DD243491A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propanamin-derivate - Google Patents

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Jean-Pierre Corbet
Claude Cotrel
Daniel Farge
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Die neuen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische, insbesondere antidepressive Eigenschaften.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
3ie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antidepressiver Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Syndromen verschiedener depressiver Zustände und von Dsychastenischen Zuständen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
<\us der BE-PS 781105-sind 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften bekannt, jedoch weist keines dieser Deschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal Y auf, wie es in der vorliegenden Erfindung definiert wurde, und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antidepressiven Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivaten der allgemeinen Formel I
C=C-CH9-H^ (D
I 2 \R
Y-A K2
und ihren Salzen.
In der allgemeinen Formel I stellt
R ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Radikal dar,
R3 istWasserstoff oder ein Alkylradikal,
R1 und R2, gleich oder verschieden, bedeuten ein Wasserstoff atom oder ein gegebenenfalls durch ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal, oder Ri und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkylradikal, enthält,
A stellt ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal dar, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl.oderA bedeutet auch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
Y ist ein Schwefelatom, ein Sulfinyl-oderSulfonyl-Radikal oder ein Radikal der allgemeinen Formel Il
ι
R6-C-OR7 (II)
inderR6einWasserstoffatomoderein Alkylradikal darstellt und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylcarbonyl-. Alkyloxycarbonyl.Alkylaminocarbonyl- oder Benzoyl-Radikal bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen, die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und sich die Erfindung auf alle möglichen geometrischen und optischen Isomeren sowie auf deren Mischungen bezieht. Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom oder ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion von Ammoniak, einer Amin-Vorläuferverbindung oder einem Amin der allgemeinen Formel III
(III)
G=C- GH0X (IV)
hergestellt wurden, in der A, R und R3 wie vorstehend definiert sind und '
a) entwederX ein Chloratom und Y' ein Schwefelatom oder ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellen, in der R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R7 kein Wasserstoffatom ist, oder
b) X ein Bromatom und Y' ein Schwefelatom bedeuten,
wobei die erhaltene Verbindung in der E- oder Z-Konfiguration vorliegt, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, wenn man wünscht, das Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt, und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, oder in Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Druck und bei einer Temperatur, diezweischen 0°C und 1000C liegen kann. Die gegebenenfalls nachfolgende Hydrolyse kann mit Hilfe aller dem Fachmann bekannten Methoden zur Eliminierung eines Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Benzoyl-Radikals, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl oder Alkylaminocarbonyl, die zur Blockierung einer Alkohol-Funktion dienen, durchgeführt werden. Man kann daher in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid oder einem Alkalicarbonat, arbeiten.
Unter der in dem vorliegenden Verfahren verwendeten Amin-Vorläuferverbindung versteht man ein Produkt wie Natriumazid, das nach Kondensation mit dem Produkt der allgemeinen Formel IV mittels einer nachfolgenden, dem Fachmann bekannten Operation zu dem gesuchten Amin führen kann. Im Fall von Natriumazid wird das Kondensationsprodukt aus diesem und dem Produkt der allgemeinen Formel IV mit 1,3-Propandithiol in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, behandelt. Die wie vorstehend unter a) definierten Produkte der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Chlorameisensäurealkylesters mit einem Produkt der allgemeinen Formel Ia
erhalten werden, in der R, R1, R2, R3 und A wie vorstehend definiert sind und Y' ein Schwefelatom oder ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt in E- oder Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzen oderToluen, oder einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur zwischen 60°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die wie vorstehend unter b) definierten Produkte der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung von Cyanbromid mit einem Produkt der allgemeinen Formel IA erhalten werden, in der R, R-i, R2, R3 und A die entsprechenden Definitionen besitzen und Y' ein Schwefelatom darstellt, wobei das Produkt in E- oder Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Temperatur zwischen 0°C und 6O0C.
Die Produkte der allgemeinen Formel U können durch die eine oder andere der nachstehenden Methoden hergestellt werden:
Die Produkte der allgemeinen Formel Ia/ in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R6 wie vorstehend definiert ist und R7 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie A, R, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoff bedeuten, wobei das Produkt der Formel I in Z-Konfiguration vorliegt, können durch Reaktion eines Produkts der allgemeinen Formel V
A-CO-R6 (V)
in der A und R6 wie vorstehend definiert sind, mit einem Carbanion der allgemeinen Formel Vl
ι3
G = C - CH2 - H C (VI)
R' —
hergestellt werden, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom bedeuten.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, Pentan, Ethylether, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von nahe -300C. Das Carbanion der allgemeinen Formel Vl kann je nach Art der Radikale nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:
A) Wenn R wie vorstehend definiert ist, mit der-Ausnahme, daß es kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal darstellt und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie kein Wasserstoffatom sind, kann es durch Umsetzung einer Organo-Metall-Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel VII
= N - EHSO2-Tris (VII)
erhalten werden, in der R wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme, daß es kein Halogenatom oderTrifluormethyl-Radikal darstellt, und das Symbol Tris das 2,4,6-Tris-isopropyl-phenyl-Radikal bedeutet, gefolgt von der Umsetzung mit einem Produkt der aligemeinen Formel VIII
CH2 = N<" ZP (VIII)
R2
in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen und X® ein Halogenid-Ion (vorzugsweise Iodid) bedeutet, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX
R3- GH - CH2 -
zu erhalten, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist und daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom sind, und daß das Symbol Tris wie oben definiert ist, wonach dieses Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX dann mit einer Organo-Metall-Base behandelt wird, um nach Spaltung das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel Vl zu ergeben.
In der Praxis ist es vorteilhaft, das Produkt der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxymethan, zu lösen, die erhaltene Lösung mit zwei Äquivalenten Butyllithium in Lösung von Hexan zu behandeln, wobei man bei einer Temperatur zwischen -70 0C und — 78 °C arbeitet, das Produkt der allgemeinen Formel VIII bei einer Temperatur von nahe— 50 °C zu kondensieren, das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX mit einem Äquivalent Butyllithium in Lösung von Hexan bei einer Temperatur zwischen -700C und — 78 "C zu behandeln und anschließend die Temperatur auf nahe 0°C ansteigen zu lassen. Man erhält in diesem Fall das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel Vl in Lösung einer Mischung aus 1,2-Dimethoxyethan und Hexan.
Die Produkte der allgemeinen Formel Vl können durch Einwirkung von 2,4,6-Tris-isopropyl-benzensulfonyl-hydrazin auf ein Produkt der allgemeinen Formel X
(X)
hergestellt werden, in der R und R3 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist, indem man gemäß der von M. F. LIPTON und R. H. SHAPIRO, J. Org. Chem. 43,1 409 (1978) beschriebenen Methode verfährt.
B) Wenn die Symbole R, R1, R2 und R3 wie in der allgemeinen Formel Vl definiert sind, kann das Carbanion durch Umsetzung einer Organo-Metall-Base mit einem Produkt derallgemeinen Formel Xl
R3
C=C- CH2NT (XI)
Br R2
erhalten werden, in der die Symbole die für das Carbanion der allgemeinen Formel Vl angegebene Definition besitzen.
In der Praxis ist es vorteilhaft, als Organo-Metall-Base Butyllithium in Lösung von Hexan zu verwenden und die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Pentan) oder einem Ether (beispielsweise Ethylether), bei einer Temperatur zwischen -780C und -100C durchzuführen. In diesem Fall erhält man das Carbanion der allgemeinen Formel VII in Lösung einer Mischung aus Pentan und Hexan oder einer Mischung aus Ethylether und Hexan
Die Produkte der allgemeinen Formel Xl können ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel XII
(XII)
hergestellt werden, in der R, Ri, R2 und R3 die vorstehend für das Carbanion der allgemeinen Formel Vl angegebene Definition besitzen, durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Phosphoroxybromid, Methanol und einem Alkalimetailborhydrid, wie Natriumcyanoborhydrid.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einerTemperaturzwischen 0 0C und 10X.
Die Produkte der allgemeinen Formel XII können durch Anwendung oder Anpassung der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHON und G. STOPP, Ann. Chem., 641,1 (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.
C) WennRwievorstehenddefiniertist, mit der Ausnahme, daß es kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal darstellt und R1 und/oder R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie kein Wasserstoffatom bedeuten, kann das Carbanion durch Umsetzung einer organometallischen Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel XIII
N-NHS0o-Tris
A3
erhalten werden, in der R, R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Hafogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist, und daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen, und das Symbol Tris wie vorstehend in der allgemeinen Formel VII definiert ist, um zunächst ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIV .
N-N- SO2-TrIa
R ^ - CH2 - «n^
R3 R2
zu erhalten, in der R, Ri, R2, R3 und Tris die entsprechenden Definitionen besitzen, das sich dann aufspaltet, um das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel Vl zu ergeben.
In der Praxis verwendet man als Organo-Metall-Base n-Butyllithium odertert.-Butyllithium in Lösung in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Pentan und führt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur zwischen -78 0C und —70 0C durch, wonach man dann die Temperatur wieder auf nahe O 0C ansteigen läßt. In diesem Fall erhält man das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel Vl in Lösung einer Mischung aus 1,2-Dimethoxyethan und Hexan oder aus 1,2-Dimethoxyethanund Pentan.
Die Produkte der allgemeinen Formel XIII können durch Umsetzung von 2,4,6-Tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazin mit
einem Produkt der allgemeinen Formel XV . '
I3 /R1
COCH - CH2 - N^ (XV)
hergestellt werden, in der R, R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist und daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, in dem man gasförmige Chforwasserstoffsäure löst.
Die Produkte der allgemeinen Formel XV können durch Anwendung oder Anpassen der von C. E. MAXWELL, Org. Syntheses,
Die Produkte der allgemeinen Formel IA, in der Y' ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R6 und R7 Wasserstoff darstellen, A wie vorstehend definiert ist, R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, darstellt, R ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 wie vorstehend definiert ist, wobei das Produkt der Formel U in Z-Konfiguration vorliegt, können durch Öffnen des Dihydrofuran-Ringes in einem Produkt der allgemeinen Formel XVI
NHR
(XVI)
hergestellt werden, in der A wie vorstehend definiert ist und. R'2 ein Alkylradikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R3 wie vorstehend definiert ist.
Im allgemeinen führt man die Öffnung des Dihydrofuran-Ringes mittels eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, in einer wäßrigen alkoholischen Mischung, beispielsweise einer Methanol-Wasser-Mischung, bei einer Temperatur zwischen 00C und 2O0C, vorzugsweise bei einer Temperatur von nahe 5°C durch.
Wenn man wünscht, durch dieses Verfahren ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der Y ein Radikal der Formel Il ist, worin R6 und R7 ein Wasserstoffatom darstellen, A wie vorstehend definiert ist, R, Ri und R2 ein Wasserstoff atom bedeuten und R3 wie vorstehend definiert ist, wobei das Produkt der Formel I in Z-Konfiguration vorliegt, ist es erforderlich, von einem Produkt der allgemeinen Formel XVI auszugehen, in der R'2 ein Alkylradikal darstellt, das gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und anschließend dieses genannte Radikal nach einer bekannten Methode zu eliminieren, beispielsweise durch die Methode von D. PICQ, M. COTTIN, D.ANKER und H. PACHECO, Tet. Letters (1983), 1 399. Die Produkte der allgemeinen Formel XVI können durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel XVII, das sich im Gleichgewicht mit seiner tantomeren Form befindet,
(R1O)2-P-CH-CH=HR·
0 R,
Il P
(R1O) 2-P-C =CH-UHR»
(XVII)
worin R'2 ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal darstellt und R' ein Alkylradikal (vorzugsweise Ethyl) ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XVIII
CO-Y-A
(XVIII)
hergestellt werden, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin Re und R7 ein Wasserstoffatom darstellen und A wie vorstehend definiert ist.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie einem Alkalimetallhydrid, und bei einer Temperatur zwischen 20°C und 1000C, vorzugsweise bei einer Temperatur von nahe 600C.
Die Produkte der allgemeinen Formel XVII können gemäß der von N. D. DAWSON und A. BURGER, J. Am. Chem. Soc. 74,5312
(1952) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel XVIII können durch Anwendung oder Anpassung der Methoden von L. R. KREBSKI,
S. M. HEILMANN und H. K. RASMUSSEN, Tet. Letters, 4075 (1983) oder von R. E. KOENIGKRAMER und H.ZIMMER, Tet. Letters, 1017 (1980) hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel IA, in der Y' ein Schwefelatom ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom bedeuten, wobei das Produkt der Formel I in Z- oder E-Konfig'uration vorliegt, können durch Reaktion eines Mercaptans der allgemeinen Formel XIX A-SH(XIX)
in der A wie vorstehend definiert ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XX
σ = c - CH I
Hal
(XX)
hergestellt werden, in der R, R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R1 und/oder R2 kein Wasserstoffatom bedeuten, Hai ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, ist und Χ'θ irgendein Anion darstellt, wie Halogenid,
R-a ρ
C-CH = H^ X1© (XXI)
R S-A 2
in der die Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion des Produkts der Formel XIX mit dem Produkt der Formel XX erfolgt im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, einem Alkohol oder einem Ether bzw. einer Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 200C.
Die Reduktion des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XXI erfolgt im allgemeinen mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in dem Lösungsmittel, in dem die Kondensation des Produkts der allgemeinen Formel XIX mit dem Produkt der allgemeinen Formel XX durchgeführt wurde.
Die Produkte der allgemeinen Formel XX können durch Umsetzung eines Phosphoroxyhalogenids mit einem Produkt der allgemeinen Formel XII hergestellt werden, in der R, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 00C und
Um diese Reaktion durchzuführen, die in der Umsetzung des Produkts der allgemeinen Formel XIX mit dem Produkt der allgemeinen Formel XX besteht, ist es nicht erforderlich, das Produkt der allgemeinen Formel XX zu isolieren. Nachdem das Produkt der allgemeinen Formel XX wie zuvor erwähnt hergestellt wurde, reicht es aus, das Produkt der allgemeinen Formel XIX und einen Säureakzeptor der Reaktionsmischung hinzuzufügen und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 00C und 2O0C fortzusetzen, wonach das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXI wie zuvor dargestellt reduziert wird.
Die Produkte der allgemeinen Formel U, in der Y' ein Schwefelatom ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt der Formel IA in E- und Z-Konfiguration vorliegt, können ebenfalls durch Reaktion von Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel XXII
HU . (ZXII)
E2
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XXIII
R.
(XXIII) R S-A
hergestellt werden, in der A, R und R3 wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt der Formel Ia in E- und Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol, in Anwesenheiteines Alkaliborhydrids, wie dem Natriumcyanoborhydrid, und Molekularsieben, bei einer Temperatur von nahe 20°C. Die Produkte der allgemeinen Formel XXIII können durch Umsetzung eines Mercaptans der allgemeinen Formel XIX, die wie vorstehend definiert wurde, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXIV
ff \ C=C- CHO (XXIV)
Hai
hergestellt werden, in der R und R3 wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt, wobei das Produkt in E- oder Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 00C und 2O0C.
Das Produkt der allgemeinen Formel XXIV kann durch Anwendung oder Anpassung der Methode von C.M.BEATON,
N. B. CHAPMAN und K. KLARKE, J. Chem. Soc. Perkin I, 2355 (1976) hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel U, in der Y' ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom ist, R3 ein Wasserstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt der Formel IA in Ε-Konfiguration vorliegt, können durch Reaktion eines Organomagnesium-Derivats der allgemeinen Formel XXV
η der R wie vorstehend definiert ist und X0 ein Halogenatom (vorzugsweise Brom) darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen :ormel XXVI
j 6 , R1
A-C-CSC-CH2-I^ . (XXVI)
OH R2
hergestellt werden, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Man arbeitet nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Umsetzung eines Organomagnesium-Derivats mit einem acetylenischen Derivat, ohne den Resides Moleküls zu beeinflussen.
Die Produkte der allgemeinen Formel XXVI können durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel XXVII
A-CO-R6 (XXVII)
in der A und R6 wie vorstehend definiert sind, mit einem Propargylamin der allgemeinen Formel XXVIII
HC 3 C - CH2 - H^ (XXVII)
hergestellt werden, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R1 und R2 zusammen oder getrennt kein Wasserstoffatom darstellen.
Im allgemeinen führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur zwischen -40°C und 0°C durch, nachdem das Propargylamin der allgemeinen Formel XXVIII durch bekannte Mittel metalliert wurde. Diese Metallierung kann beispielsweise mit Hilfe einer Organo-Metall-Base, wie n-Butyllithium in Lösung von Hexan, bei einer Temperatur von nahe -70°C erfolgen.
Die Produkte der allgemeinen Formel XXVIII können durch Umsetzung eines wie vorstehend definierten Amins der allgemeinen Formel XXII mitPropargylbromid hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der Methode von M. GAUDEMAR, Ann.
Chim. (France) 13,161 (1956).
Die Produkte der allgemeinen Formel U, in der Y' ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-oder Benzoyl-Radika.l darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino; Nitro oder Trifluormethyl, und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion eines Produkts der allgemeinen Formel
RVXi (XXIX)
in der R'7 ein Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Benzoyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, und X-i einen reaktiven Ester-Rest bedeutet, wie ein Halogenid, mit einem Produkt der allgemeinen Formel Ia erhalten werden, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXX
R1
(XXX)
l2
Man arbeitet nach einer dem Fachmann bekannten Methode zur Acylierung eines sekundären oder tertiären Alkohols, beispielsweise in Pyridin bei einer Temperatur zwischen O0C und 50°C oder auch in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wenn X1 ein Wasserstoffatom darstellt. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß in dem Fall, wo R1 und/oder R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind, eine Blockierung der entsprechenden Amin-Reaktion vor der Umsetzung des Produkts der al !gemeinen Formel XXIX mit dem Produkt der allgemeinen Formel XXX erfolgen muß. Die Amin-Funktion wird dann nach Durchführung des Verfahrens.wiederfreigesetzt, d.h. die Schutzgruppe abgespaltet. Die Blockierung des Amins kann beispielsweise in Form des tert.-Butyloxycarbonyl-Radikals
VH.
Die Produkte der allgemeinen Formel IA, in der Y' ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Alkylamincarbonyl-Radikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, können durch Reaktion eines Isocyanats der allgemeinen Formel XXXII
O=C=N-R"7 (XXXII)
in der R"7 ein Alkylradikal ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel Ia erhalten werden, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, d. h. mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXX.
Man arbeitet nach einer dem Fachmann bekannten.Methode zur Herstellung eines Carbamats, ausgehend von einem Isocyanat und einem Alkohol, beispielsweise in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Chloroform und bei einer Temperatur zwischen O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß in dem Fall, wo Ri und/oder R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind, eine Blockierung der entsprechenden Amin-Funktion vor der Umsetzung des Produkts der.allgemeinen Formel XXXII mit dem Produkt der allgemeinen Formel XXX erforderlich ist. Die Amin-Funktion wird dann nach Durchführung des Verfahrens wieder freigesetzt, d. h. die Schutzgruppe abgespalten. Die Blockierung des Amins kann beispielsweise in Form des tert-Butyloxycarbonyl-Radikals erfolgen, das nach bekannten Methoden wieder einfach abspaltbar ist, ohne daß durch das vorliegende Verfahren in das Molekül eingeführte Radikal R7 anzugreifen.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel !,inderYeinSulfinyl-oderSulfonyl-Radikal ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden, d. h. eines Produkts der allgemeinen Formel XXXIII
C = C - GH2 - H^ (XXXIII)
S-A R2
Die Oxidation kann unter Verwendung eines üblichen Mittels erfolgen, das geeignet ist, ein Sulfid in ein Sulfoxid oder in ein Sulfon zu überführen, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, wobei man in einem entsprechenden Lösungsmittel arbeitet. Beispielsweise kann man Wasserstoffperoxid in Aceton oder Essigsäure verwenden, ein Alkaliperiodat in einem Alkohol oder Acetonitril, eine Peroxycarboxysäure (Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure) in einem Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran) oder einem chlorierten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Dichlorethan), in Essigsäure oder einer Mischung dieser Lösungsmittel.
Wenn man wünscht, das Sulfoxid zu erhalten, d.h. das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfinyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in Methylenchlorid und in Anwesenheit von zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels (vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure) sowie eines Äquivalents Mineralsäure und bei einer Temperatur von etwa O0C zu arbeiten.
Wenn man wünscht, das Sulfon zu erhalten, d.h. das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfonyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in Anwesenheit von mindestens drei Äquivalenten Oxidationsmittel bei einer Temperatur zwischen 200C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß jedesmal, wenn in einem der vorstehend ausgeführten Verfahren Organometall-Derivate und reagierende Moleküle von Produkten eingesetzt werden, die eine Amin-Funktion enthalten, diese zuvor geschützt werden muß. Zu diesem Zweck arbeitet man nach dem Fachmann bekannten Methoden: Man kann beispielsweise die Amin-Funktion mit Hilfe eines labilen Silyl-Derivates schützen, das man am Ende der Umsetzung leicht wieder entfernt. Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden, wie Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise Extraktion im sauren oder basischen Medium, gereinigt werden.
Wenn die Produkte der allgemeinen Formel I oder ihre Zwischenprodukte, die in der vorliegenden Beschreibung erwähnt werden, in den E- und Z-Formen in Mischung im Reaktionsmedium existieren, so kann ihre Auftrennung mit Hilfe aller dem Fachmann bekannten Methoden, insbesondere durch Chromatographie, erfolgen.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden, durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ester oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt aus, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung, es wird mittels Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als Antidepressiva verwendbar machen.
Sie erweisen sich insbesondere aktiv im Test der antagonistischen Wirkung gegenüber der durch Tetrabenazin bei der Maus in Dosen zwischen 1 und 100 mg/kg auf oralem Weg induzierten Depression. Ihre letale Dosis DL60 liegt im allgemeinen zwischen 50 und 900 mg/kg auf oralem Weg.
Von besonderer Bedeutung sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino oder Trifluormethyl-Radikal darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal ist, R1 und R2, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern (vorzugsweise 5 oder 6 Ringgliedern) bilden, A stellt ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal dar, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy oder Trifluormethyl, oder A ist auch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Y stellt ein Schwefelatom oder ein Sulfinylradikal dar oder ist auch ein Radikal der allgemeinen Formel Il
Rr-G-ORr7 (II)
in der R6 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Benzoyl- oder Alkylaminocarbonyl-Radikal darstellt, wobei die Produkte in Z- oder Ε-Form vorliegen, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
Von noch größerer Bedeutung sind insbesondere die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Radikal darstellt, R3 ein Wasserstoffatom ist und Ri und R2, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal ist, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylradikalen, oder A ist auch ein Pyridyl- oder Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Y stellt ein Schwefelatom dar oder ist auch ein Radikal der allgemeinen Formel Il
I R-C- OR7 (II)
ι '
in der R6 ein Wasserstoffatom ist und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylcarbonyl-Radikal darstellt, wobei die Produkte in der Z-Form vorliegen, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis Kohlenstoffatome in gerade oder verzweigter Kette enthalten. Von ganz besonderem Interesse sind die folgenden Produkte:
— 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Methylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(3-Fluor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(3-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(3-Brom-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Dimethylamino-1-(2-methyl-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 3-(2-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen (Z)
— 2-(3-Chlor-phenyl)-1-(3-fluor-phenyl)-4-dimethylamino-2-buten-1-ol (Z)
— 2-(3-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(3-Fluor-phenyl)-4-methylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 3-Amino-i-phenyl-i-phenylthio-propen (Z)
— 1-(4-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(4-Bromphenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Acetoxy-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-buten (Z)
— 4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(2-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-Dimethylamino-3-(4-Fluor-phenylthio)-3-phenyl-2-propen (Z)
— 1-(2-Fluor-phenyl)-2-pheny!-4-dimethylamino-2-buten-1-ol (Z)
— i-Dimethylamino-B-methyl-S-phenyl^-hexen^-ol (Z)
— i-Methylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen (Z)
— 1-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(2-pyridyl)-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(4-fluor-phenyl)-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z).
Man kennt bereits aus der BE-PS 781105 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften, jedoch weist keines dieser beschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal Y auf, wie es in der vorliegenden Erfindung definiert wurde und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen.
Für die medizinische Anwendung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I so, wie sie sind, oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, d. h. nicht toxischen Salze bei den angewendeten Dosen eingesetzt werden. Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isothionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxy-naphthoate) sowie die Substitutions-Derivate dieser Verbindungen genannt werden.
Diefolgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann. In einigen Beispielen werden die Produkte durch „Flash"-Chromatographie gereinigt, man bezeichnet mit diesem Namen eine Reinigungstechnik, die durch die Verwendung einer kurzen Chromatographie-Kolonne gekennzeichnet ist und bei der man unter einem mittleren Druck (5OkRs) arbeitet, sowie unter Verwendung einer Kieselerde-Granulometrie von 40 bis 63μΐη gemäß W.C.STILL, M.KAHN und A. MITRA, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978).
In den angegebenen NMR-Spektren besitzen die kleinen Buchstaben die folgenden Bedeutungen:
s = Singulett
d = Double«
t = Triplett
m = Multiolett
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 41,6cm3tert.-Butylamin in 100cm3 Ethanol fügt man langsam bei einerTemperatur von 00C 10,4'g rohes 3-Chlor-i-phenvl-i-phenylthio-i -propen (Z) in Lösung von 40cm3 Ethanol und rührt 14 Stunden lang bei Umgebungstemperatur (220C). Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einerTemperatur von 300C bis zurTrockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen orange-gelben Rückstand, der mittels „Flash"-Chromatographie reinigt (Eluant:
Methylenchlorid-Methanol [95/5VoI.]). Die Fraktionen 21 bis 60 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält einen Feststoff, den man in Acetonitril rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,4g 3-Phenyl-3-phenylthio-1-tert.-butylamino-2-propen (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 2060C.
Das 3-Chlor-i-phenyl-i-phenylthio-i -propen (Z) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden.
Zu einer Lösung von 17,6g 1-Dimethylarnino-3-phenyl-3-phenylthiCT-2-propen (Z) in 230cm3Toluen fügt man 9,4cm3 Chlorameisensäure-ethylester. Die Mischung wird 2 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 9O0C erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zurTrockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 21,8g eines blaß-gelben Öls, das das erwartete 1-Chlor-3-phenylthio-2-propan (Z) in Mischung mit dem im Laufe der Reaktion gebildeten Dimethylethylcarbamat enthält. Dieses rohe Öl wird ohne weitere Reinigung bei den späteren Synthesen verwendet.
NMR-Spektrum (6OmHz, CDCI3);
4,5ppm, 2H:-CH2-
6,5ppm, 1H:-CH =
6,9-75ppm, 10H: aromatisch
Das 1 -Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propen (Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 5g 3-Dimethylamino-acryl-phenon in 16cm3 Methylenchlorid fügt man tropfenweise bei einerTemperatur von 0°C 2,5cm3 Phosphoroxychlorid in Lösung von 6cm3 Methylenchlorid. Nach 15 Minuten Rühren bei O0C und 30 Minuten bei 20°C wird die Temperatur von neuem auf 0°C zurückgeführt. Der gebildete Niederschlag wird durch Zugabe von 5 cm3 Methanol gelöst. Dann gibt man tropfenweise 8cm3 Triethylamin und3,15cm3Thiophenol i-n Lösung von 10cm3 Methylenchlorid hinzu.
Nach 2 Stunden 30 Minuten Rühren bei 20°C setzt man 30cm3 Methanol und anschließend 1 g Natriumcyanoborhydrid bei einer Temperatur von O0C hinzu und setzt das Rühren für weitere 3 Stunden bei einer Temperatur von 20°C fort. Die Mischung wird anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung filtriert. Die organische Phase wird dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C eingedampft. Anschließend wird der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung durch Zugabe einer 35%igen Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10cm3 Ethylether gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 10cm3einer3N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung aus 15cm3 Ethanol und 20cm3 Ethylether rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propen-Hydrochiorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 176°C.
Das 3-Dimethylamino-acryl-phenon kann nach der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHON und G. STOPP, Ann. Chem. 641,1,
(1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Zu 150cm3 einer 4,2 N-Lösung von Ammoniak in Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von 0°C, fügt man tropfenweise eine Lösung von 17,2g 3-Chlor-i-phenyl-i-phenylthio-i-propen (Z) in 68cm3 Ethanol. Nach 14 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise eine klar gelbe Paste, die man in 100cm3 Ethylacetat aufnimmt. Der sich bildende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 250 cm3 Methylethylketon rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,5g einer Mischung von 75%3-Amino-1-phenyl-1-phenylthio-1-propen-Hydrochlorid (Z) und 25%3-Amino-1-phenyl-1-phenylthio-1-propen-Hydrochlorid (E) in Form eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 1840C.
Beispiel 3
Eine Mischung von 0,6g4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxy-carbonyloxy-2-buten (Z) und 6cm3 einer 4,2 N-Lösung von gasförmigem Ammoniak in Ethanol wird im Autoklaven 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 1000C erhitzt und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zurTrockne eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgelkolonne gereinigt wird (Eluant: Methanol-Ethylacetat [60/40VoI.]), indem man Fraktionen zu 2cm3 sammelt. Die Fraktionen 7 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 300C bis zurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,1 g 1-Amino-3,4-diphenyl-4-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) in Form eines blaß-gelben Öls [Rf = 0,15, Ethylacetat-Methanol [40/60VoI.]).
Das4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden.
Zu einer Lösung von 1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-buten (Z) in Form der freien Base in Lösung von 30cm3 Toluen fügt man 1,2cm3 Chlorameisensäure-ethylester. Die Mischung wird dann 1 Stunde 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 900C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der mittels Chromatographie über eine Kjiselgel-Kolonne gereinigt wird (Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [50/50VoI.]), indem man Fraktionen zu 30cm3 sammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,56g 4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) in Form eines klaren gelben Öls (Rf = 0,5; Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [50/50VoLl).
Das 1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-buten (Z) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4,4g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1 -öl (Z) in Form der freien Base, gelöst in 50cm3 Toluen, fügt man 1,9cm3 Chlorameisensäure-ethylester. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 9O0C bis 95°C gerührt und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird über eine Glasfritte filtriert und anschließend mit Isopropyloxid gewaschen. Man erhält auf diese Weise 3,86g 4-Dimethylamino-1-ethoxycarbonyloxy-1,2-diphenyl-2-buten-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1780C. Das4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 24g Acetophenon^Aö-tris-isopropylbenzen-sulfonylhydrazon in 1 000cm31,2-Dimethoxyethan fügt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe —75°C 83cm3 einer 1,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Zu der erhaltenen orangefarbenen Lösung gibt man dann 11,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid, die erhaltene Suspension wird 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe -5O0C kräftig gerührt, wonach man bei einer Temperatur vonnahe —75°C 41,5cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugibt. Die Reaktionsmischung wird dann langsam bis auf eineTemperatur von nahe 00C erwärmt. Beginnend bei -300C beobachtet man eine Gasentwicklung, die praktisch aufhört, wenn die Temperatur bei nahe 00C angelangt ist. Die Reaktionsmischung wird dann auf eine Temperatur von nahe -3O0C gekühlt. Daraufhin fügt man 7,7g Benzaldehyd in Lösung von 200cm3 1,2-Dimethoxy-ethan hinzu und setzt das Rühren 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C fort. Dann gibt man nacheinander 250cm3 destilliertes Wasser, 50crn3 konzentrierte Salzsäure und 300cm3 Ethylether hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die organische Phase mit 125cm3 einer wäßrigen 1 N-Salzsäure-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit einer wäßrigen 10N-Natriumhydroxid-Lösung bis auf einen pH-Wert von nahe 11 alkalisch eingestellt und anschließend dreimal mit 200cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40 0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 140cm3 Ethylether und 70cm3 Ethanol gelöst und zu dieser Lösung werden 20cm3 einer 3,5 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether gegeben. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in Acetonnitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 10g4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1780C.
Das Acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonyl-hydrazon kann nach der von M. F. LIPTON und R.H.SHAPIRO, J. Org. Chem.43,1409(1978) beschriebenen Methode hergestellt werden. ·
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,5g 4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxy-carbonyloxy-2-buten (Z) in 7,5cm3 Methanol gibt man 1,05cm3 Triethylamin und 0,74cm3 1,'3-Propandithiol. Die Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 10 cm3 Wasser gegossen, mit4N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 12 eingestelltund dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluant: Ethylacetat-Methanol [40/60VoI.]), in dem man Fraktionen zu 5cm3 sammelt. Die Fraktionen 15 bis 25 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,168g 1-Amino-3,4-diphenyl-4-ethoxy-carbonyl-2-buten (E) in Form eines blaßgelben Öls (Rf = 0,15, Eluant: Methanol-Ethylacetat [60/40VoI]).
Das4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,65g 4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxy-car.bonyloxy-2-buten (Z) in 6,5cm3 Ν,Ν-Dimethylformamid, gekühlt auf eine Temperatur von 00C, fügt man 0,2g Natriumazid und erhitzt die Mischung anschließend 15 Minuten lang unter Rühren auf eine Temperatur von 8O0C. Die Reaktionsmischung wird anschließend gekühlt, 10cm3 Wasser zugegeben und dreimal mit 10cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der über eine Kieselgel-Kolonne chromatographiert wird (Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan [30/70]), indem man Fraktionen zu 30cm3 sammelt. Die Fraktionen 1 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,54g 4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) in Form eines blaß-rosa Öls (Rf = 0,7, Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan [30/40VoI.]) Das4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) kann wie in Beispiel 3 erhalten werden.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 0,02g 1-Amino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-buten (E) in 1 cm3 Methanol gibt man 0,1 g Kaliumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 70 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 0,2cm3 Methanol gelöst und die erhaltene Lösung über 1 g Kieselgel gegeben, die in einer Kolonne mit 5 mm Durchmesser enthalten waren. Man eluiert zuerst mit 3 cm3 Methanol, das entsprechende Eluat wird entfernt, dann mit 2cm3 Methanol und dieses Eluat wird unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,006g 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (E) in Form eines weißen Pulvers
NMR-Spektrum (250MHz) CDCI3:
3,20ppm(d,2H:-CH2-N=T) 5,40ppm(S, 1 H:-CHOH)
6ppm(t, 1 H:-CH=C) 6,9ppm
7 30ppmj 'm' 1 OH: aromatische Protonen)
Das 1-Amino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-buten (E) kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 9,5g 4-Chlor-1-ethoxy-carbonyloxy-1-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten (Z) in 50cm3 Ethanol gibt man 100cm3 einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol. Nach 2 Stunden Rühren unter Lichtausschluß wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C eingedampft und ergibt ein Öl. Dieses Öl wird in 50cm3 destilliertem Wasser gelöst, die erhaltene Lösung durch Zugabe von 4N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und anschließend dreimal mit 100cm3 Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30 °C bis zurTrockne eingedampft, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Dieses Öl wird in 40cm3 Ethylacetat gelöst und anschließend gibt man 5cm3 einer 5,7 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether hinzu. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 20cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g 1-(3-Fluor-phenyl)-4-methyl-amino^-phenyl^-buten-i-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1670C. Das 4-Chlor-1-ethoxycarbonyloxy-1-(3-fluor:phenyl)-2-phenyl-2-buten (Z) kann wie in Beispiel 2 zur Herstellung von 4-ChIoM,2-diphenyl-i-ethoxycarbonyloxy-2-buten beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 26,2g 1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4-(3-fluor-phenyl)-3-phenyl-2-buten (Z) und 10,6cm3 Chlorameisensäureethylester. Nach „Flash"-Chromatographie (Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [90/10VoI.]) und Eindampfen der Fraktionen 12 bis 18 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 30 °C bis zur Trockne erhält man 21,1g4-Chlor-1-ethoxycarbonyloxy-1-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten (Z) in Form eines blaß-gelben Öls (Rf = 0,5; Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [50/50VoI.]). Das i-Dimethylamino^-ethoxycarbonyloxy^-fS-fluor-phenyO-S-phenyl^-buten-Hydrochlorid (Z) kann wie in Beispiel 1 zur Herstellung von 4-Dimethylamino-1-ethoxycarbonyloxy-1,2-diphenyl-2-buten-Hydrochlorid.(Z) beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 12,6g 4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-3-phenyl-2-buten-1-ol (Z) und 5,1 cm3 Chlorameisensäureethylester. Man erhält auf diese Weise 7,7g 1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4-(3-fluor-phenyl)-3-phenyl-2-buten-Hydrochlorid (Z) in Form eines beige-farbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1600C.
Beispiel 7
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 45g 3-ChloM-phenyl-i-phenylthio-ipropen (Z) und 143cm3 einer 33%igen Lösung von Methylamin in Methanol, und erhält nach Eindampfung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zur Trockne ein organe-farbenes Öl, das in 150 cm3 Ethylacetat gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt man 18,5cm3 einer 5,6N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 70cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 12,8g i-Methylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1410C.
Beispiel 8
Zu der Lösung von 5,1 g 3-Brom-3-(3-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-2-propen (Z) in 50cm3 Pentan fügt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe -780C 20cm3 einer 1,5 N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt 25 Minuten lang bei einer Temperatur von —50°C. Anschließend gibt man 4cm3 Benzaldehyd in Lösung von 6cm3 Pentan hinzu und setzt das Rühren weitere 30 Minuten lang fort, wobei man die Temperatur auf 25°C ansteigen läßt. Dann setzt man 80cm3 destilliertes Wasser und anschließend 30cm32N-Salzsäure hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, dreimal mit 25cm3 Ethylether gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und anschließend dreimal mit 50cm3 Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 30cm3 Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 5,7cm3 einer 5,7 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt anschließend in 80 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,7g 2-(3-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 199°C.
Das3-Brom-3-(3-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 44g 1-(3-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on, 60g Phosphoroxybromid und 7,9g Natriumcyanoborhydrid. Nach Eindampfung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zurTrockne erhält man einen beige-farbenen Feststoff, der in 400cm3 Chloroform aufgenommen wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne eingedampft. Nach Waschen des auf diese Weise erhaltenen Produkts mit 75 cm3 Isopropanol erhält man 46 g 3-Brom-3-(3-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen-Hydrobromid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1460C. Das 1-(3-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann nach der in der US-PS 4209621 beschriebenen Methode ., hergestellt werden.
Beispiel 9
Unter Beibehaltung der Arbeitsweise wie in Beispiel 1, jedoch unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen, kann man folgende Produkte herstellen:
— 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp= 178°C,
— 1-Cyclohexyl-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 222 °C,
— 1-(4-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 17O0C,
— 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-1-methyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 160°C,
— 1-(4-Brom-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 163°C,
— 5-Dimethylamino-1,3-diphenyl-3-penten-2-ol, dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fn = 2200C.
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(3-trifluor-methyl-phenyl)-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochloric! in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1800C,
— 4-Dimethylamino-2-(4-methyl-phenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1850C,
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(3-pyridyl)-2-buten-1-ol (Z), dessen Sesquioxalat in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 1950C,
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(2-pyridyl)-2-buten-1-ol (Z), dessen Sesquioxalat in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1520C
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(4-pyridyl)-2-buten-1-ol (Z), dessen Oxalat (2,5 Mol Oxalsäure pro Mol Produkt) in Form gelber Kristalle vorliegt, Fp = 158°C,
— 4-Dimethylamino-1-(4-methoxy-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Oxalatsäure in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 110°C,
— 4-Dimethylamino-2-(4-methoxy-phenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Oxalatsäure in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 980C,
— 4-Dimethylamino-1-(4-fluor-phenyl)-2-phenyl-2ibuten-1-ol (Z), dessen Oxalatsäure in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 125°C,
— 1-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-4-dimethylamino-3-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Oxalatsäure in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 880C,
— 2-(4-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 172°C,
— 2-(4-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-(3-pyridyl)-2-buten-1-ol (Z), dessen Sesquioxalat in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp= 1870C,
— 4-Dimethylamino-2-(4-fluor-phenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 141 °C,
— 1,2-Diphenyl-4-piperidino-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 195°C bis 1960C,
— 2-(4-Brom-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 178°C, ·
— 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1400C,
— 1,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidinyl)2-buten-1-ol (Z),dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1060C
— 1-(3-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid bei 185°C schmilzt,
— 1-(3-Fluor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid bei 1650C schmilzt,
— 1-(2-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), das bei 900C schmilzt,
— 1-(3-Methoxy-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid bei 160°C schmilzt,
— 1-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-1-buten-1-ol (Z), das bei 1050C schmilzt,
— 1,2-Diphenyl-4-methylamino-2-buten-1-ol (Z), das in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 900C,
— 1,2-Diphenyl-4-ethylamino-2-buten-1-ol (Z), das in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 82°C,
— 1,2-Diphenyl-4-(2-propyl-amino)-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp, = 188°C, '
— 4-Butylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1550C,
— 4-Allylamino-1,2-diphenyl-1-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 113°C,
— i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 176°C,
— i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen (E), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 146°Cbis147°C,
— 3-(4-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-2-phenylthio-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 226°C,
— 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-(4-pyridyl-thio)-2-propen (Z), dessen Sesquioxalat in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 173°C,
— 3-(4-Chlor-phenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen (Z), dessen Oxalatsäure in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 183°C,
— 1-Dimethylamino-3-(4-fluor-phenyl)-3-phenylthio-2-propen (E), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 16O0C, '
— 1-Dimethylamino-3-(4-fluor-phenylthio)-3:phenyl-2-propen (Z), dessen Oxalat in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 1630C,
— 3-(4-Brom-phenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen (E), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1870C,
— 3-(4-Brom-phenylthio)-1-dirnethylamino-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 2520C,
— 1-Dimethylamino-2-phenyl-3-phenylthio-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vorliegt, Fp = 1760C,
— 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-ol (E) in Form weißer Kristalle, Fp = 113°C,
— 4-Benzoyloxy-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-buten (Z), dessen Oxalat bei 1700C schmilzt,
— 4-Αθ6ΐοχγ-1-αίΓηβΙηγΐ8ΐηίηο-3,4-αϊρηβηνΙ-2^υΐβη (Z), dessen Oxalat bei 156°C schmilzt,
— 4-Dimethylamino-1-ethoxycarbonyloxy-1,2-diphenyl-2-buten (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 1780C,
— l-Dimethylamino-^methylcarbamoyloxy-SAdiphenyl^-buten (Z), dessen Oxalat bei 194°C schmilzt,
— 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) in Form eines weißen Feststoffes mit dem folgenden NMR-S'pektrum: NMR-Spektrum (250MHz, CDCI3):
3,35ppm (m, 2H: -CH2NH2) 5,75ppm (S1IHi-CHOH-) 5,90ppm (t, 1H:-CH=)
7,25 ppnrii
740ppmj (m, 1 OH: aromatische Protonen)
— 4-Dimethylamino-1 -(2-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 175°C,
— 1-(3-Brom-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 188°C,
— 4-Dimethylamino-1-(2-methyl-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 2040C,
— 4-Dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), das in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 77°C,
— 4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 166°C,
— 1-Cyclopropyl-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Oxalat in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 127°C,
— i-Dimethylamino-S-methyl-S-phenyl^-hexen^-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt,, Fp = 163°C,
— 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 212°C,
— 3-(2-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 162°C,
— 3-(3-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 156°C bis 157°C,
— 1-Dimethylamino-3-(4-methyl-phenylthio)-3-phenyl-2-propen (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 197°C bis 1980C,
— 2-(3-Chlor-phenyl)-1-(3,5-dichlqr-phenyl)-4-dimethylamino-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 215°C,
— 2-(3-Chlor-phenyl}-4-dimethylamino-1-(3-fluorphenyl)-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vorliegt, Fp = 2000C,
— 2-(2-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs vorliegt, Fp = 168°C,
— 4-Amino-1,2-dipheriyl-2-buten-1-ol (Z), dessen Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vorliegt, Fp = 18O0C.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 6g i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z) in 68cm3 Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von O0C 4,7 g m-Chlorperbenzoe-Säure. Nach 24 Stunden Rühren bei einer Temperatur von 200C fügt man weitere 4,7 g m-Chlorperbenzoe-Säure hinzu und setzt das Rühren 3 Stunden lang fort. Die Reaktionsmischung wird dann in 100cm3 Wasser gegossen, die Lösung durch Zugabe von 35%iger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der in 10cm3 Ethanol aufgenommen wird. Zu dieser Lösung gibt man 6cm3 einer 3N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung von 60cm3 Ethanol und 5cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2 g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylsulfinyl-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 268°C (Zersetzung). .
Das i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z-Form) kanrxwie in Beispiel 9 beschrieben-erhalten werden.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivates der allgemeinen Formel I
    *3 /
    C = C - CH2 - N^T (I)
    RY-A Ά2
    in der
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Radikal darstellt,
    R3 Wasserstoff oder ein Alkylradikal ist,
    R-I und R2, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Alkanyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal bedeuten, oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkylradikal, enthält, A ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal darstellt, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl, oder Aauch ein Pyridyl-, Benzyl-oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Yein Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal oder ein Radikal der allgemeinen Formel Il
    Rr-G- OR7. (II)
    I '
    ist, in der R6 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Benzoyl-Radikal bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein oder.zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatom und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl,
    sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und sich die Erfindung auf alle möglichen geometrischen und optische Isomeren sowie auf deren Mischungen bezieht, gekennzeichnet dadurch, daß man Ammoniak, eine Amin-Vorläuferverbindung oder ein Amin der allgemeinen Formel III
    ν (III)
    R2
    in der R1 und R2 vorstehend definiert sind, mit einem Produkt der allgemeinen Formel IV
    C=C- CH9X (IY)
    Y» - A
    zur Reaktion bringt, in der A, R und R3 wie vorstehend definiert sind, und
    a) entweder X ein Chloratom und Y' ein Schwefelatom oder ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellen, in der R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R7 kein Wasserstoffatom ist, oder
    b) X ein Bromatom und Y'ein Schwefelatom bedeuten,
    wobei die erhaltene Verbindung in der E- oder Z-Konfiguration vorliegt, und man anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt hydrolysiert, wenn man wünscht, das Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, wonach man das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt oder, wenn Y ein Schwefelatom darstellt, gegebenenfalls in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfinyl- oder Sulfonyl-Radikal bedeutet, durch Oxidation umwandelt, das erhaltene Produkt isoliert und seinerseits gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt.
DD85287682A 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propanamin-derivate DD243491A5 (de)

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