AT368996B - Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft bestimmte 5-Aryl-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-pyrido [4, 3-b]-indolderiva- te, welche als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von als Tranquilizer wertvollen Verbindungen dienen.
Im Anschluss an die Einführung von Reserpin und Chlorpromazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 1950-Jahren wurden grosse Anstrengungen bei der Suche nach anderen Tranquilizern bzw. Tranquillantien mit verbesserten, biologischen Profilen unternommen, mehrere hievon sind y-Carbolinderivate, die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyrido [4, 3-b]-indol bekannt sind.
Es wurde gefunden, dass eine Reihe von trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-lH-pyrido [4, 3-b]-indolen ausgeprägt überlegene Tranquilizeraktivität im Vergleich zu den entsprechenden 1,2, 3, 4-Tetra- hydro-y-carbolinen besitzen.
Diese als Tranquilizer wertvollen Verbindungen sind die Enantiomeren und racemischen Verbindungen der folgenden Formel :
EMI1.1
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4aund 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen und worin X, und Y 1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder
EMI1.2
EMI1.3
folgenden Formel :
EMI1.4
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, worin die Wasserstoffatome in den 4a-und 9b-Stellungen in der gleichen trans-Anordnung wie zuvor vorliegen, X, 1 und Y1 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, m die Zahl 2 oder 3 ist und Z2 ein Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet.
Schliesslich sind weitere wertvolle Tranquilizer die Enantiomeren und racemischen Verbindungen der folgenden Formel :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, worin die Wasserstoffatome in den 4a-und 9b-Stellungen in der gleichen trans-Anordnung wie zuvor angegeben vorliegen, und worin XundY, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sind, mit der Massgabe, dass, wenn einer der Reste X und Y2 ein Wasserstoffatom ist, der andere Rest ein Fluoratom darstellt.
Als Ausgangsmaterial zur Herstellung dieser Tranquilizer dienen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-y-carbolinverbin- dungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin X und Y Fluor oder Wasserstoff, aber wenigstens eines der Symbole X oder Y ein Fluoratom bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 4a, 9b-trans-Hexahydro-y-carbolinver- bindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R den Benzylrest, Benzhydrylrest Z-CHeCH(CHy)-oder Benzylrest, der durch einen Rest aus der Gruppe Methylrest, Methoxy-
OH rest, Nitrogruppe und Phenylrest substituiert ist, bedeutet, n = 3 oder 4 ist und Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet,
mit einem molaren Überschuss eines niedrig-Alkylchloroformiatesters in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umsetzt und sodann der alkalischen Hydrolyse unterwirft.
<Desc/Clms Page number 3>
Das folgende Reaktionsschema erläutert die Verfahrensweise, welche zur Synthese der Verbindungen der Formel (X) angewendet werden kann, wobei auch die Herstellung der Ausgangsverbindung (IX) erläutert wird.
EMI3.1
Eine bevorzugte Bedeutung für R ist Benzyl aus wirtschaftlichen Gründen. Jedoch kann R. auch andere Bedeutungen besitzen, wobei diese ebenfalls bei dem zuvor angegebenen Schema eingesetzt werden können, wie dem Fachmann an sich bekannt. Beispiele solcher alternativen Bedeutungen für R2 sind am Benzolring substituierte Benzylreste, z. B. als Substituenten einer oder mehrerer in Form des Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Phenylrestes, sowie der Benzhydrylrest.
Die Reduktion der Tetrahydro-y-carboline der Formel (VIII) zur Bildung der 4a, 9b-trans-Hexahydroverbindungen der Formel (IX) wird in einem Äther lösungsmittel, üblicherweise Tetrahydrofuran durchgeführt. Um eine vollständige Reduktion sicherzustellen, wird ein molarer Uberschuss an Boran/Tetrahydrofurankomplex (BH-THF) für gewöhnlich eingesetzt, und ein 100 bis 200%iger molarer Überschuss dieses Komplexes ist bevorzugt. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 80 C durchgeführt werden kann, wird eine Temperatur von etwa 0 bis 650C bevorzugt. Für gewöhnlich wird eine Lösung des Ausgangsmaterials der Formel (VIII) in Tetrahydrofuran zu einer eisgekühlten Lösung von BH,-THF zugesetzt.
Nach dem Abschluss der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt und auf dieser Temperatur für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 2 h od. m. gehalten. Die Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines Inertgases wie Stickstoff durchgeführt. Wenn die Reaktion praktisch abgeschlossen ist, wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird mit einem Säureüberschuss wie beispielsweise 2 bis 12m Salzsäure angesäuert. Ein bevorzugtes Ansäuerungsmittel ist ein Gemisch aus gleichen Volumina Essigsäure und 5m Salzsäure. Das angesäuerte Gemisch wird für gewöhnlich während 1 bis 2 h od. m. zum Rückfluss erhitzt.
Das gewünschte Produkt kann dann isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen irgendeines zurückbleibenden Ätherlösungsmittels und eines Teils der Säuremischung und das ausgefällte Produkt kann durch Filtration gesammelt und gewaschen werden. Bei einer alternativen Isolierungsmethode des Produktes (IX) wird das Reaktionsgemisch nach dem Rückflusskochen filtriert, das Filtrat wird abgekühlt und durch Zugabe von beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das basische Gemisch
<Desc/Clms Page number 4>
wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol extrahiert, die Extrakte werden eingedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel, Elution, z.
B. mittels Äthylacetat oder Mischungen von Hexan/Äthylacetat, gereinigt.
Die Reduktion der Tetrahydro-Y-carboline durch BH,'THF mit anschliessender Säurebehandlung ergibt Hexahydro-y-carboline, in denen die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in der trans-Anordnung vorliegen, siehe beispielsweise die US-PS Nr. 3, 991, 199.
Die 2-Benzylverbindungen der Formel (IX) werden dann in die entsprechenden 2-Wasserstoffver- bindungen der Formel (X) umgewandelt. Dies geschieht durch Behandlung der Verbindung der Formel (IX) mit einem molaren Überschuss eines Niederalkylchlorformiatesters, wie beispielsweise des Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylesters in Anwesenheit eines geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels mit anschliessender alkalischer Hydrolyse.
Als Chlorformiatester bevorzugt ist das Äthylchlorformiat wegen seiner leichten Zugänglichkeit und Wirksamkeit. Unter einem geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Reaktionsteilnehmer unter den Reaktionsbedingungen ohne Bildung von Nebenprodukten im wesentlichen auflöst. Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und 1, 2-Dichloräthan, Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethylsulfoxyd. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
Zu dem Gemisch des Ausgangsmaterials der Formel (IX) in diesem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel wird bis zu etwa dem 10fachen molaren Überschuss des Chlorformiatesters hinzugegeben. Aus wirtschaftlichen Gründen ist ein molarer Überschuss vom etwa 3- bis 5fachen bevorzugt. Das entstandene Gemisch wird dann auf eine Temperatur von etwa 80 bis 150 C erhitzt, typischerweise bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches, u. zw. für Zeiten von etwa 6 bis 24 h oder länger. Für gewöhnlich wird das Rückflusskochen aus Gründen der Einfachheit über Nacht durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Alkohol-Wasser aufgenommen, es wird eine Alkaliverbindung, z. B.
Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in etwa 10- bis 30fachem molarem Überschuss, bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials der Formel (IX), hinzugesetzt, und das entstandene Gemisch wird üblicherweise über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel wie z. B.
Chloroform, Methylenchlorid oder Äthyläther verteilt, und die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Produkt der Formel (X) kann im vorliegenden Zustand wei-
EMI4.1
: dl-trans-8-FI uor-5- (p-fluorphenyl) -2,dl-trans-2-benzyl-8-fluor-5- (p-fluorphenyl) -2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-pyrido [4, 3-b]-indolhydro- chlorid wurde in Anwesenheit von überschüssigem Äthylchlorformiat oder der entsprechenden Methyl-, Isopropyl- oder n-Butylchlorformiatester über Nacht unter Rückfluss gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Zu diesem Produkt wurden 200 ml eines 9 : 1 Volumengemisches von Äthanol/Wasser hinzugegeben. Nachdem sich das gummiartige Produkt aufgelöst hatte, wurden 15 g Kaliumhydroxyd hinzugesetzt, und das hiebei erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und über eine Kieselerdegelsäule geschickt, wobei zuerst mit Äthylacetat zur Entfernung von Nebenprodukten eluiert wurde und dann das gewünschte Produkt mit einem 1 : 1 Volumengemisch aus Äthylacetat/Methanol eluiert wurde. Die in der Überschrift genannte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei 1, 6 g (43%) eines gelben gummiartigen Produktes erhalten wurden, die beim Stehenlassen kristallisierten ; Fp. 115 bis 117 C.
Beispiel 2 : Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien in jedem Fall und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden die folgenden Produkte in vergleichbarer Weise erhalten :
<Desc/Clms Page number 5>
dl-trans-5- (p-Fluorphenyl)-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido [4, 3-b]-indol, Hydrochlaridsalz ; Fp. 235 bis 238 C, dl-trans-8-Fluor-5-phenyl-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol, Hydrochloridsalz ; Fp. 244 bis 246 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-Y-carbolinverbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.1
worin X und Y Fluor oder Wasserstoff, aber wenigstens eines der Symbole X oder Y ein Fluoratom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4a, 9b-trans-Hexahydro-Y-carbolinverbindung der allgemeinen Formel
EMI5.2
EMI5.3
OH rest, Nitrogruppe und Phenylrest substituiert ist, bedeutet, n = 3 oder 4 ist und Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet, mit einem molaren Überschuss eines niedrig-Alkylchloroformiatesters in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umsetzt und sodann der alkalischen Hydrolyse unterwirft.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Chlorformiatester Äthylchloroformiat eingesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsinertes Lösungsmittel Toluol eingesetzt und die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Gemisches durchgeführt wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für den Benzylrest steht. <Desc/Clms Page number 6>5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die alkalische Hydrolyse mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT444080A AT368996B (de) | 1977-05-23 | 1980-09-03 | Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 | |
| AT0369678A AT368995B (de) | 1977-05-23 | 1978-05-22 | Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen und deren salzen |
| AT444080A AT368996B (de) | 1977-05-23 | 1980-09-03 | Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA444080A ATA444080A (de) | 1982-04-15 |
| AT368996B true AT368996B (de) | 1982-11-25 |
Family
ID=27149564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT444080A AT368996B (de) | 1977-05-23 | 1980-09-03 | Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368996B (de) |
-
1980
- 1980-09-03 AT AT444080A patent/AT368996B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA444080A (de) | 1982-04-15 |
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