DD239403A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate Download PDF

Info

Publication number
DD239403A5
DD239403A5 DD85273319A DD27331985A DD239403A5 DD 239403 A5 DD239403 A5 DD 239403A5 DD 85273319 A DD85273319 A DD 85273319A DD 27331985 A DD27331985 A DD 27331985A DD 239403 A5 DD239403 A5 DD 239403A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
radical
general formula
phenyl
solution
alkyl
Prior art date
Application number
DD85273319A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Barriere
Jean-Pierre Corbet
Claude Cotrel
Daniel Farge
Jean-Marc Paris
Original Assignee
�����`�������@�����@ ���@������� k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �����`�������@�����@ ���@������� k�� filed Critical �����`�������@�����@ ���@������� k��
Publication of DD239403A5 publication Critical patent/DD239403A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/21—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antidepressiven Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden neue Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: RH, Halogen, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder CF3, sowie R3H oder Alkyl, - entweder R4 und R5H und R1 und R2H oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Alkenyl (2 bis 4 Kohlenstoffatome) oder R1 und R2 zusammen einen gesaettigten heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom wie O, S oder N enthaelt und gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist,AAlkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten oder Y und A bilden zusammen ein 1-Hydroxy-cycloalkyl-Radikal, dessen Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthaelt und gegebenenfalls an einen Benzen-Ring gebunden ist. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antidepressiver Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Syndromen verschiedener depressiver Zustände und von psychastemischen Zuständen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus dem BE-PS 781 105 sind 2-Propenamine mit antidepressiven Eigenschaften bekannt, jedoch weist keines dieser beschriebenen Produkte in seinem Molekül ein Radikal Y auf, wie es in der vorliegenden Erfindung definiert wurde und nichts im Stand der Technik konnte den Fachmann veranlassen, ein derartiges Radikal in das Molekül einzuführen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antidepressiven Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Phenyl-2-propenamin-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
ihre Salze, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel I stellt R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Radikal dar, R3 ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal, — R4 und R5 sind entweder jeweils ein Wasserstoffatom, R1 und R2 bedeuten, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Alkenyl radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, gegebenenfalls durch ein Alkylradikal substituiert,
oder R4 ist ein Wasserstoffatom, R1 stellt ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal dar und R2 und R6 bilden zusammen ein Alkylenradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, und
A ein Alkyl radikal oder ein Phenylradikal darstellt, nicht substituiert odersubstituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio,Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, oder Aauch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Y ein Schwefelatom, ein Sulfinyl-oder Sulfonyl-Radikal darstellt oder auch ein Radikal der allgemeinen Formel Il
R6-C- OR7 (II)
ist, in der R6 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylcarbonyl-, Alkoxy-carbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Benzoyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, oder
ii) Y und Azusammen ein i-Hydroxy-cycloalkyl-Radikal bilden, dessen Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält und der gegebenenfalls an einen Benzen-Ring gebunden ist,
sowie seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und daß sich die Erfindung auf alle möglichen geometrischen und optischen Isomeren, sowie auf deren Mischungen bezieht, gekennzeichnet dadurch, daß man
I zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R6 wie vorstehend definiert ist und R7 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie A, R, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R1 und/oder R2 kein Wasserstoff bedeuten, wobei das Produkt der Formel I in Z-Konfiguration vorliegt, durch Reaktion eines Produkts der allgemeinen Formel III
A-CO-R6 (III)
in der A und R6 wie vorstehend definiert sind, mit einem Carbanion der allgemeinen Formel IV
hergestellt werden, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R1 und R2 kein Wasserstoffatom bedeuten.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, Penthan, Ethylether, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von nahe -30cC. Das Carbanion der allgemeinen Formel IV kann je nach Art der Radikale nach einer derfolgenden Methoden erhalten werden: A) — Wenn R wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme, daß es kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal darstellt und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie kein Wasserstoffatom sind, kann es durch Umsetzung einer organo-metallischen Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel V
I 2
CH2-R3
erhalten werden, in der R wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme, daß es kein Halogenatom oder Trif iuormethyl-Radikal darstellt, und das Symbol Tris das 2,4,6-Tris-isopropyl-phenyl-Radikal bedeutet, gefolgt von der Umsetzung mit einem Produkt der allgemeinen Formel Vl
1 X Ro
in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R1 und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen und Χθ ein Halogenid-Ion (vorzugsweise Iodid) bedeutet, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII
- Έ - S02Tris
t /1
R- -GH-C- JaT (VII)
3 I χ
XR5
zu erhalten, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist und daß R1 und/oder R2 kein Wasserstoffatom sind, und daß das Symbol Tris wie oben definiert ist, wonach dieses Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII dann mit einer organometallischen Base behandelt wird, um nach Spaltung das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel IV zu ergeben.
In der Praxis ist es vorteilhaft, das Produkt der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, zu lösen, die erhaltene Lösung mit zwei Äquivalenten Butyllithium in Lösung von Hexan zu behandeln, wobei man bei einer Temperatur zwischen -70°C und -780C arbeitet, das Produkt der allgemeinen Formel Vl bei einer Temperatur von nahe -50°C zu kondensieren, das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII mit einem Äquivalent Butyllithium in Lösung von Hexan bei einer Temperatur zwischen-700C und-78°C zu behandeln und anschließend dieTemperatur auf naheO°C ansteigen zu lassen. Man erhält in diesem Fall das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel IV in Lösung einer Mischung aus 1,2-Dimethoxyethan und Hexan.
Die Produkte der allgemeinen Formel V können durch Einwirkung von 2,4,6-Tris-isopropyl-benzensulfonyl-hydrazin auf ein Produkt der allgemeinen Formel VIII
COCH2R3 (VIII)
hergestellt werden, in der R und R3 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist, indem man gemäß der von M. F. LIPTON und R.H.SHAPIRO, J. Org. Chem. 43,1409 (1978) beschriebenen Methode verfährt.
B) — Wenn die Symbole R, R1, R2 und R3 wie in der allgemeinen Formel IV definiert sind, und R4 und R6 ein Wasserstoff darstellen, kann das Carbanion durch Umsetzung einer organometallischen Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel IX
erhalten werden, in der die Symbole die für das Carbanion der allgemeinen Formel IV angegebene Definition besitzen.
In der Praxis ist es vorteilhaft, als organometallische Base Butyllithium in Lösung von Hexan zu verwenden und die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Pentan) oder einem Ether (beispielsweise Ethylether), bei einerTemperatur zwischen -78°C und -10°C durchzuführen. In diesem Fall erhält man das Carbanion der allgemeinen Formel IV in Lösung einer Mischung aus Pentan und Hexan oder einer Mischung aus Ethylether und Hexan.
Die Produkte der allgemeinen Formel IX können ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel X
^1 - GO - C = CHIT (X)
R ' R2
hergestellt werden, in der R, R1, R2 und R3 die vorstehend für das Carbanion der allgemeinen Formel IV angegebene Definition besitzen, durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Phosphoroxybromid, Methanol und einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumcyanoborhydrid.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einerTemperatur zwischen 00C und
Die Produkte der allgemeinen Formel X können durch Anwendung oder Anpassung der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN,
N. SCHON und G.STOPP, Ann. Chem., 641,1 (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.
C) — Wenn R wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme, daß es kein Halogenatom oderTrifluormethyl-Radikal darstellt und R1 und/oder R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie kein Wasserstoffatom bedeuten, kann das Carbanion durch Umsetzung einer organometallischen Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel Xl
L2
(XI)
erhalten werden, in der R, R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist, und daß R1 und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen, und das Symbol Tris wie vorstehend in der allgemeinen Formel V definiert ist, um zunächst ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII
J-G-N
Ί l2
Uli)
zu erhalten, in der R, R1, R2, R3, R4, R5 und Tris die entsprechenden Definitionen besitzen, das sich dann aufspaltet, um das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel IV zu ergeben.
In der Praxis verwendet man als organometallische Base n-Butyllithium odertert.-Butyllithium in Lösung in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Pentan und führt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur zwischen -78°Cund -700C durch, wonach man dann die Temperatur wieder auf nahe 00C ansteigen läßt. In diesem Fail erhält man das entsprechende Carbanion der allgemeinen Formel IV in Lösung einer Mischung aus 1,2-Dimethoxyethan und Hexan oder aus 1,2-Dimethoxyethan und Pentan.
Die Produkte der allgemeinen Formel Xl können durch Umsetzung von 2,4,6-Tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazin mit einem Produkt der allgemeinen Formel XIII
GOGH -
Ί 12
(XIII)
hergestellt werden, in der R, R1, R2, R3, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R kein Halogenatom oder Trifluormethyl-Radikal ist und daß R1 und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, in dem man gasförmige Chlorwasserstoffsäure löst.
Die Produkte der allgemeinen Formel XIII können durch Anwendung oder Anpassung der von C. E. MAXWELL, Org. Syntheses, Coll. Vol. Ill, John WILLEY & Sons, London (1955) Seite 305, beschriebene Methode hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R6 und R7 Wasserstoff darstellen, A wie vorstehend unter i) definiert ist, R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, darstellt, R ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 wie vorstehend definiert ist und R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom sind, wobei das Produkt der Formel I in Z-Konfiguration vorliegt, durch Öffnen des Dehydrofuran-Ringes in einem Produkt der allgemeinen Formel XIV
NHR'
(XIY)
hergestellt werden, in der A wie vorstehend unter i) definiert ist und R'2 ein Alkylradikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R3 wie vorstehend definiert ist.
Im allgemeinen führt man die Öffnung des Dihydrofuran-Ringes mittels eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, in einer wäßrigen alkoholischen Mischung, beispielsweise einer Methanol-Wasser-Mischung, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 200C, vorzugsweise bei einer Temperatur von nahe 50C durch.
Wenn man wünscht, durch dieses Verfahren ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der Y ein Radikal der Formel Il ist, worin R6 und R7 ein Wasserstoffatom darstellen, A wie vorstehend unter i) definiert ist, R, Ri, R2, R4 und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten und R3 wie vorstehend definiert ist, wobei das Produkt der Formel I in Z-Konfiguration vorliegt, ist es erforderlich, von einem Produkt der allgemeinen Formel XIV auszugehen, in der R'2 ein Alkylradikal darstellt, das gegebenenfalls durch ein ' Alkenyl radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und anschließend dieses genannte Radikal nach einer bekannten Methode zu eliminieren, beispielsweise durch die Methode von D. PICQ, M. COTTIN, D.ANKER und H. PACHECO, Tet. Letters (1983), 1399.
Die Produkte der allgemeinen Formel XIV können durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel XV, das sich im Gleichgewicht mit seiner tantomeren Form befindet:
0 R0 0 Ε,,
1 I3 —1 H I3
(R O)2-P-GH-GH=HR'2 ^— (RO)2-P-G= CH-HHR '2 (XV)
worin R'2 ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal darstellt und R' ein Alkylradikal (vorzugsweise Ethyl) ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XVI
GO-Y-A \ /
hergestellt werden, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R6 und R7 ein Wasserstoffatom darstellen und A wie vorstehend unter i) definiert ist.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie einem Alkalimetallhydrid, und bei einer Temperatur zwischen 20°C und 1000C, vorzugsweise bei einer Temperatur von nahe 60°C. Die Produkte der allgemeinen Formel XV können gemäß der von N. D. DAWSON und
A. BURGER, J. Am. Chem. Soc. 74,5312 (1952) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel XVI können durch Anwendung oder Anpassung der Methoden von L. R. KREPSKI,
S. M. HEILMANN und J. K. RASMUSSEN, Tet. Letters, 4075 (1983) oder von R. E. KOENIGKRAMER und H. ZIMMER Tet. Letters, 1017 (1980) hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom ist, R4 und R5 Wasserstoff sind, A wie vorstehend unter i) definiert ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom bedeuten, wobei das Produkt der Formel I in Z- oder Ε-Konfiguration vorliegt, durch Reaktion eines Mercaptans der allgemeinen Formel XVII
A-SH (XVII)
in der A wie vorstehend unter i) definiert ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XVIII
R-, - G = G - CH = Έ X' Θ (XYIII)
R ^=J I ^ ρ
Hal 2
hergestellt werden, in der R, Ri, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom bedeuten. Hai ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, ist und Χ'θ irgendein Anion darstellt, wie Halogenid, Chlorat, Perchlorat, Phosphat oder Fluoborat, gefolgt von einer Reduktion des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XIX
X1 C (XIX)
in der die Symbole die entsprechenden Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion des Produkts der Formel XVII mit dem Produkt der Formel XVIII erfolgt im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, einem Alkohol oder einem Ether bzw. einer Mischung dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen 00C und 2O0C.
Die Reduktion des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XIX erfolgt im allgemeinen mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in dem Lösungsmittel, in dem die Kondensation des Produkts der allgemeinen Formel XVII mit dem Produkt der allgemeinen Formel XVIII durchgeführt wurde.
C = G - GH = ΪΓ
-7- 233 4U3
Die Produkte der allgemeinen Formel XVIII können durch Umsetzung eines Phosphoroxyhalogenids mit einem Produkt der allgemeinen Formel X hergestellt werden, in der R, Ri und R2 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Ri und/oder R2 kein Wasserstoffatom darstellen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen OcCund 200C.
Um diese Reaktion durchzuführen, die in der Umsetzung des Produkts der allgemeinen Formel XVII mit dem Produkt der allgemeinen Formel XVIII besteht, ist es nicht erforderlich, das Produkt der allgemeinen Formel XVIII zu isolieren. Nachdem das Produkt der allgemeinen Formel XVIII wie zuvor erwähnt hergestellt wurde, reicht es aus, das Produkt der allgemeinen Formel XVII und einen Säureakzeptor der Reaktionsmischung hinzuzufügen und die Reaktion bei einerTemperaturzwischen 0°C und 20°C fortzusetzen, wonach das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX wie zuvor dargestellt, reduziert wird. Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom ist, R4 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom sind, A wie vorstehend unter i) definiert ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt der Formel I in E- oder Z-Konfiguration vorliegt, ebenfalls durch Reaktion von Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel XX
ΕΈ _
R2 -
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel XXI
(XXI)
hergestellt werden, in der A wie vorstehend unter i) definiert ist und R und R3 wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt der Formel I in E- oder Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol, in Anwesenheit eines Alkaliborhydrids, wie dem Natriumcyanoborhydrid, und Molekularsieben, bei einer Temperatur von nahe20°C.
Die Produkte der allgemeinen Formel XXI können durch Umsetzung eines Mercaptans der allgemeinen Formel XVII, die wie vorstehend definiert wurde, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXII
G = G - GHO (XXII)
Hai
hergestellt werden, in der R und R3 wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt, wobei das Produkt in E-oder Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen O0C und 20°C.
Das Produkt der allgemeinen Formel XXII kann durch Anwendung oder Anpassung der Methode von C. M. BEATON,
N. B. CHAPMAN und K. KLARKE, J. Chem. Soc. Perkin 1,2355(1976) hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt, oder Y wie vorstehend unter ii) definiert ist, R3 ein Wasserstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt der Formel I in Ε-Konfiguration vorliegt, durch Reaktion eines Organomagnesium-Derivats der allgemeinen Formel XXIII
(XXIII)
en der R wie vorstehend definiert ist und X0 ein Halogenatom (vorzugsweise Brom) darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXIV
C = G-G-H
! R
OH R5 "2
hergestellt werden, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Man arbeitet nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Umsetzung eines Organomagnesium-Dehvats mit einem acetylenischen Derivat, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen.
Wenn R1 und/oder R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, so ist es für den Fachmann offensichtlich, daß die entsprechende Amin-Funktion in dem Produkt der allgemeinen Formel XXIV vor dessen Reaktion mit dem Organomagnesium-Derivat der Formel XXIII geschützt werden muß. Man kann dazu alle dem Fachmann bekannten Blockierungsmittel verwenden, die für den Schutz primärer oder sekundärer Amine geläufig sind und die den Rest des Moleküls nicht angreifen sowie nach der erfolgten Reaktion wieder entfernt werden können. Die Produkte der allgemeinen Formel XXIV können durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel XXV
A-CO-R6 (XXV)
in der A und R3 wie vorstehend definiert sind, mit einem Propargylamin der allgemeinen Formel XXVI
R ν .
I4
" A '
E5
hergestellt werden, in der R1, R2, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß R1 und R2 zusammen oder getrennt kein Wasserstoffatom darstellen.
Im allgemeinen führt man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur zwischen — 40°C und O0C durch, nachdem das Propargylamin der allgemeinen Formel XXVI durch bekannte Mittel metalliert wurde. Diese Metallierung kann beispielsweise mit Hilfe einer organometallischen Base, wie n-Butyllithium in Lösung von Hexan, bei einer Temperatur von nahe -70°C erfolgen.
Die Produkte der allgemeinen Formel XXVI können durch Umsetzung eines wie vorstehend definierten Amins der allgemeinen Formel XX mit Propargylbromid hergestellt werden, durch Anwendung oder Anpassung der Methode von M. GAUDEMAR, Ann.
Chim. (France) 13,161 (1956).
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein AlkylcarbonyhAlkyloxycarbonyl- oder Benzoyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl, und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion eines Produkts der allgemeinen
Formel XXVII
R'7 —X1 (XXVII)
In der R'7 ein Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Benzoyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, und X1 einen reaktiven Ester-Rest bedeutet, wie ein Halogenid, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXVIII
*3 t4 R1
— G = C-C-H^ (OTIH)
R6 -G - A R5 "2
OH
Man arbeitet nach einer dem Fachmann bekannten Methode zur Acylierung eines sekundären oder tertiären Alkohols, beispielsweise in Pyridin bei einer Temperatur zwischen O0C und 50°C oder auch in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wenn X1 ein Wasserstoffatom darstellt. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß in dem Fall, wo R1 und/oder R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind, eine Blockierung der entsprechenden Amin-Funktion vor der Umsetzung des Produkts der allgemeinen Formel XXVII mit dem Produkt der allgemeinen Formel XXVIII erfolgen muß. Die Amin-Funktion wird dann nach Durchführung des Verfahrens wieder freigesetzt, d. h., die Schutzgruppe abgespalten. Die Blockierung des Amins kann beispielsweise in Form des tert.-Butyloxycarbonyl-Radikals erfolgen, das nach bekannten Methoden wieder einfach abspaltbar ist, ohne das durch das vorliegende Verfahren in das Molekül eingeführte Radikal R7 anzugreifen.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom oder ein wie vorstehend definiertes Radikal der allgemeinen Formel Il ist, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom sind und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt der Formel I in E- oder Z-Konfiguration vorliegt, durch Reaktion von Ammoniak, einer Amin-Vorläufer-Verbindung oder einem Amin der allgemeinen Formel XX mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXIX
O=C- OH2X (XXIX)
i-i
R- . t'-Ä
hergestellt werden, in der A wie vorstehend unter i) definiert ist, R und R3 wie vorstehend definiert sind, und
a) X entweder ein Chloratom ist und Y' ein Schwefelatom oder ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, in der R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, mit der Annahme, daß R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
b) X ein Bromatom ist und Y' ein Schwefelatom darstellt,
wobei das Produkt der Formel I in E- oder Z-Konfiguration vorliegt, woran sich gegebenenfalls eine Hydrolyse anschließt, wenn man das Produkt der allgemeinen Formel I erhalten will, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und die anderen Symbole wie vorstehend definiert
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, oder Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Druck und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 100°C.
Die gegebenenfalls nachfolgende Hydrolyse kann mit Hilfe dem Fachmann bekannter Methoden zur Eliminierung eines Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Benzoyl-Radikals, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl oder Alkylaminocarbonyl, die zur Blockierung einer Alkohol-Funktion dienen, durchgeführt werden. Man kann daher in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid oder einem Alkalicarbonat, arbeiten.
Unter der in dem vorliegenden Verfahren verwendeten Amin-Vorläuferverbindung versteht man ein Produkt wie Natriumazid, das nach Kondensation mit dem Produkt der allgemeinen Formel XXIX mittels einer nachfolgenden, dem Fachmann bekannten Operation zu dem gesuchten Amin führen kann. Im Fall von Natriumazid wird das Kondensationsprodukt aus diesem und dem Produkt der allgemeinen Formel XXIX mit 1,3-Propandithiol in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, behandelt.
Die wir vorstehend unter a) definierten Produkte der allgemeinen Formel XXIX können durch Umsetzung eines Chlorameisensäurealkylesters mit einem Produkt der allgemeinen Formel U
0 = C - OH, - H
Y'-A
erhalten werden, in der R, R1, R2, R3 und A wie vorstehend definiert sind und Y' ein Schwefelatom oder ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, wobei das Produkt in E- oder Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzen oderToluen, oder einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur zwischen 6O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die wie vorstehend unter b) definierten Produkte der allgemeinen Formel XXIX können durch Umsetzung von Cyanbromid mit einem Produkt der allgemeinen Formel Ia erhalten werden, in der R, Ri, R2, R3 und A die entsprechenden Definitionen besitzen und Y' ein Schwefelatom darstellt, wobei das Produkt in E- oder Z-Konfiguration vorliegt.
Man arbeitet im allgemeinen in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur zwischen 00C und 60°C.
Die Produkte der allgemeinen Formel IA, die ebenfalls erfindungsgemäße Produkte darstellen, können durch die eine oder andere der vorstehend ausgeführten Methoden hergestellt werden.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Alkylaminocarbonylradikal darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion eines Isocyanats der allgemeinen Formel XXX
O=C=N-Rf (XXX)
in der R"7 ein Alkylradikal ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il ist, worin R7 ein Wasserstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt mit einem Produkt der allgemeinen Formel XXVIII.
Man arbeitet nach einer dem Fachmann bekannten Methode zur Herstellung eines Carbamats, ausgehend von einem Isocyanat und einem Alkohol, beispielsweise in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Chloroform und bei einer Temperatur zwischen O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß indem Fall, wo Ri und/oder R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind, eine Blockierung der entsprechenden Amin-Funktion vor der Umsetzung des Produkts der allgemeinen Formel XXX mit dem Produkt der allgemeinen Formel XXVIII erforderlich ist. Die Amin-Funktion wird dann nach Durchführung des Verfahrens wieder freigesetzt, d. h., die Schutzgruppe abgespalten. Die Blockierung des Amins kann beispielsweise in Form des tert.-Butyloxycarbonyl-Radikals erfolgen, das nach bekannten Methoden wieder einfach abspaltbar ist, ohne das durch das vorliegende Verfahren in das Molekül eingeführte Radikal R7 anzugreifen.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel !,inderYeinSulfinyl-oderSulfonyl-Radikalistunddieanderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden, das heißt, eines Produkts der allgemeinen Formel XXXI
G = G - G - JM
(XSXI)
Die Oxidation kann unter Verwendung eines üblichen Mittels erfolgen, das geeignet ist, ein Sulfid in ein Sulfoxid oder in ein Sulfon zu überführen, ohne den Rest des Moiekülszu beeinflussen, wobei man in einem entsprechenden Lösungsmittel arbeitet. Beispielsweise kann man Wasserstoffperoxid in Aceton oder Essigsäure verwenden, ein Alkaliperiodat in einem Alkohol oder Acetonitril, eine Peroxycarboxysäure (Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure) in einem Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran) oder einem chlorierten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Dichlorethan), in Essigsäure oder einer Mischung dieser Lösungsmittel.
Wenn man wünscht, das Sulfoxid zu erhalten, das heißt, das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfinyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in Methylenchlorid und in Anwesenheit von zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels (vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure) sowie eines Äquivalents Mineralsäure und bei einer Temperatur von nahe 0°C zu arbeiten.
Wenn man wünscht, das Sulfon zu erhalten, das heißt, das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Y ein Sulfonyl-Radikal darstellt, ist es insbesondere vorteilhaft, in Anwesenheit von mindestens drei Äquivalenten Oxidationsmittel bei einer Temperatur zwischen 2O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß jedesmal, wenn in einem der vorstehend ausgeführten Verfahren Organometall-Derivate und reagierende Moleküle von Produkten eingesetzt werden, die eine Amin-Funktion enthalten, diese zuvor geschützt werden muß. Zu diesem Zweck arbeitet man nach dem Fachmann bekannten Methoden: Man kann beispielsweise die Amin-Funktion mit Hilfe eines labilen Silyl-Derivats schützen, das man am Ende der Umsetzung leicht entfernt. Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden, wie Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise Extraktionen im sauren und basischen Medium, gereinigt werden. Wenn die Produkte der allgemeinen Formel I oder ihre Zwischenprodukte, die in der vorliegenden Beschreibung erwähnt werden, in den Formen E und Z in Mischung im Reaktionsmedium existieren, kann ihre Auftrennung mit Hilfe einer dem Fachmann bekannten Methode erfolgen, insbesondere durch Chromatographie.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ester oder einem chlorierten Lösungsmittel umgewandelt werden. Das gebildete Salz fällt aus, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung, es wird mittels Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als Antidepressiva verwendbar machen.
Sie zeigen sich insbesondere aktiv beim Test der antagonistischen Wirkung gegenüber der durch Tetrabenazin induzierten Depression an der Maus, in Dosen zwischen 1 und 100mg/kg auf oralem Weg. Ihre letale Dosis DL50 liegt im allgemeinen zwischen 50 und 900 mg/kg auf oralem Weg.
Von besonderer Bedeutung sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino oder Trifluormethyl-Radikal darstellt, R3 ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal ist,
— R4 und R5 entweder jeweils ein Wasserstoff atom sind und R1 und R2, gleich oderverschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern (vorzugsweise 5 oder 6 Ringgliedern) bilden,
— oder R4 ein Wasserstoffatom ist, Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt und R2 und R5 zusammen ein Alkylenradikal mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise 3 Kohlenstoffatomen) bilden, und
i) A stellt ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal dar, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy oder Trifluormethyl, oder A ist auch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Y stellt ein Schwefelatom oder ein Sulfinylradikal dar oder ist auch ein Radikal der allgemeinen Formel Il
R-C- OR7 (H)
in der R6 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Benzoyl- oder Alkylaminocarbonyl-Radikal darstellt, oder ii) Y und Y bilden zusammen ein 1-Hydroy-cycloalkylradikal, dessen Ring 5 oder 6 Kohlenstoff atome enthält und der gegebenenfalls an einen Benzen-Ring gebunden ist,
wobei die Produkte in Z- oder Ε-Form vorliegen, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen, die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
Von noch größerer Bedeutung sind insbesondere die ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Radikal darstellt, R3 ein Wasserstoffatom ist, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom sind und R1 und R2, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ist ein Alkylradikal oder ein Phenyl radikal, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylradikalen, oder A ist auch ein Pyridyl- oder Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Y stellt ein Schwefelatom dar oder ist auch ein Radikal der allgemeinen Formel Il
R6-G- OSr7 (II)
I ·—
in der R6 ein Wasserstoff atom ist und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylcarbonyl-Radikal darstellt, wobei die Produkte in der Z-Form vorliegen, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthalten. Von ganz besonderem Interesse sind die folgenden Produkte:
— 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Methylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— i-P-Fluor-phenylM-dimethylamino^-phenyl^-buten-i-ol (Z)
— 1-(3-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(3-Brom-phenyl)-4-dimethylarnino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Dimethylamino-1-(2-methyl-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 3-(2-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen (Z)
— 2-(3-Chlor-phenyl)-1-(3-fluor-phenyl)-4-dimethylamino-2-buten-1-ol (Z)
— 2-(3-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(3-Fluor-phenyl)-4-methylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 3-Amino-i-phenyl-i-phenylthio-i-propen (Z)
— 1-(4-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(4-Brom-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Acetoxy-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-buten (Z)
— 4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(2-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z)
— Dimethylamino-3-(4-Fluor-phenylthio)-3-phenyl-2-propen (Z)
— 1-(2-Fluor-phenyl)-2-phenyl-4-dimethylamino-2-buten-1-ol (Z)
— i-Dimethylamino-ö-methyl-S-phenyl^-hexen^-ol (Z)
— i-Methylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen (Z)
— i-Cyclohexyl^-dimthylamino^-phenyl^-buten-i-ol (Z)
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(2-pyridyl)-2-buten-1-ol (Z)
— 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(4-fluor-phenyl)-2-buten-1-ol (Z)
— 1-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z).
Für die medizinische Anwendung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I so, wie sie sind, oder gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch annehmbaren Salze eingesetzt werden, das heißt, nicht toxischen Salze bei den angewendeten Dosierungen.
Als Beispiel für pharmazeutisch annehmbare Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxy-naphthoate) oder die Substitutions-Derivate dieser Verbindungen angegeben werden.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann. In einigen Beispielen werden die Produkte durch „Flash"-Chromatographie gereinigt; man bezeichnet mit diesem Namen eine Reinigungstechnik, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine kurze Chromatographie-Kolonne verwendet und dabei unter einem mittleren Druck von 50 kPa bei Verwendung eines Silicagels der Granulometrie 40-63^m arbeitet, gemäß W. C. STILL,
M. KAHN und A. MITRA, J. Org. Chem., 43,2923 (1978).
In den angegebenen NMR-Spektren besitzen die kleinen Buchstaben die folgenden Bedeutungen:
s: Singulett
d: Doublett
t: Triplett
m: Multiple«
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 24g Acetophenon^Ae-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon in 1000cm31,2-Dimethoxyethan fügt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe —75°C 83 cm3 einer 1,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Zu der erhaltenen orangefarbenen Lösung gibt man dann 11,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid, die erhaltene Suspension wird 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe —50°C kräftig gerührt, wonach man bei einer Temperatur von nahe —75°C 41,5cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugibt. Die Reaktionsmischung wird dann langsam bis auf eine Temperatur von nahe 0°C erwärmt. Beginnend bei —300C beobachtet man eine Gasentwicklung, die praktisch aufhört, wenn die Temperatur bei nahe 0°C angelangt ist. Die Reaktionsmischung wird dann auf eine Temperatur von nahe -3O0C gekühlt. Daraufhin fügt man 7,7g Benzaldehyd in Lösung von 200cm3 1,2-Dimethoxy-ethan hinzu und setzt das Rühren 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C fort. Dann gibt man nacheinander 250cm3 destilliertes Wasser, 50cm3 konzentrierte Salzsäure und 300cm3 Ethylether hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die organische Phase mit 125cm3 einer wäßrigen 1 N-Salzsäure-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit einer wäßrigen 10N-Natriumhydroxid-Lösung bis auf einen pH-Wert von nahe 11 alkalisch eingestellt und anschließend dreimal mit 200cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend
unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 40 0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung von 140cm3 Ethylether und 70cm3 Ethanol gelöst und zu dieser Lösung werden 20cm3 einer 3,5 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether gegeben. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 10g4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 178°C.
DasAcetophenon^AS-tris-isopropyl-benzensulfonyl-hydrazonkannnachdervonM.F.UPTONundR.H.Shapiro^. Org.Chem. 43,1409(1978) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Man verfährt in analoger Weisej/vie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 36,1 g Acetophenon^Aö-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 18g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 11,2g Cyclohexan-carboxaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Acetonitril 7,5g i-Cyclohexyl^-dimethylamino^-phenyl^-buten-i-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 2220C.
Beispiel 3
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon^Aö-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylenmethylenammonium-iodid und 4,7g 4-Chlorbenzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 3g 1-(4-Chlorphenyl)-4-dimethyl-amino-2-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 170°C.
Beispiel 4
Man verfährt in analoger Weise ^wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Aceton-2,4,6-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylenmethylenammonium-iodid und 4g Acetophenon, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 2,5g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-1-methyl-2-buten, 1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 16O0C.
Beispiel 5
Man verfährt,wie in Beispiel 1 in analoger Weise beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon-2,4,6-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylenmethylenammonium-iodid und 6,1 g 4-Brom-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Acetonitril 2,1 g 1-(4-Brom-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 163°C.
Beispiel 6
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12 g Acetophenon-2,4,6-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylenmethylenammonium-iodid und 3,9 Phenylacetaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Ethanol 2,3g o-Dimethylamino-i^-diphenyl-S-penten^-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 2200C.
Beispiel 7
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon^Aö-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 5,7g 3-Trifluormethyl-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 2,1 g 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1800C.
Beispiel 8
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12,1 g 4-Methylacetophen-2,4,6-trisisopropyl-benzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylenmethylenammonium-iodid und 3,5g Benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Ethanol 2,3g 4-Dimethylamino-2-(4-methyl-phenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1850C.
Das 4-Methyl-acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzen-sulfonyl-hydrazon kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man gibt 15,4g 4-Methyl-acetophenon zu einer Lösung von 29,8g 2,4,6-tris-lsopropyl-benzensulfonylhydrazin in 60cm3 Methanol, die 37cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether enthält. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 5°C belassen und anschließend filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden zu einer Mischung von 300cm3 Methylenchlorid und einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation in Ethanol 21 g 4-Methyl-acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 2020C.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 36,1 g Acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon in 1000cm31,2-Dimethoxyethan gibt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe-75°C 134cm3 eine 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Zu dererhaltenen orangefarbenden Lösung gibt man dann 18,5g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid, die erhaltene Suspension wird 20 Minuten lang bei einerTemperatur von nahe — 50 °C kräftig gerührt, wonach man bei einer Temperatur von nahe -750C 67cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugibt und die Temperatur langsam auf nahe O0C ansteigen
läßt. _
Die Reaktionsmischung wird dann auf eine Temperatur von nahe — 3Ö°C gekühlt. Man gibt anschließend 10,7 g 3-Pyridincarboxaldehyd in Lösung von 50cm31,2-Dimethoxyethan hinzu und rührt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Dann gibt man eine Mischung von 500cm3 Ethylether, 100cm3 konzentrierter Salzsäure und 400cm3 destilliertem Wasser hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abaetrennt und die omanisrhe Phase mit Rn^m31 w-QabconroiAcn^ ö~*,-.u:—*
Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit einer wäßrigen 10 N-Natriumhydroxid-Lösung bis zu einem pH-Wert von nahe 11 alkalisch eingestellt und dreimal mit 100cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 100cm3 Ethanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 7,7 g Oxalsäure und trennt die erschienenen Kristalle mittels Filtration ab. Nach Rekristallisation in Methanol erhält man 14,8g 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(3-pyridyl)-2-buten-1-ol-Sesquioxalat (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 195°C.
Beispiel 10
Man verfährt in analoger Weise ,wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon^AB-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,2g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 3,6g 2-Pyridyl-carboxaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Ethanol 4,4g 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(2-pyridyl)-2-buten-1-ol-Sesquioxalat (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1520C.
Beispiel 11
Man verfährt in analoger Weise(wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon^Ae-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 3,6g 4-Pyrdin-carboxaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 2,5g 4-Dimethylamino-2-phenyl-1-(4-pyridyl)-2-buten-1-ol-Oxalat (Z) (2,5 Mole Oxalsäure pro MoI Produkt) in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 158°C.
Beispiel 12
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon^Ae-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 4,5g 4-Methoxy-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 3,5g 4-Dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol-Oxalatsäure (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1100C.
Beispiel 13
Man verfährt in analoger Weise ,wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 12,9g 4-Methoxy-acetophenon-2,4,6-trisisopropyl-benzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 3,5g Benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 1,6g 4-Dimethylamino-2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol-Oxalat-Säure (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 98°C.
Das4-Methoxy-acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzen-sulfonyl-hydrazon kann in analoger Weise wie in Beispiel 8 zur Herstellung von 4-Methyl-acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon beschrieben, erhalten werden. Ausgehend von 29,8g 2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazin und 15g 4-Methoxy-acetophenon, erhält man nach Rekristallisation in Ethanol 28g 4-Methoxy-acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 2100C.
Beispiel 14
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon^Aö-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 4,1 g 4-Fluor-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 2g 4-Dimethylamino-1-(4-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol-Oxalat-Säure (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 125°C.
Beispiel 15
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 12g Acetophenon^Aö-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 6,1 g Ν,Ν-Dimethylmethylenammonium-iodid und 5,5g 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in Aceton 2,2g 1-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-4-dimethyl-amino-2-phenyl-2-buten-1-ol-Oxalat-Säure (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 880C.
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 2,3g S-Brom-S-phenyl-i-dimethylamino^-propen (Z) in 40cm3 Ethylether gibt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe -78°C eine Lösung von 10cm3 Ethylether in Hexan und rührt 15 Minuten lang. Zu der erhaltenen braunen Lösung gibt man 1 cm3 Benzaldehyd in Lösung von 10cm31,2-Dimethoxyethan und setzt das Rühren 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe -1O0C fort. Die Reaktionsmischung wird dann in 50cm3 destilliertes Wasser gegossen und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mittels Zugabe einer 10 N-Natriumhydroxid-Lösung der pH-Wert auf 10 gebracht und die Mischung anschließend zweimal mit 200cm3 Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene klare, gelbe Öl wird durch „Flash"-Chromatographie gereinigt [Eluant: Ethylacetat-Methanol (50/50 VoI)], Nach Eindampfen der Fraktionen 38 bis 53 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne, erhält man einen Rückstand, den man in 1 cm3 Ethanol und 0,3cm3 Ethylether löst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 0,7cm3 einer 3,5 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Es fällt ein Feststoff aus, der mittels Filtration abgetrennt wird. Man erhält auf diese Weise 0,3g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1,ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 172°Cbis174°C.
DasS-Brom-S-phenyl-i-dimethylamino^-propen (Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 33,1g Dimethylaminoacrylphenon in 120cm3 Methylenchlorid gibt man bei einer Temperatur von nahe 1O0C eine Lösung von 54,2 gPhosphoroxybromid in 45cm3 Methylenchlorid und rührt 45 Minutenlang bei einer Temperatur von nahe 100C und anschließend 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Daraufhin gibt man bei einer Temperatur von nahe 00C 150cm3 Methanol zu. Nach 10 Minuten fügt man 7,15g Natriumcyanoborhydrid hinzu und rührt weitere 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zur Trockne eingedampft: man erhält auf diese Weise ein orangefarbenes Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen,
Natriumhydroxid-Lösung, wodurch die Mischung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt wird, dekantiert man die organische Phase, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne ein. Man erhält ein rotes Öl, das man in einer Mischung von 50cm3 Ethanol und 75 cm3 Ethylether löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 60 m3 einer 3,5 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 720cm3 Aceton rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 15,3g 3-Brom-3-phenyl-1-dimethylamino-3-propen (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 174°C.
Das Dimethylaminoacrylphenon kann durch die von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHOR, G. STOPP, Ann. Chem. 641,1, (1961) beschriebene Methode hergestellt werden.
Beispiel 17
Man verfährt in analoger Weise4wie in Beispiel 16 beschrieben, jedoch ausgehend von 21,4g 3-Brom-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z), 56cm3 einer 1,5 N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 9,8cm3 Benzaldehyd und erhält nach Reinigung durch „Flash"-Chromatographie [Eluant: Methylenchlorid-Methanol (95/5 Vol.)] und Konzentrieren der Fraktionen 30 bis 54 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne einen Rückstand, den man in 10cm3 Ethanol löst. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung fügt man 5 cm3 einer 3,5 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Diethylether. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g 2-(4-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 172°C.
Das 3-Brom-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1-(4-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-buten-1-on, 61,3g Phosphoroxybromid und 8,10g Natriumcyanoborhydrid. Das Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne führt zu einem gelben Feststoff, der in Chloroform aufgenommen wird. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit einer Mischung aus Methanol und Ethylether (75/25 vol.) gewaschen. Man erhält auf diese Weise 45,9g 3-Brom-3-(4-Chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen-Hydrobromid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 174°C.
Das 1-(4-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-buten-1-on kann nach der von YANG-I-LIN und S.A.Lang jr., J. Org. Chem., 45,4857 (1980) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 18
Man verfährt in analoger Weise(wie in Beispiel 16 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g3-Brom-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z), 26cm3 einer 1,5N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 4,20g 3-Pyridin-carboxaldehyd und erhält ein Öl, das man mittels „Flash"-Chromatographie reinigt [Eluant: Methylenchlorid-Methanol (90/10, vol.). Nach Eindampfen der Fraktionen 19 bis 50 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne erhält man einen Rückstand, den man in 25cm3 Ethanol löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 13cm3 einer 1,7M-Lösung von Oxalsäure in Ethanol, der sich bildende Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 36cm3 Methanol und 4cm3 destilliertem Wasser rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,5g 2-(4-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-buten-1-ol-Sesquioxalat (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1870C.
Beispiel 19
Man verfährt in analoger WeISe1WIe in Beispiel 16 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g 3-Brom-3-(4-fluor-phenyl)-1-dimethylamino-propen (Z), 57cm3 einer 1,5N-Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan und 10cm3 Benzaldehyd und erhält ein Öl, das man mittels „Flash"-Chromatographie reinigt [Eluant: Methylenchlorid-Methanol (90/10 Vol.)]. Nach Eindampfen der Fraktionen 36 bis 39 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne erhält man einen Rückstand, den man in 20 cm3 Acetonitril und 60 cm3 Ethylether löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 5,6cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der sich bildende Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 15cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2g 4-Dimethylamino-2-(4-fluor-phenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 141 °C.
Das3-Brom-3-(4-fluor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 26,5g 1-(4-Fluor-phenyl)-3-dimethyl-amino-2-buten-1 -on, 39,15g Phosphoroxybromid und 5,15g Natriumcyanoborhydrid. Die Eindampfung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne führt zu einem gelben Feststoff, der in Chloroform aufgenommen wird. Nach Filtration wird die Chloroformphase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der in 50 cm3 Methanol und 25cm3 Ethylether kristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 30 g 3-Brom-3-(4-fluor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen-Hydrobromid (Z) in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 156°C.
Das1-(4-Fluor-phenyl)-3-dimethylamino-2-buten-1-on kann nach der von J. D.ALBRIGHT und KoII., US-Patent 4209621, beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 20
Man verfährt.wie in Beispiel in analoger Weise beschrieben, jedoch ausgehend von 13,6 g 3-Brom-3-phenyI-1-(N-piperidino)-2-propen (Z), 36cm3 einer 1,5N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 6,5cm3 Benzaldehyd und erhält nach Zugabe von 50cm3 1 N-Salzsäure-Lösung zur Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 00C einen weißen Niederschlag. Nach Abtrennung des Niederschlags mittels Filtration und Waschen mit Ethylether wird der erhaltene Feststoff in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 300C eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, den man in 80cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,7g 1,2-Diphenyl-4-(4-piperidino)-2-buten-1-ol-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 195°C bis 196°C. Das3-Brom-3-phenyl-1-(N-piperidino)-2-propen (Z) kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 29,1 g 3-(N-Piperidino)-acrylphenon, 38,8g Phosphoroxybromid und 5,1 g Natriumcyanoborhydrid. Die Eindampfung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einerTemperatur
von 30°C konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, den man in Isopropanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 26,5g 3-Brom-3-phenyl-1-(N-piperidino)-2-propen (Z) in Form eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 204°C bis 2050C. Das 3-(N-Piperidino)-acrylphenon kann auf eine analoge Weise wie von E. BEN ARY, Ber. 63,1573 (1930) beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 21
Man verfährt in analoger Weise ,wie in Beispiel 16 beschrieben, jedoch ausgehend von 21g 3-Brom-3-(4-brom-phenyl)-1-dimethyl-amino-2-propen (Z), 48 cm3 einer 1,5 N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 8,5cm3 Benzaldehyd, und erhält ein Öl, das man mittels „Flash"-Chromatographie reinigt [Eluant: Dichlormethan-Methanol (93/7 Vol.)].
Nach Verdampfung der Fraktionen 25 bis 39 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne erhält man einen Rückstand, den man in 40 cm3 Acetonitril löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 9,7 cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether, der sich bildende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 100cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 5,2g 2-(4-Brom-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 178°C.
Das3-Brom-3-(4-brom-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 38g 1-(4-Brom-phenyl)-3-dimethyl-amino-2-propen-1-on, 42,9g Phosphoroxybromid und 5,68g Natriumcyanoborhydrid. Die Eindampfung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne führt zu einem gelben Feststoff, den man in Methanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 28g 3-Brom-3-(4-brom-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen-Hydrobromid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 180°C.
Das 1-(4-Bromphenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann auf eine analoge Weise wie von YANG-I-LIN und S.A. LANG Jr., J. Org. Chem., 45, (1980) beschrieben, hergestellt werden.
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 9,15g ß-Dimethylamino-propionphenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon in 100cm31,2-Dimethoxy-ethan gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von nahe -750C 29cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die erhaltene orangefarbene Lösung wird dan 15 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe O0C gerührt und anschließend auf eine Temperatur von nahe —400C abgekühlt. Daraufhin gibt man 2,2 cm3 Benzaldehyd zu und rührt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 200C. Dann setzt man unter Rühren 100 cm31 N-Salzsäurelösung und anschließend 100cm3 Ethylether hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die organische Phase mit 25cm3 0,1 N-Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit zweimal 50 cm3 Ether gewaschen, anschließend mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dreimal mit 50cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,2 g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 75°C.
Das ß-Dimethylaminopropiophenon-2,4-6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon kann auf die folgende Art und Weise hergestelltwerden:
Zu einer Suspension von 2,4,6-tris-lsopropyl-benzen-sulfonyl-hydrazon in einer Mischung von 130cm3 Methanol und 130cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether gibt man 77,3g ß-Dimethylaminopropiophenon-Hydrochlorid, anschließend 33 cm3 destilliertes Wasser und rührt die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 200C. Die Reaktionsmischung wird dann auf eine Temperatur von nahe 5°C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, anschließend zu einer Mischung aus 550cm3 Methylenchlorid, 110cm34N-Natriumhydroxid-Lösung und 275cm3 destilliertem Wasser gegeben und die erhaltene Mischung kräftig gerührt. Die organische Phase wird dann mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 150cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 79g £-Dimethylaminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzen-sulfonylhydrazon in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1640C.
Beispiel 23
Man verfährt in analoger Weise(wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 30g ß-Diethylaminopropiophenon-2,4,6-
tris-iso-propyl-benzensulfonylhydrazin und 6,9cm3 Benzaldehyd und erhält nach Rekristallisation in Aceton 3,2g 4-Diethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1400C.
Das ß-Diethylaminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzen-sulfonylhydrazon kann auf eine analoge Weise mit in Beispiel 22 zur Herstellung von ß-Dimethylaminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 51,8g 2,4,6-tris-lsopropyl-benzensulfonylhydrazin und 64,4g ß-Diethylaminopropiophenon-Hydrochlorid. Man erhält auf diese Weise 53,6g ß-Diethylaminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon in Form cremefarbender Kristalle vom Schmelzpunkt 134°C.
Das ß-Diethylaminopropiophenon-Hydrochlorid kann gemäß der von C. E. MAXWELL Org. Synth. Coll. Vol. Ill, John WILEY & Sons, London (1955) Seite 305, beschriebenen Methode hergestelltwerden.
Beispiel 24
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-(1-Pyrrolidinyl)-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 4,6cm3 Benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in einer Mischung aus 2-Propanol und Isopropylether (40/60 Vol.) 9,9g 1,2-Diphenyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-buten-1-ol-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1060C.
Das ß-(1-Pyrrolidinyl)-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 22 zur Herstellung von ß-Dimethylaminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 17,9g 2,4,6-tris-lsopropyl-benzensulfonylhydrazin und 14,4g ß-(i-Pyrrolidinyl)-propiophenon-Hydrochlorid. Man erhält auf diese Weise 20g ß-(1-Pyrrolidinyl)-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-
Das ß-O-PyrrolidinyO-propiophenon-Hydrochlorid kann auf eine analoge Weise wie von C. E. MAXWELL Org. -Synth, ,coll. Vol. Ill, John Wiley & Sons, London (1955), Seite 305, beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 58,8g Pyrrolidin-Hydrochlorid,60,1 g Acetophenon und 22,5 g Polyoxymethylen. Man erhält auf diese Weise 66g ß-(1-Pyrrolidinyl)-propiophenon-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1640C.
Beispiel 25
Manverfährt,wiein Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 18,9g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 61 cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 6,4g 3-Chlor-benzaldehyd in 190cm3 1,2-Dimethoxyethan, und erhält nach Rekristallisation in 125cm3 Isopropanol 8,9g 1-(3-Chlor-phenyl)-4-dimethyl-amino-2-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) vom Schmelzpunkt 185°C.
Beispiel 26
Man verfährtjWie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 15g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl· benzensulfonylhydrazon, 48cm3 einer 1,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 4,5g 3-Fluor-benzaldehyd in 150cm3 1,2-Dimethoxyethan, und erhält nach Rekristallisation in 215cm3 einer Mischung aus Aceton und Isopropanol (93/7 vol.) 5,3g 1-(3-Fluor-phenyl)-4-dimethylamino-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) vom Schmelzpunkt 165°C. Beispiel 27
Man verfährt ,wie in Beispielen 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20 g/S-Dimethylamino-propiophenon^Aertris-isopropylbenzensulfonylhydrazon, 64cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 6,8g 2-Chlor-benzaldehyd in 200cm3 1,2-Dimethoxyethan, und erhält nach Rekristallisation des rohen Produktes im Zustand der Base in 62cm3 einer Mischung aus Isopropyloxid und Petrolether (50/50 vol.) 5,2g 1-(2-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z) vom Schmelzpunkt 9O0C.
Beispiel 28
Man verfährt ,wie in Beispielen 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g /S-Dimethylamino-propiophenon^Ae-trisisopropylbenzensulfonylhydrazon, 64cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 6,5g 3-Methoxy-benzaldehyd in 200cm31,2-Dimethoxyethan, und erhält nach Rekristallisation des rohen Produkts im Zustand der Base in 200cm3 Aceton 4,7g 1-(3-Methoxy-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z) vom Schmelzpunkt 16O0C.
Beispiel 29
Man verfährt^wie in Beispielen 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-trisisopropylbenzensulfonylhydrazon, 64cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 8g 2,3-Dimethoxy-benzaldehyd in 200cm31,2-Dimethoxyethan, und erhält nach Rekristallisation des rohen Produkts im Zustand der Base in 100cm3 Isopropyloxid 6,7 1-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z) vom Schmelzpunkt 105°C.
Beispiel 30
Zu einer Lösung von 9,7g 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran in 90cm3 Methanol und 10cm3 destilliertem Wasser gibt man innerhalb von etwa 30 Minuten und bei einer Temperatur von nahe5°C 10,3 g Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 100cm3 Methylenchlorid verrieben, die erhaltene Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über 400g Kieselgel, die in einer Kolonne von 4cm Durchmesser enthalten sind, gereinigt [Eluat: Methanol-Ammoniak (98/2 Vol.)]. Man eluiert zuerst mit 400cm3 Lösungsmittel und entfernt das entsprechende Eluat, dann eluiert man mit 600cm3 Lösungsmittel und konzentriert das entsprechende Eluat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 70cm3 Hexan und 10cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,8g 1,2-Diphenyl-4-methylamino-2-buten-1-ol (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 90°C.
Das 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 3,4g Natriumhydrid in 50cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe 00C 29,7 g Benzoin in Lösung von 400cm3 Tetrahydrofuran und rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang, wobei man die Temperatur auf 200C ansteigen läßt. Dann gibt man 27g 2-Methylimino-ethyl-phosphonsäure-diethylester in 270cm3 Tetrahydrofuran hinzu. Die Reaktionsmischung wird daraufhin 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und anschließend auf eine Temperatur von nahe 200C abgekühlt. Dann gibt man 1 Liter Wasser hinzu und extrahiert die Mischung zweimal mit insgesamt 200cm3 Ethylacetat. Die organische Phase wird zweimal mit 100cm3 Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100cm3 Ethylether gewaschen und anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das mittels „Flash"-Chromatographie gereinigt wird [Eluant: Ethylacetat]. Nach Eindampfung der Fraktionen 8 bis 19 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne, erhält man ein orangefarbenes Öl, das in 20cm3 einer Mischung aus Ethylacetat und Ethylether (50/50 Vol.) in Suspension gebracht wird. Der Lösung werden dann 3,9cm3 einer 5,7 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 120cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,8g 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 190°C.
Die 2-Methylimino-ethylphosphorsäure-diethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 32,4g Diethylphosphonacetaldehyd in 100cm3 Methanol gibt man 16,5cm3 einer 33%igen Methylamin-Lösung.
j - ia -
Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 2O0C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Ethylether gelöst, die erhaltene Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 200C auf ein Drittel ihres Anfangsvolumens konzentriert. Die erhaltenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und anschließend bei einerTemperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 18,4g 2-Methyl-imino-ethylphosphonsäure-diethylester in Form eines gelben Pulvers vom Schmelzpunkt 66°C. Der Diethylphosphonacetaldehyd kann nach einer der von N. D. DAWSON und A. BURGER, J. Am Chem. Soc, 74, 5312 (1952) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 31
Man verfährt in analoger Weise(wie in Beispiel 30 beschrieben, jedoch ausgehend von 25g 2,3-Diphenyl-5-ethylamino-2,5-dihydrofuran und 25 g Natriumborhydrid, und erhält nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel (Eluant: Methanol) sowie anschließender Rekristallisation in Isopropyloxid 8,4g 1,2-Diphenyl-4-ethylamino-2-buten-1-ol (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 820C.
Das 2,3-Diphenyl-5-ethylamino-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 63 g 2-Ethylimino-ethylphosphonsäurediethylester, 64 g Benzoin und 6,55 g Natriumhydrid. Man erhält ein Öl, daß man mittels Chromatographie auf Kieselgel reinigt [Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (50/50 VoI)]. Man erhält auf Weise 25g 2,3-Diphenyl-5-ethylamino-2,5-dihydrofuran in Form eines gelb-orangenen Öls [Rf = 0,4, Chromatographie auf Kieselgel; Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (50/50 Vol.)].
Der 2-Ethylimino-ethylphosphonsäure-diethylester kann nach einer analogen Methode wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 60g Diethylphosphonacetaldehyd und 15g Ethylamin. Nach Konzentration der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne erhält man 63,8 g 2-Ethylimino-ethylphosphonsäurediethylester in Form eines gelben Öls [Rf = 0,47, Chromatographie auf Kieselgel; Eluant: Ethylacetat-Methanol (92,5/7,5 Vol.)].
Beispiel 32
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 30 beschrieben, jedoch ausgehend von 33,3g 2,3-Diphenyl-5-(2-propy!-amino)-2,5-dihydrofuran und 31,6g Natriumborhydrid, und erhält nach Überführung in das Hydrochlorid in Ethylether und Rekristallisation des Hydrochlorids in Ethanol, 9,4g 1,2-Diphenyl-4-(2-propyl-amino)-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 188°C.
Das 2,3-Diphenyl-5-(2-propyl-amino)-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 66g 2-(2-Propylimino)-ethylphosphonsäure-diethylester, 63,3 g Benzoin und 12,9g Natriumhydrid. Man erhält auf diese Weise 33,3 g 2,3-Diphenyl-5-(2-propyl-amino)-2,5-dihydrofuran in Form eines gelben Öls [Rf = 0,46, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (50/50, VoI)].
Der 2-(2-Propy!-imino)-ethylphosphonsäure-diethylester kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 60g Diethylphosphonacetaldehyd und 19,7g Isopropylamin. Man erhält auf diese Weise 67,9g 2-(2-Propyl-imino)-ethylphosphonsäure-diethylester in Form eines gelben Öls [Rf = 0,53, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Methanol (92,5/7,5 Vol.)].
Beispiel 33
Man verfährt analog ,wie in Beispiel 30 beschrieben, jedoch ausgehend von 29,6g 5-Butylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran und 26,7g Natriumborhydrid und erhält nach Überführung in das Hydrochlorid in Ethylether und Rekristallisation des Hydrochlorids in Aceton, 4,3g 4-Butylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 155°C.
Das 5-Butylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 64g 2-Butylimino-ethylphosphonsäure-diethylester, 57,7g Benzoin und 11,8g Natriumhydrid. Man erhält auf diese Weise 29,6g 5-Butylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran in Form eines orangefarbenen Öls [Rf = 0,50, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (50/50 Vol.)].
Der 2-Butylimino-ethylenphosphönsäure-diethylester kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 54g Diethylphosphonacetaldehyd und 21,9g Butylamin. Man erhält auf diese Weise 66,2g 2-Butylimino-ethylphosphonsäure-diethylester in Form eines gelben Öls [Rf = 0,40, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Methanol (92,5/7,5 Vol.)]. .-
Beispiel 34
Man verfährt in analoger Weise^wie in Beispiel 30 beschrieben, jedoch ausgehend von 26,9g 5-Allylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran und 25g Natriumborhydrid, und erhält ein rohes Produkt, daß man mittels Chromatographie über 100g Kieselgel reinigt, das in einer Kolonne von 8 cm Durchmesser enthalten ist (Eluant: Methanol). Das erhaltene gelbe Öl (6g) wird in 100 cm3 Ethylether gelöst.
Zu der erhaltenen Lösung gibt man 20 cm3 einer 3,5 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Die ausfallenden Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und in einer Mischung aus Isopropylether und Aceton (50/50 vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4,2 g 4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 113°C.
Das 5-Allylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 30 zur Synthese von 2,3-Diphenyl-5-methylamino-2,5-dihydrofuran beschrieben, hergestellt werden. Jedoch ausgehend von 32,3g 2-Allylaminoethylphosphonsäure-diethylester, 31,3g Benzoin und 3,2 Natriumhydrid. Man erhält auf diese Weise 26,9g 5-Allylamino-2,3-diphenyl-2,5-dihydrofuran in Form eines gelben Öls [Rf = 0,5, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat (50/50 Vol.)].
Der 2-Allylimino-ethylphosphonsäure-diethylester kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 30 zur Herstellung von 2-Methylimino-ethylphosphonsäure-diethylester beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 29 g Diethylphosphonacetaldehyd und 11,8g Allylamin. Man erhält 32,3g 2-Allylimino-ethylphosphonsäure-diethylesterin Form eines gelben Öls [Rf = 0,38, Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel, Eluant: Ethylacetat-Methanol (92,5/7,5VoI.).
Beispiel 35
Zu einer Lösung von 5g 3-Dimethylamino-acryl-phenon in 16cm3 Methylenchlorid fügt man tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C 2,5cm3 Phosphoroxychlorid in Lösung von 6cm3 Methylenchlorid. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C und 30 Minuten bei 20 °C wird die Temperatur von neuem auf 0cC zurückgeführt. Der gebildete Niederschlag wird durch Zugabe von 5 cm3 Methanol gelöst. Dann gibt man tropfenweise 8cm3 Triethylamin und 3,15cm3 Thiophenol in Lösung von 10cm3 Methylenchlorid hinzu. Nach 2 Stunden 30 Minuten Rühren bei 200C setzt man 30cm3 Methanol und anschließend 1 g Natriumcyanoborhydrid bei einer Temperatur O0C hinzu und setzt das Rühren für weitere 3 Stunden bei einer Temperatur von 2O0C fort. Die Mischung wird anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung filtriert. Die organische Phase wird dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C eingedampft. Anschließend wird der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung durch Zugabe einer 35%igen Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 Ethylether gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 10cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigen Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung aus 15cm3 Ethanol und 20cm3 Ethylether rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1760C.
Das3-Dimethylamino-acrylphenon kann nach dervon H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHON und G.STOPP, Ann. Chem. 641,1, (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 36
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 80g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 40cm3 Phosphoroxychlorid, 50,3cm3Thiophenol und 16g Natriumcyanoborhydrid, sowie Kristallisation des Z-Isomeren, und isoliert nach Eindampfen der Mutterlaugen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C und anschließender Kristallisation des erhaltenen Rückstandes in einer Mischung aus Aceton und Ethylether (25/75VoI.) einen gelben Feststoff, der in 230cm3 Methylethylketon rekristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 14,3g i-Dimethylamino-3-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1460C bis 147°C.
Beispiel 37
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 2,5 cm3 Phosphoroxychlorid, 4,13 p-Chlorthiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C einen Rückstand, den man in 50cm3 Ethanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 12cm3 einer 3N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der sich bildende Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 70cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,4g 3-(4-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 226°C.
Beispiel 38
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 5cm3 Phosphoroxychlorid, 6,35g 4-Mercapto-pyridin und 2g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen braunen Rückstand, der in 100cm3 Wasser aufgenommen wird. Die Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2angesäuert und anschließend zweimal mit 50cm3 Ethylether gewaschen.
Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstandene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne konzentriert, um einen roten Rückstand zu ergeben, der über Kieselgel chromatographiert wird (Eluant: Methylenchlorid-Methanol [95/5vol.]), indem man Fraktionen zu 200cm3 sammelt. Die Fraktionen 13 bis 25 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C konzentriert. Man erhält einen Rückstand, den man in 15cm3 Ethanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 20cm3 einer 1,2N-Lösung von Oxalsäure in Ethanol. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 110 cm3 einer Mischung aus Acetonitril und Ethanol (20/80VoI.) rekristallisiert. Man erhältauf dieseWeise3g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-(4-pyridyl-thio)-2-propen-Sesquioxalat (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 173°C.
Beispiel 39
Man verfährt in analoger WeISe1WIe in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 1-(4-Chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-2-propen-1-on, 4,2 cm3 Phosphoroxychlorid, 5,2cm3Thiophenol und 1,79g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen orangefarbenen Rückstand, den man in 100cm3 Wasser aufnimmt. Die Lösung wird durch Zugabe einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels „Flash"-Chromatographie gereinigt (Eluant: Methylenchlorid-Methanol [95/5 Vol.]). Nach Eindampfen der Fraktionen 33 bis 60 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zur Trockne erhält man 7,8g eines gelben Öls. Dieses Öl wird in 50 cm3 Aceton gelöst und dem erhaltenen Festoff 20cm3 einer 1,3M-Lösung von Oxalsäure in Aceton zugesetzt. Der ausfallende weiße Feststoff 20cm3 einer 1,3M-Lösung von Oxalsäure in Aceton zugesetzt. Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 130cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3g 3-(4-Chlorphenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen-Oxalat-Säure (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1830C.
Das 1-{4-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann nach der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHON und G.STOPP, Ann. Chem. 641,1, (1961) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 40
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 1-(4-Fluor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1 -on, 4,76cm3 Phosphoroxychlorid, 5,57cm3Thiophenol und 1,92g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen Rückstand, den man in Chloroform aufnimmt. Die Lösung wird dann durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Dann wird die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der in 30 cm3 Isopropanol gelöst wird. Zu dieser Lösung fügt man 12 cm3 einer 3N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der ausfallende Feststoff wird dann mittels Filtration abgetrennt und in 30 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,3g 1-Dimethylamino-3-(4-Fluor-phenyl)-3-phenylthio-2-propen-Hydrochlorid (E) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 16O0C.
Das 1-(4-Fluor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann durch Anwendung der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHON und G.STOPP, Ann. Chem. 641,1, (1961) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 41
Ausgehend von den Mutterlaugen, die nach Beispiel 40 erhalten wurden, und Verdampfen der Lösungsmittel, erhält man einen Rückstand, den man in 50cm3 Wasser löst. Die erhaltene Lösung wird mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Man erhält ein orangefarbenes Öl, das man mittels „Flash"-Chromatographie reinigt (Eluant: Methylenchlorid-Methanol [95/5VoI.]). Die Fraktionen 33 bis 100 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, den man in 40cm3 Ethanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 30cm3 einer 1,1 M-Lösung von Oxalsäure in Aceton. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 40cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,5g 1 -Dimethylamino-3-(4-fluor-phenylthio)-3-phenyl-2-propen-Oxalat (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 163°C.
Beispiel 42
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g1-(4-Brom-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on, 3,64g Phosphoroxychlorid, 4,2cm3Thiophenol und 1,47g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen Rückstand, den man in Chloroform aufnimmt. Die Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Dann wird die organische Phase dekantiert und anschließend die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,6 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, den man in 30 cm3 Isopropanol löst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 13 cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ether. Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und zweimal in 40 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4,8g 3-(4-Brom-phenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen-Hydrochlorid (E) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 187°C.
Das 1-(4-Brom-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann durch Anwendung der von H. MEERWEIN, W. FLORIAN, N. SCHON und G.STOPP, Ann. Chem. 641,1, (1961) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 43
Ausgehend von den Mutterlaugen, die nach Beispiel 42 erhalten wurden, und Verdampfen der Lösungsmittel, erhält man einen Rückstand, den man in 100cm3 Wasser löst. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C konzentriert. Man erhält einen Rückstand, der in 20cm3 Ethanol gelöst wird. Zu dieser Lösung fügt man 10 cm3 einer 1,7 M-Lösung von Oxalsäure in Aceton. Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 160cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise3,7g einer Mischung (75/25) der Oxalate von 3-(4-Brom-phenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen (Z) und 3-(4-Brom-phenyl)-1-dimethylamino-3-phenylthio-2-propen (E) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 2810C.
Beispiel 44
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 5 g 3-Dimethylaminoacrylphenon, 2,47cm3 Phosphoroxychlorid, 5,39g 4-Brom-thiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält einen braunen Rückstand, den man in Chloroform aufnimmt. Die Lösung wird dann durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Nach Dekantieren der Chloroform-Phase wird die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der in 60 cm3 Ethanol gelöst wird. Zu dieser Lösung fügt man 7,7 cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ether. Der ausfallende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in einer Mischung aus Isopropanol und Methanol (60/40VoI.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,8g3-(4-Brom-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 252°C.
Beispiel 45
Zu einer gerührten Lösung von 40,5g 3-Phenyl-3-phenylthio-2-propenal (Z) in 370cm3 Methanol fügt man unter Argon-Atmosphäre 139g Dimethylamin-Hydrochlorid und 2g Molekularsieb 3Ä. Nach 5 Minuten unter Rühren gibt man 10,7g Natriumcyanoborhydrid hinzu und setzt das Rühren weitere 18 Stunden lang fort. Anschließend setzt man 26cm3 konzentrierte Salzsäure zu und konzentriert die Mischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne.
Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dann mit Ethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 35%iger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert und über Diatomen-Erde filtriert, mit 100 cm3 Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die organische Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise ein braunes Öl, das mittels Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wird (Eluant: Methylenchlorid-Methanol [90/10VoI.]), indem man Fraktionen zu 50 cm3 sammelt. Nach Konzentration der Fraktionen 20 bis 30 bis zur Trockne erhält man einen Rückstand, der in 10cm3 Ethanol und 70 cm3 Ethylether gelöstwird. Zu dieser Lösung gibt man 17cm3 einer3,5N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung von 38cm3 Ethanol und 50cm3 Ethylether rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 8,9g i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 176°C.
Das3-Phenyl-3-phenylthio-2-propenal (Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 9,4g S-Chlor-S-phenyl-S-propenal (Z) in 50cm3 Dichlormethan fügt man bei einer Temperatur von O0C 9,66cm3Triethylamin und dann 5,7cm3Thiophenol. Nach 14Stunden Rühren bei 20°Cwird die Mischung in 50cm3Wasser gegossen, die erhaltene Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird (Eluant: Hexan, und danach Ethylacetat). Nach Elution der nichtpolaren Verunreinigungen mit Hexan (400cm3) werden die Fraktionen 8 bis 15, die aus der Elution mit Ethylacetat (400cm3) stammen, vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperaturvon40°Cbis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 7,8g 3-Phenyl-3-phenylthio-2-tropenal (Z) in Form eines roten Öls mit einem Rf = 0,9 in Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (Eluant: Ethylacetat-Hexan [50/50VoI.]).
Das 3-Chlor-3-phenyl-2-propenal (Z) kann nach der von C. M. BEATON, N. B. CHAPMAN und K. CLARKE, J. Chem. Soc. Perkin I, 2355 (1976) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 46
Zu einer Suspension von 3,85g Magnesium-Spänen in 100cm3 Ethylether gibt man tropfenweise innerhalb von etwa 1 Stunde eine Lösung von 24,8g Brombenzen in 120cm3 Ethylether. Zu der erhaltenen schwarzen Lösung gibt man innerhalb von ungefähr 15 Minuten 10g 4-Dimethylamino-1-phenyl-2-butin-1-ol in 30cm3 Ethylether. Die Reaktionsmischung wird anschließend 3 Stunden 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und dann in eine Mischung von 400g Eis und 200cm3 einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung gegossen. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 200cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mittels „Flash"-Chromatografie gereinigt (Eluant: Methanol-Ethylacetat [60/40VoI.]), die Fraktionen 18 bis 39 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 40 0C bis zurTrockne konzentriert. Man erhält nach Rekristallisation des Rückstandes in lsopropylether3,9g4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (E) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 1130C.
Das4-Dimethylamino-1-phenyl-2-butin-1-ol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 33,2g Ν,Ν-Dimethylpropargylamin in 400cm3 1,2-Dimethoxyethan fügt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe -700C 280 cm3 einer 1,55M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Dann gibt man zu dieser erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von nahe -3O0C eine Lösung von 42,4g Benzaldehyd in 100cm31,2-Dimethoxyethan. Die Reaktionsmischung wird dann 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 0°C gerührt, wonach man 20cm3 destilliertes Wasser hinzufügt und die erhaltene Suspension filtriert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, fi Itriert und untervermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperaturvon 40 0C biszurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 72,3g 4-Dimethylamino-1-phenyl-2-butin-1-ol in Form eines gelben Öls [Rf = 0,56, Dünnschichtchromatographie auf Tonerde-Gel; Eluant: Ethylacetat].
Beispiel 47
Zu einer Lösung von 4,7g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1 -öl Hydrochlorid (Z) in 60cm3 wasserfreiem Pyridin fügt man bei einerTemperatur von 0°C4,3gBenzoylchlorid. Die Reaktionsmischung wird dann 18 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 2O0C gerührt und anschließend in 300cm3 einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Die erhaltene Mischung wird dreimal mit 100cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit 25cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperatur von 40 °C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird anschließend in 50 cm3 Isopropanol gelöst. Zu dieser, zum Sieden erhitzten Lösung fügt man eine Lösung von 1,4g Oxalsäure in 10cm3 Isopropanol. Das durch Abkühlung kristallisierende Produkt wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend dreimal mit 3cm3 Isopropanol gewaschen. Durch Rekristallisation des so erhaltenen Produkts in 90cm3 Isopropanol erhält man 5,3g 4-Benzoyloxy-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-buten-Oxalat (Z) vom Schmelzpunkt 17O0C
Das4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) kann wie in Beispiel ^hergestellt werden.
Beispiel 48
Man verfährttwie in Beispiel 47 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,5g 4-Dimethylamino-1 ^-diphenyl^-buten-i-ol-Hydrochlorid (Z), 3,5g Acetylchlorid und 1,35g Oxalsäure, und erhält nach Rekristallisation in 300cm3 Isopropanol 3g 4-Acetoxy-1-dimethylamino-3,4-diphenyl-2-buten-Oxalat (Z) vom Schmelzpunkt 156°C. Das4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid kann wie in Beispiel 1 hergestellt werden.
Beispiel 49
Zu einer Lösung von 4,4g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) in Form der freien Base, gelöst in 50cm3Toluen, fügt man 1,9cm3 Chlorameisensäure-ethylester. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 900C bis 950C gerührt
- 22 - ZOH 4UÜ
und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird über eine Glasfritte filtriert und anschließend mit Isopropyloxid gewaschen. Man erhält auf diese Weise 3,86g 4-Dimethylamino-i -ethoxycarbonyloxy-1,2-diphenyl-2-buten-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 178°C.
Das4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) kann in bekannter Weise ausgehend von seinem Hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 1, erhalten werden.
Beispiel 50
Zu einer Lösung von 41,6cm3 tert.-Butylamin in 100cm3 Ethanol fügt man langsam bei einer Temperatur von 00C 10,4g rohes 3-Chlor-i-phenyl-i-phenylthio-i-propen (Z) in Lösung von 40cm3 Ethanol und rührt 14 Stunden lang bei Umgebungstemperatur (220C). Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen orangene-gelben Rückstand, der mittels „Flash"-Chromatographie reinigt (Eluant: Methylenchlorid-Methanol [95/5VoI.)]. Die Fraktionen 21 bis 60 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält einen Feststoff, den man in Acetonitril rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,4g 3-Phenyl-3-phenylthio-1-tert.-butyl-amino-2-propen (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 2060C.
DasS-Chlor-i-phenyl-i-phenylthio-i-propen (Z) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 17,6g 1-Dimethylamino-3-phenyl-3-phenylthio-2-propen (Z) in 230cm3 Toluen fügt man 9,4cm3 Chlorameisensäure-ethylester. Die Mischung wird 2 Stunden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 900C erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 21,8 g eines blaß-gelben Öls, das das erwartete 1-Chlor-3-phenyl-3-phenylthio-2-propen (Z) in Mischung mit dem im Laufe der Reaktion gebildeten Dimethyl-ethylcarbamat enthält. Dieses rohe Öl wird ohne weitere Reinigung bei den späteren Synthesen verwendet.
NMR-Spektrum (6OmHz, CDCI3);
4,5ppm,2 Hi-CH2-
6,5ppm,1 H:-CH=
6,9-75 ppm, 10 H: aromatisch
Beispiel 51
Zu 150cm3 einer 4,2-N-Lösung von Ammoniak in Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von 00C, fügt man tropfenweise eine Lösung von 17,2g 3-Chlor-i-phenyl-i-phenylthio-i-propen (Z) in 68cm3 Ethanol. Nach 14 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperaturvon30°Cbiszur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise eine klar gelbe Paste, die man in 100cm3 Ethylacetat aufnimmt. Der sich bildende weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und in 250 cm3 Methylethylketon rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,5g einer Mischung von 75% 3-Amino-i-phenyl-i-phenylthio-i-propen-Hydrochlorid (Z) und 25% 3-Amino-1-phenyl-1-phenylthio-1-propen-Hydrochlorid (E) in Form eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 1840C.
Beispiel 52
Eine Mischung von 0,6g 4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxy-carbonyloxy-2-buten (Z) und 6cm3 einer 4,2-N-Lösung von gasförmigem Ammoniak in Ethanol wird im Autoklaven 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 1000C erhitzt und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°CbiszurTrockne eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgelkolonne gereinigt wird (Eluant: Methanol-Ethylacetat [60/40VoL]), indem man Fraktionen zu 2cm3 sammelt. Die Fraktionen 7 bis 10 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,1g 1-Amino-3,4-diphenyl-4-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) in Form eines blaß-gelben 0Is(Rf= 0,15, Ethylacetat-Methanol[40/60Vol.]).
Das4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von i-Dimethylamino^-ethoxycarbonyloxy-S^-diphenyl^-buten (Z) in Form der freien Base in Lösung von 30cm3 Toluen,fügt man 1,2 cm3 Chlorameisensäure-ethylester. Die Mischung wird dann 1 Stunde 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 900C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Kolonne gereinigt wird (Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [50/50VoI.]), indem man Fraktionen zu 30cm3 sammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,56g4-Chlor-1,2-diphenyl-i-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) in Form eines klaren gelben Öls (Rf = 0,5; Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [50/ 50VoI.]).
Das i-Dimethylamino^-ethoxycarbonyloxy-SAdiphenyl^-buten (Z) kann in bekannter Art und Weise aus seinem, wie in Beispiel 49 hergestellten, Hydrochlorid erhalten werden.
Beispiel 53
Zu einer Lösung von 0,5g 4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxy-carbonyloxy-2-buten (Z) in 7,5cm3 Methanol gibt man 1,05cm3 Triethylamin und 0,74cm31,3-Propandithiol. Die Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 10cm3 Wasser gegossen, mit4-N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluant: Ethylacetat-Methanol [40/60VoI.]), in dem man Fraktionen zu 5cm3 sammelt. Die Fraktionen 15 bis 25 werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,168 g 1-Amino-3,4-diphenyl-4-ethoxy-carbonyl-2-buten (E) in Form eines blaß-gelben Öls (Rf= 0,15, Eluant: Methanol-Ethylacetat [60/40VoI.])
Das4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 0,65g 4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxy-carbonyloxyr2-buten (Z) in 6,5cm3 Ν,Ν-Dimethylformamid, gekühlt auf eine Temperatur von 0°C, fügt man 0,2g Natriumazid und erhitzt die Mischung anschließend 15 Minuten lang unter Rühren auf eine Temperatur von 800C. Die Reaktionsmischung wird anschließend gekühlt, 10cm3 Wasser zugegeben und dreimal mit 10 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der über eine Kieselgel-Kolonne chromatographiert wird [Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (30/70)], indem man Fraktionen zu 30cm3 sammelt. Die Fraktionen 1 bis 5 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,54g 4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) in Form eines blaßrosa Öls [Rf = 0,7, Eluant: Ethylacetat-Cyclohexan (30/70VoI.)]
Das4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten (Z) kanndwie in Beispiel 52ferhalten werden.
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 0,02g 1-Amino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-buten (E) in 1 cm3 Methanol gibt man 0,1 g Kaliumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird 70 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 0,2cm2 Methanol gelöst und die erhaltene Lösung über 1 g Kieselgel gegeben, die in einer Kolonne mit 5 mm Durchmesser erhalten waren. Man eluiert zuerst mit 3 cm3 Methanol, das entsprechende Eluat wird entfernt, dann mit 2 cm3 Methanol und dieses Eluat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C biszurTrockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,006g 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (E) in Form eines weißen Pulvers
NMR-Spektrum (250MHz) CDCI3:
3·20 ppm (d, 2H: 5,4-0 ppm (S, 1H: -
6 ppm (t, 1H: -CH=C )
' AT (m, 1OH: aromatische Protonen)
Das 1-Amino-4-ethoxycarbonyloxy-3,4-diphenyl-2-buten (E) kannte in Beispiel 53 beschrieben(hergestellt werden.
Beispiel 55
Zu einer Lösung von 10,5g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in 150cm3 Chloroform gibt man 2,1 cm3 Methylisocyanat und 10mg 4-Dimethylamino-pyridin. Die Reaktionsmischung wird dann 18 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerührt und anschließend mit 100cm3 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung behandelt. Die wäßrige Phase wird dekantiert und zweimal mit 50cm3 Methylenchlorid gewaschen, anschließend werden die organischen Phasen vereinigt, zweimal mit 25cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 400C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 100 cm3 Isopropanol gelöst. Man erhält diese Lösung unter Rückfluß und setzt ihr eine Lösung von 3,6g Oxalsäure in 50cm3 Isopropanol zu. Das durch Abkühlung kristallisierende Produkt wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend dreimal mit 5cm3 Isopropanol gewaschen. Durch Rekristallisation des auf diese Weise erhaltenen Produkts in 150cm3 Ethanol erhält man 9,1g 1-Dimethylamino-4-methyl-carbamoyloxy-3,4-diphenyl-2-buten-Oxalat (Z) vom Schmelzpunkt 1940C. Das4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) kann wie in Beispiel 1;hergestellt werden.
Beispiel 56
Zu einer Lösung von 0,5 g4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in 4,5 cm3 Wasser gibt man 0,036 g Palladium-Kohle (10%ig, Gewicht/Volumen) und rührt die Mischung 18 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 1000C. Daraufhin gibt man weitere 0,018g Palladium-Kohle (10%ig, Gewicht/Volumen) hinzu und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch 12 Stunden lang fort. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wird der Katalysator mittels Filtration abgetrennt und der Lösung 5cm3 4N-Natriumhydroxid-Lösung, sowie danach Natriumchlorid bis zur Sättigung zugegeben. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 20cm3 Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C biszurTrockne eingedampft, um ein klares gelbes Öl zu ergeben, das man mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Kolonne reinigt (Eluant: Methanol), indem man Fraktionen zu 2cm3 sammelt. Die Fraktionen 22 bis 30 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 30°C biszurTrockne konzentriert. Man erhält 0,035g 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) in Form eines weißen Feststoffes
NMR-Spektrum (250MHz, CDCl3) 3,35ppm(m,2H: -CH2NH2 5,75ppm (S, 1H:-CHÖH-) 5,90ppm (t, 1H:-CH=)
j'aq (m' 10H: aromatische Protonen)
Das 4-Allylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1 -öl (Z) kann wie in Beispiel 34 beschrieben, erhalten werden.
Beispiel 57
Zu einer Lösung von 6g i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z) in 68cm3 Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von 0°C4,7g m-Chlorperbenzoe-Säure. Nach 24 Stunden Rühren bei einer Temperatur von 20°Cfügt man weitere 4,7g m-Chlorperbenzoe-Säure hinzu und setzt das Rühren 3 Stunden lang fort. Die Reaktionsmischung wird dann in 100cm3 Wasser gegossen, die Lösung durch Zugabe von 35%iger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt
und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der in 10cm3 Ethanol aufgenommen wird. Zu dieser Lösung gibt man 6cm3 einer 3 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der ausfallende Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung von 60 cm3 Ethanol und 5cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2 g 1-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylsulfinyl^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 268°C (Zersetzung).
Das i-Dimethylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z-Form) kann§wie in Beispiel 35 beschrieben, erhalten werden.
Beispiel 58
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 2,6cm3 2-Fluor-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 90cm3 einer Mischung aus Isopropanol und Isopropyloxid (60/40 Vol.) 3,5g 4-Dimethylamino-1-(2-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 175°C.
Beispiel 59
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethyl-aminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 5,6cm3 3-Brombenzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 200cm3 Isopropanol 11,3g i-O-Brom-phenylM-dimethylamino^-phenyl^-buten-i-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 188°C.
Beispiel 60
Man verfährtin analoger Weise,wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 5,78g o-Tolualdehyd, und erhält nach Rekristallisation in 100cm3 Ethanol 10,2 g 4-Dimethylamino-1-(2-methyl-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 2040C.
Beispiel 61
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 6,5g o-Anisaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 85cm3 einer Mischung aus Petrolether und Isopropyloxid (70/30 Vol.) 7,2g 4-Dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-2-phenyl-2-buten-1-ol (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 77°C.
Beispiel 62
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 21,7g ß-Dimethylamino-3-methoxypropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 5,4cm3 Benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 100cm3Isopropanol 11,9g4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Formeines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 166°C.
Das ß-Dimethyiamino-3-methoxy-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 22 zur Herstellung von ß-Dimethylaminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-Benzensulfonylhydrazon beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 25,3g 2,4,6-tris-lsopropyl-benzensulfonylhydrazin und 20,7g ß-Dimethylamino-3-methoxy-propionphenon-Hydrochlorid. Man erhält auf diese Weise 26,1 g ß-Dimethylamino-3-methoxy-propionphenon-2,4,6-tris-isopropylamino-benzen-sulfonylhydrazon-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 188°C. Das ß-Dimethylamino-3-methoxy-propionphenon kann nach der im DE-PS 2360545 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 63
Man verfährt,wie in Beispiel 22 in analoger Weise beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethylamino-propionphenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 3,37g Cyclopropancarboxaldehyd, und erhält nach Eindampfen der organischen Phasen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne, ein organefarbenes Öl, das mittels „Flash"-Chromatographie gereinigt wird (Eluant: Ethylacetat-Methanol [80/20 Vol.]). Nach Eindampfen der Fraktionen 20 bis 80 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne, erhält man ein Öl. DiesesÖI wird in 50cm3 Aceton gelöst, zu der erhaltenen Lösung gibt man dann 3,93g Oxalsäure in Lösung von 50cm3 Aceton. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 80cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 7,2g 1-Cyclopropyl-4-dimethylamino-2-phenyl-2-buten-1-ol-Oxalat in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 127 0C.
DerCyclopropancarboxaldehyd kann nach dervon A. J. MANCUSO1D-S-BROWNFAIR1D1SWERn, J. Org.Chem. 23,4148(1979) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 64
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 6,4cm3 a-Tetralon, und erhält nach Rekristallisation in 65cm3 einer Mischung aus Petrolether und Isopropanol (95/5 Vol.) 3,8g 1-[1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-3-dimethylamino-1-phenyl-1-propen (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 108°C.
Beispiel 65
Man verfährt in analoger Weise(wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 5cm3Cyclohexanon, und erhält nach Rekristallisation in 50cm3 einer Mischung aus Isopropanol und Isopropyloxid (60/40 Vol.) 6g i-fi-Hydroxy-i-cyclohexyO-S-dimethylamino-i-phenyl-i-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 197°C.
Beispiel 66
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 20g ß-Dimethylamino-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 3,47g Isobutyraldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 150cm3 Aceton 5,6g i-Dimethylamino-B-methyl-S-phenyl^-hexen^-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1630C.
Beispiel 67
Man verfährt in analoger Weise(wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch ausgehend von 13g a-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-
acetophenon^Ae-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon und 3,5cm3 Benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 100cm3 Ethanol 3,45g 1,2-Diphenyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-2-propen-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 240°C.
Dasa-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-acetophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 22 zur Herstellung von ß-Dimethylaminopropiophenon-2,4,6-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 30,6g 2,4,6-tris-lsopropylbenzensulfonylhydrazon und 28,3g a-(1-Methyl-2-pyrrolidinyD-acetophenon-Hydrochlorid. Man erhält auf diese Weise 31,1g a-d-Methyl^-pyrrolidinyO-acetophenon^Ae-trisisopropyl-benzensulfonylhydrazon-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 210°C.
Das a-ii-Methyl^-pyrrolidinyD-acetophenon-Hydrochlorid kann nach der von A. S. RADWAN, F. R. MELEK, S. NEGM, J. Prakt.
Chem., (1980), 322,475, beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 68
Zu einer Lösung von 10,9g ß-Dimethylamino-a-methyl-propiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon in 109cm3 1,2-Dimethoxyethan fügt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe —75°C 30,4cm3 einer 1,9 M-Lösung vontert.-Butyllithium in Pentan. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung langsam bis auf eine Temperatur von 150C erwärmt. Wenn die Gasentwicklung abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung bis auf eine Temperatur von nahe -400C gekühlt. Man gibt dann 4,2g Benzaldehyd hinzu und rührt 20 Minuten lang weiter, wobei man die Temperatur bis auf ungefähr —5°C ansteigen läßt. Anschließend gibt man nacheinander 50cm3 destilliertes Wasser, 7cm3 konzentrierte Salzsäure und dann 200cm3 Ethylether hinzu. Die organische Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt und anschließend zweimal mit25cm34N-Salzsäure-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit 10N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von nahe 10 eingestellt und dann dreimal mit 150cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene orangefarbene Öl wird in 91cm3 Aceton gelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 4,5cm3 einer 5,6 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 48cm3 einer Mischung aus Isopropanol und Isopropyloxid (80/20 Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,85g 4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 2120C.
Dasß-Dimethylamino-a-methylpropiophenon-2,4,6-tris-isopropylbenzensulfonylhydrazon kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Mangibt23,8g2,4,6-tris-lsopropyl-benzensulfonylhydrazinzu 16,3g a-Methyl-ß-dimethylaminopropiophenon-Hydrochlorid in 150cm3 Methylenchlorid und 5cm3 Essigsäure. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt und anschließend in 50cm3 Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 50cm3 Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in 120 cm3 einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropyloxid (50/50 Vol.) kristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise 16g ß-Dimethylamino-ctmethylpropiophenon^A-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 147°C.
Die Base kann aus ihrem Hydrochloridauf die folgende Art und Weise freigesetzt werden:
Das vorstehend erhaltene Hydrochlorid wird in 100cm3 Wasser gelöst und zu der erhaltenen Lösung dann eine 4 N-Natriumhydroxid-Lösung bis zu einem pH-Wert von 10 gegeben, wonach man dreimal mit 75cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 13g ß-Dimethylamino-amethylpropiophenon-2,4,6-tris-isopropyl-benzensulfonylhydrazon im Zustand der Base, in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 113°C.
Dasß-Dimethylamino-a-methylpropiophenon kann nach der von S. MIYANO, H. HOKARI und H.HASHIMOTO, Bull. Chem. Soc. Japan 55,534 (1982) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 69
Zu einer Lösung von 9,5g 4-Chlor-1-ethoxy-carbonyloxy-1-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten (Z) in 50cm3 Ethanol gibt man 100cm3 einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol. Nach 2 Stunden Rühren unter Lichtausschluß wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C eingedampft und ergibt ein Öl. Dieses Öl wird in 50cm3 destilliertem Wasser gelöst, die erhaltene Lösung durch Zugabe von 4N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und anschließend dreimal mit 100 cm3 Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30 °C bis zurTrockne eingedampft, um ein organefarbenes Öl zu ergeben. Dieses Öl wird in 40cm3 Ethylacetat gelöst und anschließend
gibt man 5cm3 einer 5,7N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether hinzu. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 20cm3 Acetonitril rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3 g 1-(3-Fluor-phenyl)-4-methyl-amino^-phenyl^-buten-i-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 167°C. : Das 4-Chlor-1-ethoxycarbonyloxy-1-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten (Z) kann wie in Beispiel 52 zur Herstellung von 4-Chlor-1,2-diphenyl-1-ethoxycarbonyloxy-2-buten beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 26,2g i-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4-(3-fluor-phenyl)-3-phenyl-2-buten (Z) und 10,6cm3 Chlorameisensäureethylester. Nach „Flash"-Chromatographie (Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [90/10 Vol.]) und Eindampfen der Fraktionen 12 bis 18 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einerTemperaturvon30cC bis zu Trockne erhält man 21,1 g4-Chlor-1-ethoxycarbonyloxy-1-(3-fluor-phenyl)-2-phenyl-2-buten (Z) in Form eines blaßgelben Öls (Rf = 0,5; Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [50/50 Vol.]). Das 1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4-(3-fluor-phenyl)-3-phenyl-2-buten-Hydrochlorid (Z) kann wie in Beispiel 49 zur Herstellung von 4-Dimethylamino-1-ethoxycarbonyloxy-1,2-diphenyl-2-buten-Hydrochlorid (Z) beschrieben, erhalten werden, jedoch ausgehend von 12,6g 4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-3-phenyl-2-buten-1-ol (Z) und 5,1 cm3 Chlorameisensäureethylester. Man erhält auf diese Weise 7,7g 1-Dimethylamino-4-ethoxycarbonyloxy-4-(3-fluor-phenyl)-3-phenyl-2-buten-Hydrochlorid (Z) in Form eines beige-farbenen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1600C.
Beispiel 70
Man verfährt in analoger Weise.wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 2,5g Phosphoroxychlorid, 4,13g Thiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne ein gelbes Öl, das man in 35cm3 einer Mischung aus Ethylether und Ethanol (70/30 Vol.) löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 2,2g Oxalsäure. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und in 60cm3 Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 5,8g 1-Dimethylamino-3-(4-fluor-phenylthio)-3-phenyl-2-propen-Oxalat (Z) (das 25% seines Ε-Isomeren enthält) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1330C.
Beispiel 71
Man verfährt in analoger Weiseyvie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 6,1 g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 3cm3 Phosphoroxychlorid, 5g-2-Chlor-thiophenol und 1,3g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne ein gelbes Öl, das man in 20cm3 Isopropanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 7,8cm3 einer 5,6N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 20 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,5g 3-(2-Chlor-phenylthio)-1-dimethylamino-3-phenyl-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 1620C.
Beispiel 72
Man verfährt in analoger Weise//ie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylacrylphenon, 2,5g Phosphoroxychlorid, 4,13g 3-Chlorthiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne einen Rückstand, den man in 20cm3 einer Mischung aus Aceton und Ethylether (50/50 Vol.) löst. Zu dieser Lösung gibt man 6cm3 einer 5,6 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 30 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhältauf diese Weise 2,6g S-O-Chlor-phenylthiol-i-dimethylamino-S-phenyl^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 156°C bis 157°C.
Beispiel 73
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 35 beschrieben, jedoch ausgehend von 5g 3-Dimethylamino-acrylphenon, 2,47cm3 Phosphoroxychlorid, 3,55g 4-Methyl-thiophenol und 1 g Natriumcyanoborhydrid, und erhält nach Eindampfung der organischen Phase unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne ein prganefarbenes Öl, das man in 40cm3 Isopropanol löst. Zu dieser Lösung gibt man 7cm3 einer 5,6 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 40 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhältauf diese Weise 3,3 g 1-Dimethylamino-3-(4-methylphenylthio)-3-phenyl-2-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 197°C bis 198°C.
Beispiel 74
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 50 beschrieben, jedoch ausgehend von 45g3-Chlor-1-phenyl-1-phenylthio-1-propen (Z) und 143cm3 einer 33%igen Lösung von Methylamin in Methanol, und erhält nach Eindampfung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne ein organefarbenes Öl, das in 150 cm3 Ethylacetat gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt man 18,5cm3 einer 5,6 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 70cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese .Weise 12,8g i-Methylamino-S-phenyl-S-phenylthio^-propen-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 141 °C.
Beispiel 75
Zu der Lösung von 5,1 g 3-Brom-3-(3-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) in 50cm3 Pentan, fügt man unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von nahe -78°C 20cm3 einer 1,5 N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt 25 Minuten lang bei einer Temperatur von —500C. Anschließend gibt man 4cm3 Benzaldehyd in Lösung von 6cm3 Pentan hinzu und setzt das Rühren weitere 30 Minuten lang fort, wobei man die Temperatur auf 250C ansteigen läßt. Dann setzt man 80cm3 destilliertes Wasser und anschließend 30cm32N-Salzsäure hinzu. Die wäßrige Phase wird mittels Dekantieren abgetrennt, dreimal mit 25cm3 Ethylether gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und anschließend dreimal mit 50cm3 Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C bis zur Trockne konzentriert. Das
erhaltene Öl wird in 30cm3 Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 5,7cm3 einer 5,7 N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 80 cm3 Isopropanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 3,7g 2-(3-Chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 199°C.
DasS-Brom-S-fS-chlor-phenylJ-i-dimethylamino^-propen (Z) kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 44g i-fS-Chlor-phenylJ-S-dimethylamino^-propen-i-on, 60g Phosphoroxybromid und 7,9g Natriumcyanoborhydrid. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30 °C bis zur Trockne erhält man einen beige-farbenen Feststoff, der in 400 cm3 Chloroform aufgenommen wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne eingedampft. Nach Waschen des auf diese Weise erhaltenen Produkts mit 75cm3 Isopropanol erhält man 46 g 3-Brom-3-(3-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen-Hydrobromid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 146°C. Das 1-(3-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann nach der im US-PS 4209621 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 76
Man verfährt in analoger WeISe1WIe in Beispiel 75 beschrieben, jedoch ausgehend von 5,1g 3-Brom-3-(3-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z), 15cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Buthyllithium in Hexan und 5g 3,5-Dichlor-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 100cm3 Isopropanol 2,1 g 2-(3-Chlor-phenyl)-1-(3,5-dichlor-phenyl)-4-dimethylamino-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 215°C.
Beispiel 77
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 75 beschrieben, jedoch ausgehend von 10,2 g 3-Brom-3-(3-chlor-phenyl-1-dimethylamino-2-propen (z), 40cm3 einer 1,4M-Lösung von n-Buthyllithium in Hexan und 9,9g 3-Fluor-benzaldehyd, und erhält nach Rekristallisation in 85cm3 Isopropanol 6,6g 2-(3-ChIor-phenyl)-4-dimethylamino-1-(3-fluor-phenyl)-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 200°C.
Beispiel 78
Man verfährt in analoger Weise,wie in Beispiel 16 beschrieben, jedoch ausgehend von 34g 3-Brom-3-(2-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) in roher Form, die das Ε-Isomere enthält, 90cm3 einer 1,5M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 16cm3 Benzaldehyd, und erhält nach Reinigung mittels „Flash"-Chromatographie (Eluant: Ethylacetat-Methanol [50/ 50 Vo.]) und konzentrieren der Fraktionen 18 bis 25 unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne einen Rückstand, den man in 20cm3 Ethylacetat löst. Zu dieser Lösung gibt man 4cm3 einer 5,6N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 70cm3 einer Mischung aus Acetonitril und Ethylacetat (43/57 Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 2,9g 2-(2-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid (Z) in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 168°C. Das3-Brom-3-(2-chlor-phenyl)-1-dimethylamino-2-propen (Z) kann auf eine analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, hergestellt werden, jedoch ausgehend von 35,2g 1-(2-Chlorphenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1 -on, 48,4g Phosphoroxybromid und 6,35g Natriumcyanoborhydrid. Nach Eindampfung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer 1 Temperatur von 3O0C bis zur Trockne, erhält man einen Feststoff, der in 400cm3 Chloroform aufgenommen wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und dem Filtrat werden 100cm3 destilliertes Wasser zugesetzt, wonach man dekantiert. Die wäßrige Phase wird mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und anschließend zweimal mit 100cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30cC bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 34g einer Mischung der Isomeren Z und E von 3-Brom-3-(2-chlorphenyl)-1-dimethylamino-2-propen in Form eines brauen Öls (Rf = 0,68, Eluant: Dichlormethan-Methanol [95/5 Vol.]).
Das 1-(2-Chlor-phenyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on kann nach der im amerikanischen Patent 4209621 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 79
Zu einer Lösung von 22,7g 4-Azido-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Mischung von 75% Z-Isomer und 25% Ε-Isomer) in 370cm3 Methanol, gibt man 60cm3 Triethylamin und 43cm31,3-Propandithiol. Die Mischung wird unter Stickstoffatomsphäre 20 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt und anschließend in 600cm3 Wasser gegossen. Dann wird die Mischung mit lON-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und dreimal mit 500cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid gerührt und der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einer Temperatur von 30°C bis zur Trockne konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mittels Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wird (Eluant: Methanol-Ethylacetat-11 N-Ammoniaklösung [60/38/2 Vol.]). Man eluiert zuerst mit 460cm3 Eluant, das entsprechende Eluat wird entfernt. Dann eluiert man mit 360cm3 Eluant und dieses entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (2,7kPa) bei einerTemperatur von 300C biszurTrockne eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, den man in 130 cm3 einer Mischung aus Ethanol und Ethylether (25/75 Vol.) löst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 4,8 cm3 einer 3,5-N-Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Ethylether. Der gebildete weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt und anschließend in einer Mischung von 11 cm3 Ethanol und 16cm3lsopropyloxid rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,88g 4-Amino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol-Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1800C. Das 4-Azido-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Mischung von 75% Z-Isomer und 25% Ε-Isomer) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 28,5 4-Azido-1,2-diphenyl-1-ethoxy-carbonyloxy-2-buten (Z), hergestellt wie in Beispiel 53 beschrieben, in 300cm3 Methanol, gibt man 117g Kaliumcarbonat. Die Lösung wird 16 Stunden lang unter Lichtausschluß bei einerTemperatur von nahe 200C gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 300C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst und anschließend mit 200 cm3
destilliertem Wasser gewaschen. Dann wird die wäßrige Phase durch Zugabe von 2 N-Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von eingestellt und zweimal mit 300cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2,7kPa) beieinerTemperaturvon30°Cbis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21,77 g 4-Azido-1,2-diphenyl-2-buten-1 -öl (Mischung von 75 % Z-Isomer und 25% Ε-Isomer) in Form eines blaß-gelben Öls (Rf = 0,6; Eluant: Cyclohexan-Ethylacetat [70/30 Vol.)].
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Medikamente, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch annehmenbaren Säure, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit einem ganz anderen, physiologisch inerten oder physiologisch aktiven, pharmazeutisch kompatiblen Produkt verbunden ist, bestehen. Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (insbesondere in Gelatine-Kapseln oder Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie beispielsweise Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde.
Diese Zusammensetzungen können gleichfalls noch andere Substanzen, die keine Verdünnungsmittel darstellen, enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
Als flüssige Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und pharmazeutisch annehmbare Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerol, Pflanzenöle oderParaffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können gleichfalls noch andere Substanzen, die keine Verdünnungsmittel darstellen, enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen für die parenteral Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzung können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispergatoren und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, indem man die Zusammensetzung in sterilisierende Mittel einbringt, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form fester steriler Zusammensetzungen hergestellt werden, die erst im Moment ihrer Anwendung in einem sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden.
Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung liegen in Form von Suppositorien oder Rektal-Kapseln vor, die außer dem Wirkstoff noch weitere Füllstoffe, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
In der Human-Therapeutik können die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere zur Behandlung von Syndromen verschiedener depressiver Zustände und von psychasthenischen Zuständen verwendet werden. Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung, sie betragen im allgemeinen zwischen 25 und 250 mg pro Tag auf oralem, intramuskulärem oder intravenösem Weg beim Erwachsenen, in eienr oder in mehreren Gaben.
Im allgemeinen wird der Arzt die geeigneteste Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und allen anderen Faktoren festlegen, die die zu behandelnde Person aufweist.
Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen, Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Beispiel A
Man stelle in üblicher Technik Tabletten her, die 25 mg Wirkstoff in der folgenden Zusammensetzung enthalten: —^Dimethylamino-i^-diphenyl^-buten-i-ol-HydrochloridfZ) 32 mg
—Stärke 60 mg
— Lactose 50 mg
— Magnesiumstearat 2 mg
Beispiel B
Man stellt eine Injektionslösung her, die 25mg Wirkstoff in der folgenden Zusammensetzung enthält: —4-Methylamino-1,2-diphenyl-2-buten-1-ol (Z) 25 mg
— 1 N-Salzsäure-Lösung 0,1 cm3
— Injektionslösung ad 2 cm3

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines neuen 3-Phenyl-2-propenamin-Derivats der allgemeinen Formel I
    in der
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Amino-,
    Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Radikal darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal ist,
    — R4 und R5 entweder jeweils ein Wasserstoffatom sind und R1 und R2, gleich oder verschieden, ein gegebenenfalls durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkylradikal bedeuten, oder R1 und R2 zusammen mjt dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes heterocyclisches Radikal mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, das gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, gegebenenfalls durch ein Alkylradikal substituiert,
    — oder R4 ein Wasserstoffatom ist, Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt und R2 und R5 zusammen ein Alkylenradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
    i) A ein Alkylradikal oder ein Phenylradikal darstellt, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oder Trifluormethyl, oder Aauch ein Pyridyl-, Benzyl- oder Cycloalkyl-Radikal mit3 bis
    6 Kohlenstoffatomen ist;
    Y ein Radikal derallgemeinen Formel Il
    R6-G- OR7 (II)
    darstellt, in der R6 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder ein AlkylcarbonyKAIkyloxycarbonyKAIkylaminocarbonyl- oder Benzoyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl,
    Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl, oder ii) Y und Azusammen ein 1-Hydroxy-cycloalkyl-Radikal bilden, dessen Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält und der gegebenenfalls an einen Benzen-Ring gebunden ist,
    sowie seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, mit der Maßgabe, daß in den vorstehenden Definitionen die Alkyl-Radikale und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und daß sich die Erfindung auf die geometrischen Isomeren der Z-Form bezieht, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel III
    A-CO-R6 (III)
    in der A und R6 wie vorstehend definiert sind, mit einem Carbanion der allgemeinen Formel IV
    _ R-a R/i R1
    Q i3 I4 / 1
    C = C-C-H (IV)
    ! N
    R5
    zur Reaktion bringt, in der die Symbole wie vorstehend definiert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, worin R7 ein Wasserstoffatom ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, ein Produkt der allgemeinen Formel IA
    anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls entweder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel !umwandelt, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, worin R7 ein Alkylcarbonyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Benzoyl-Radikal bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Radikalen Alkyl-, Alkyloxy, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro oderTrifluormethyl, durch Umsetzung mit einem Produkt der allgemeinen Formel XIV
    R'7Xi (XIV)
    in der R'7 wie vorstehend unter R7 definiert ist und X, einen reaktiven Ester-Rest bedeutet, oder das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel U in ein anderes Produkt der allgemeinen Formel I umwandelt, in der Y ein Radikal der allgemeinen Formel Il darstellt, worin R7 ein Alkylaminocarbonyl-Radikal bedeutet und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzung mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel XV
    O=C=N-R"7 (XV)
    in der R"7 ein Alkylradikal ist, anschließend eines der auf diese Weise erhaltenen Produkte isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz überführt.
DD85273319A 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate DD239403A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402338A FR2559765B1 (fr) 1984-02-16 1984-02-16 Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD239403A5 true DD239403A5 (de) 1986-09-24

Family

ID=9301090

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD85287060A DD243022A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85287682A DD243491A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propanamin-derivate
DD85287313A DD243277A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85287135A DD243024A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85273319A DD239403A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD86287435A DD243494A5 (de) 1984-02-16 1986-01-14 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD85287060A DD243022A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85287682A DD243491A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propanamin-derivate
DD85287313A DD243277A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DD85287135A DD243024A5 (de) 1984-02-16 1985-02-15 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD86287435A DD243494A5 (de) 1984-02-16 1986-01-14 Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4686309A (de)
EP (1) EP0153890B1 (de)
JP (1) JPS60208948A (de)
KR (1) KR850006934A (de)
AT (1) ATE39682T1 (de)
AU (1) AU576347B2 (de)
CA (1) CA1250298A (de)
CS (1) CS252826B2 (de)
DD (6) DD243022A5 (de)
DE (1) DE3567201D1 (de)
DK (1) DK74185A (de)
ES (6) ES8602605A1 (de)
FR (1) FR2559765B1 (de)
GR (1) GR850388B (de)
HU (1) HUT41714A (de)
IL (1) IL74324A (de)
MA (1) MA20349A1 (de)
PT (1) PT79975B (de)
SU (2) SU1402251A3 (de)
ZA (1) ZA851127B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
US4745191A (en) * 1987-09-30 1988-05-17 American Home Products Corporation 1-((A-substituted phenyl-ω-substituted piperazinyl)alkenyl) cyclohexanol
US4996235A (en) * 1987-11-25 1991-02-26 Eli Lilly And Company 3,4-diphenylbutanamines
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US20050176136A1 (en) * 2003-11-19 2005-08-11 Dexcom, Inc. Afinity domain for analyte sensor
CN103819400B (zh) * 2013-09-16 2016-05-04 江西师范大学 一种多组分反应合成具有不对称结构1.4-二氢吡啶及其衍生物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
US4056630A (en) * 1973-02-24 1977-11-01 Beecham Group Limited Diphenylpropylamines for treating depression
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4018845A (en) * 1975-06-06 1977-04-19 Uop Inc. Hydrocarbon isomerization process
JPS5896045A (ja) * 1981-11-30 1983-06-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なジフエニルアルカノアミン誘導体およびその製造法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10048714A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604486A1 (es) 1986-02-01
ATE39682T1 (de) 1989-01-15
ES545312A0 (es) 1986-02-01
FR2559765B1 (fr) 1986-06-13
DK74185D0 (da) 1985-02-15
IL74324A0 (en) 1985-05-31
DE3567201D1 (en) 1989-02-09
PT79975B (fr) 1987-09-14
CA1250298A (fr) 1989-02-21
AU3872685A (en) 1985-08-22
ES545311A0 (es) 1986-02-01
ES8604485A1 (es) 1986-02-01
JPS60208948A (ja) 1985-10-21
EP0153890A2 (de) 1985-09-04
US4755599A (en) 1988-07-05
ES545310A0 (es) 1986-10-16
HUT41714A (en) 1987-05-28
ES540471A0 (es) 1985-12-01
GR850388B (de) 1985-06-07
CS108985A2 (en) 1987-03-12
DD243491A5 (de) 1987-03-04
DK74185A (da) 1985-08-17
PT79975A (fr) 1985-03-01
US4686309A (en) 1987-08-11
DD243494A5 (de) 1987-03-04
FR2559765A1 (fr) 1985-08-23
ES545314A0 (es) 1986-02-01
EP0153890A3 (en) 1986-08-27
DD243022A5 (de) 1987-02-18
DD243277A5 (de) 1987-02-25
ES545313A0 (es) 1986-02-01
MA20349A1 (fr) 1985-10-01
ES8700224A1 (es) 1986-10-16
DD243024A5 (de) 1987-02-18
ES8604484A1 (es) 1986-02-01
ES8604519A1 (es) 1986-02-01
AU576347B2 (en) 1988-08-25
IL74324A (en) 1988-03-31
KR850006934A (ko) 1985-10-25
CS252826B2 (en) 1987-10-15
ZA851127B (en) 1985-09-25
SU1402251A3 (ru) 1988-06-07
EP0153890B1 (de) 1989-01-04
ES8602605A1 (es) 1985-12-01
SU1391495A3 (ru) 1988-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2924681A1 (de) Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH630912A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydronaphthalinderivaten.
DE3118162C2 (de) 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
EP0189370A2 (de) Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
DD239403A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
DE2333847A1 (de) Tetrahydronaphthole, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3730748A1 (de) Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2748827A1 (de) 3,3-dichlorazetidinonderivate und ihre verwendung
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3027106C2 (de)
DE2701408A1 (de) Pentolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
DE1912941C3 (de) 1 -Phenyl^-amino-e-methoxypyridaziniumsalze
DE1620746A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten
DE2406490C2 (de) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2513197A1 (de) Cyclische verbindungen
DE2410201B2 (de) 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2265139C3 (de) Substituierte l-Methyl-5-phenyl-13-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivate
DE3204074C2 (de)
AT325627B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten 1,4-benzodiazepinen sowie deren säureadditionssalzen
CH647497A5 (en) Process for the preparation of O-substituted hydroxylamines
DE3008852A1 (de) Benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1018868B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE2302383A1 (de) Pyrido- eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu -pyridazinderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2459621A1 (de) Pyrazolinverbindungen und verfahren zu deren herstellung