure werden 0,61 g 4,5-Dihy-dro-l'H-spiro[furan-3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion gelöst und diese Lösung unter Rühren und Eiskühlung mit 3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlung und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur ge-45 rührt. Danach wird mit Eiswasser versetzt und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die rohen so erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 0,461 g r-Formyl-4,5-dihydro-l'H-spiro-[furan-3(3H),2'-indolin]-2,3'-50 -dion vom Schmelzpunkt 198,5 bis 200,5°C erhalten.

Elementaranalyse für C12H9N04:

berechnet: C 62,34 H 3,92 N 6,06 gefunden: C 62,56 H 3,87 N 5,96

55

Beispiel 11'

Ein Gemisch aus 0,61 g 4,5-Dihydro-l'H-spiro [furan--3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion, 0,375 g Natriumbicarbonat, 60 1,05 g 4-Chlorbenzoylchlorid, 0,01 g Zinkchlorid und 10 ml Chloroform wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt (wobei nach 2 und 3 Stunden jeweils 0,01 g Zinkchlorid zugegeben werden). Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, das dann mit Chloroform extrahiert wird. 65 Der Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise

15

623811

werden 0,829 g r-(4-Chlorbenzoyl)-4,5-dihydro-l'H-spiro-[furan-3(3H),2'-indolin] -2,3'-dion erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 151 bis 152,5°C.

Elementaranalyse für C18H1ZN04C1:

berechnet: gefunden:

C 63,26 C 63,31

H H

3,54 3,56

N 4,10 N 4,06

Beispiel 12'

4,91 g r-Acetyl-4,5-dihydro-rH-spiro[furan-3(3H),2'--indolin]-2,3'-dion werden in 150 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung mit 80 ml einer Lösung aus 3,7 % Chlor in Acetonitril (Gewicht/Volumen) tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung 2 Stunden und dann weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 4,2 g l'-Acetyl-5'-chIor-4,5-dihydro-l'H-spiro [furan--3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion vom Schmelzpunkt 178,5 bis 180°C erhalten.

Elementaranalyse für C13H10NO4Cl:

berechnet: C 55,83 H 3,60 N 5,01 gefunden: C 55,93 H 3,49 N 5,03

Beispiel 13'

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1' wird anstelle von Antranilsäure 5-Methylanthranilsäure zu a-[(2-Carboxy--4-Methylphenyl)amino]-y-butyrolacton vom Schmelzpunkt 199 bis 200°C umgesetzt.

Elementaranalyse für Ci2H13N04:

berechnet: C 61,27 H 5,57 N 5,96 gefunden: C 61,13 H 5,61 N 5,99

5 Beispiel 14'

Nach dem Verfahren von Beispiel 6' wird anstelle von a- [(2-Carboxyphenyl)amino] -y-butyrolacton a- [(2-Carboxy--4-methylphenyl)amino]-y-butyrolacton zu l'-Acetyl-4,5-di-hydro-5'-methyl-l'H-spiro[furan-3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion io vom Schmelzpunkt 176 bis 177°C umgesetzt.

Elementaranalyse für C14H13N04:

berechnet: C 64,86 H 5,05 N 5,40 gefunden: C 64,66 H 4,95 N 5,43

15

Beispiel 15'

Unter Argon wird ein Gemisch aus 6,64 g a-[(2-Carboxy-phenyl)-amino]-y-butyrolacton, 25 g Propionsäureanhydrid und 10 ml Triäthylamin 1 Stunde bei 140°C gerührt. Dem 20 Reaktionsgemisch wird Eiswasser zugesetzt, welches dann mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Auf diese Weise 25 werden 6,34 g 4,5-Dihydro-l'-propionyl-l'H-spiro[furan--3(3H),2'-indolin]-2,3'-dion erhalten.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol) 140 bis 141°C.

30 Elementaranalyse für C14H13N04:

berechnet: gefunden:

64,86 65,01

5,05 4,96

5,40 5,28

v

Claims (8)

1. 623811

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Spiro [cyclopropan--l,2'-indolin]-3'-one der allgemeinen Formel

   »

   z worin der Ring A ein substituierter oder unsubstituierter Phenylring ist und Z für Wasserstoff, einen substituierten oder unsubstituierten C^-Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Acylrest steht, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 4,5-Dihydrospiro[furan-3(3H),2'--indolin]-2,3'-dione der allgemeinen Formel

   I

   z worin Ring A und Z die obige Bedeutung haben, einer De-carboxylierungsreaktion unterwirft.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Decarboxylierung in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von 140 bis 160°C, und in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Alkalimetallhalogenids oder eines quatemären Ammoniumsalzes, durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher Z für Wasserstoff steht, durch Alkylierung, z.B. mittels eines substituierten oder unsubstituierten C1_4-Alkylha-Iogenids oder Di(C1_4-alkyl)sulfats, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, in entsprechende Alkylverbin-dungen überführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher Z für Wasserstoff steht, durch Acylierung, z.B. mittels einer dem Acylrest entsprechenden substituierten oder unsubstituierten Säure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder mittels eines Halogenids, Anhydrids, aktiven Esters oder Azids dieser Säure, in entsprechende Acylverbindungen überführt.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher die Substituenten im Ring A Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Formylaminogrup-pen, Alkylcarbonylaminogruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylaminogruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten, und Z für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die durch folgende Substituenten substituiert sein kann:

   1) eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine

   Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

   2) eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

   3) eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonyl-gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen substituiert sein kann,

   4) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   5) eine Hydroxygruppe,

   6) eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

   7) eine Carboxylgruppe,

   8) eine N-substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl-gruppe der Formel -CONPQ, worin jeder der Reste P und Q Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder alternativ P und Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden,

   9) eine Aminogruppe und

   10) eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, deren Alkyl-anteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher der Substituent im Ring A eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Formyl-aminogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylcarbonylaminogruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten und Z für eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe der Formel RjCO-, R2S02- oder RaR4NCO- steht, worin Rx Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit

   6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und jeder der Reste R3 und Rj Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Ato-men oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 C-Atomen sind, wobei die Substituenten der Acylgruppe folgende Bedeutung haben können:

   1) eine Aminogruppe,

   2) eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, deren Alkylan-teil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,

   3) Halogen,

   4) eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   5) eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

   6) eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel -CONPQ, worin P und Q zusammen für eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen stehen.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, das man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher der Ring A ein substituierter oder unsubstituierter Phenylring ist, dessen Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen bedeuten, wobei die Anzahl der Substituenten 1 oder 2 ist, und worin Z für Wasserstoff oder eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe mit 1 bis

   4 C-Atomen steht, die durch folgende Substituenten substituiert sein kann:

   1) eine Dialkylaminogruppe, in der jeder Alkylrest der Dialkylaminogruppe 1 bis 4 C-Atome hat,

   2) eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen,

   3) einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Benzoylrest,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   3

   623811

   4) einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Phenylrest,

   5) eine Hydroxygruppe,

   6) eine Carboxylgruppe oder

   7) eine N-substituierte Carbamoylgruppe der Formel -CONPQ, in der P und Q zusammen eine Alkylen-gruppe mit 4 bis 6 C-Atomen bedeuten,

   und Z weiterhin für eine Acylgruppe der Formel RjCO-, R2S02- oder R3R4NCO- steht, worin Ri Waserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenylrest, einen halogensubstituierten Phenylrest oder eine substituierte oder nicht substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, die durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in jedem Alkylanteil oder eine substituierte Aminogruppe der Formel -N_(CH2)ra substituiert sein kann, in der m eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Phenylgruppe bedeuten und jeder der Reste R3 und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,

   sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l'H-Spiro [cycloprop an-l,2'-indolin]-3'-on,

   l'-Acetyl-1 'H-spiro[cyclopropan-1,2'-indolin]-3 '-on, l'-Formyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on, l'-(4-Chlorbenzoyl)-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on, l'-Methyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on, l'-Acetyl-5'-methoxy-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]--3'-on,

   1 '-Acetyl-5',6'-dimethoxy-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indo-lin]-3'-on,

   1 '-Acetyl-5'-chlor-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indoIin] -3'-on, 1 '-(4-Methoxybenzyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]--3'-on,

   r-(3-Dimethylaminopropyl)-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-

   -indolin]-3'-on,

   1 '-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-l 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-

   -indolin]-3'-on,

   1 '-(3-Hydroxypropyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin]-3'-on,

   1 '-Carboxymethyl- l'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on, l'-Carbamoyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indolin]-3'-on, 1 '-(N-Methylcarbamoyl)-rH-spiro[cyclopropan-l ,2'-indo-lin]-3'-on,

   1 '-Acetyl-5'-methyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] --3'-on,

   l'-Propionyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on, 1 '-Isobutyryl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3'-on, 1 '-Dimethylaminoacetyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indo-lin]-3'-on,

   l'-Piperidinoacetyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] --3'-on,

   1 '-(2-Dimethylaminopropionyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-

   -indolin]-3'-on,

   l'-Äthoxycarbonyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indoIin] --3'-on,

   l'-Mesyl-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indolin] -3 '-on,

   1 '-T osyl-1 'H-spiro[cyclopropan-l ,2'-indolin]-3'-on, l'-(2-Dimethylaminoäthyl)-1 'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indo-lin]-3'-on,

   1 '-(2-Diäthylaminoäthyl)- l'H-spiro [cyclopropan-1,2'-indo-lin]-3'-on,

   r-Piperidinocarbonylmethyl-rH-spiro[cyclopropan-l,2'-

   -indolin]-3'-on oder r-Isobutyl-l'H-spiro[cyclopropan-l,2'-indoIin]-3'-on herstellt.