AT325627B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten 1,4-benzodiazepinen sowie deren säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten   1. 4- Benzodiazepin-   Verbindungen mit psychotroper Aktivität. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 1-substituierten 1,4-Benzodiazepin-Verbindungenkönnen durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden 
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 ;Alkylidengruppe bedeuten. 



   Das Halogenatom, das durch das Symbol Ri dargestellt wird oder als Substituent der Reste R2 und   R3   vorliegen kann, soll vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein, und die durch das Symbol   R dargestellte   niedere Alkylidengruppe soll vorzugsweise eine Alkylidengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomensein, wie Methylen, Äthyliden, Propyliden   u. dgl.   



   Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen (I) und deren Säureadditionssalze psychotrope Aktivität zeigen und besonders gut geeignet als leichte Tranquilizer sind. Sie besitzen merkliche tranquilisierende Wirkung und besitzen bemerkenswert niedrige Toxizität. 



   Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren   Säureadditionssalzen,   die psychotrope Aktivität aufweisen und als leichte Tranquilizer geeignet sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Phthalimidoverbindung der allgemeinen Formel 
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   in der    und   R   die genannte Bedeutung haben, mit einem   N-Substitutionsmittel   der allgemeinen Formel 
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 umgesetzt wird, in der Y einen Säurerest bedeutet und   Rg   und   R die   oben genannte Bedeutung haben, und die erhaltene N-substituierte Phthalimidoverbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   R, R , R,   und R4 die genannte Bedeutung haben, mit Hydrazinhydrat umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene 1-substituierte 1, 4-Benzodiazepin in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. 
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   64 [1966],S. 512oh beschriebenen Methode hergestellt werden. 



   Die Umsetzung der Ausgangsverbindung (II) mit   demN-substituierendenMittel (III)   wird vorzugsweise in 

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Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin u. dgl.) u. ähnl. Verbindungen. Der durch das Symbol Y dar-   gestellte Säurerest   soll denRest   einerHalogenwasserstoffsäure   bedeuten, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, von Schwefelsäure, Monoalkylschwefelsäure, wie Methylschwefelsäure, Äthyl- schwefelsäure u. dgl., einer Arylsulfonsäure,   wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.,   einer Alkan-   sulfinsäure, wie Methansulfinsäure, Äthansulflnsäure u. dgl.    



   Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Methanol, Äthanol, Dimethyl- formamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxyd usw. Es kann jedes beliebige andere Lösungs- mittel angewendet werden, das inert gegenüber der Reaktion ist. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner Be- schränkung und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Die bei der Reaktion gebildete
Verbindung wird nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt und kann per se ohne Isolierung in den nachfol- gen Verfahrensschritt eingesetzt werden. 



   Die Verbindung (IV), in der   Rl, Rz, R,   und   1\   die vorstehend definierten Gruppen bedeuten, wird der Reaktion mit Hydrazinhydrat   (HN-NH,.     : fJ20)   unterworfen. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Erhitzen und in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol usw.) durchgeführt. 



  Das so erhaltene Produkt wird nach konventionellen Methoden isoliert und gereinigt. 



   Die erhaltene Verbindung (I) wird in   ihr Säureadditionssalz, wie das Additionssalz   einer anorganischen Säure (beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure), ein Sulfat usw. oder das Additionssalz einer organischen Säure (beispielsweise in das Acetat, Propionat, Succinat, Oxalat, Maleat, Tartrat, Fumarat,   Citrat u. dgl.) übergeführt,   indem die Verbindung (I) mit der entsprechenden Säure umgesetzt wird. 



   Die Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze zeigen psychotrope Aktivität, speziell eine Wirkung als leichter Tranquilizer und besitzen ausserdem bemerkenswert niedrige Toxizität. Bei der praktischen Verabreichung für therapeutische Zwecke sind die Säureadditionssalze der Verbindungen (I) in Form eines pharmazeutisch geeigneten Salzes anzuwenden. 



   Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze können nach üblichen Methoden in üblichen Arten von Verabreichungsformen oder mit konventionellen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden, um beim Menschen eine leichte tranquilisierende Wirkung hervorzurufen. 



   So können sie inForm einer pharmazeutischen Zubereitung angewendet werden, in der sie im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial vorliegen, das zur enteralen oder paenteralen Verabreichung geeignet ist. Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränktsein soll. 



   Beispiel 1 :
1.   2- [N- (Benzyloxymethyl)-phthalimidoacetamido]-5-chlorbenzophenon  
Zu einer wasserfreien Suspension von 1, 26 g 2-Phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenon in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 700 mg Benzylchlormethyläther gegeben und danach wurden bei Raumtemperatur unter Rühren anteilsweise 150 mg   50% igues   Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Äther wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei Kristalle gebildet wurden.

   Diese Kristalle (1, 30 g) wurden durch Filtration gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen von   2-[N- (Benzyloxymethyl) - phthalimidoacetamido] -5-chlorbenzo-   phenon, Fp. 175 bis 177oC, erhalten wurden. 
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3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ongegeben und ferner wurden 250 mg 100% Hydrazinhydrat zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluss 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach dasLösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zu dem verbleibenden Öl wurde Hexan zugesetzt, um Kristalle zu bilden.

   Diese Kristalle (530 mg) wurden durch Filtration gewonnen und aus einem Gemisch von 99% Äthanol und n-Hexan umkristallisiert, wobei Kristalle von 1-Benzyloxymethyl-1,   3-dihydro-     - 5-phenyl-7-chlor-2H-l,   4-benzodiazepin-2-on, Fp.   104 bis 107oC,   erhalten wurden. 



   Beispiel   2 :   
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    [N- (Benzyloxymethyl)-phthalimidoacetamido]-2', 5-dichlorbenzophenonZu einer wasserfreienLösung von 900 mg 2-Phthalimidoacetamido-2',   5-dichlorbenzophenon in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 480 mg Benzylchlormethyläther gegeben und danach wurden ausserdem 3 Anteile von 

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    Destillation950/0iges Äthanol   und 40 mg   tiges   Hydrazinhydrat in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt und das Gemisch wurde   unter Rückfluss 1   h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert.

   Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und das resultierende gelbe Öl wurde bei der Chromatographie an Aluminiumoxyd mit einem Gemisch aus Benzol und Chloroform   (l : l)   eluiert, wobei   I-Benzyloxymethyl-1,     3-dihydro-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on   in Form eines farblosen Öls erhalten wurde. Dieses Öl wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther kristallisiert und ausserdem aus einem frischen Gemisch gleicher Zusammensetzung umkristallisiert, wobei Kristalle (54 mg), Fp. 106 bis 108 C, erhalten wurden. 



   Beispiel 3 :
1.   2- [N - (p -Chlorbenzyloxymethyl) -ph thalimidoacetamido] -5-chlorbenzophenon  
Zu einer Suspension von 840 mg 2-Phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenon in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde   p-Chlorbenzylchlormethyläther   gegeben und danach wurden bei400C auf einem Wasserbad allmählich 110 mg   50% igues   Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugesetzt, wobei Kristalle erhalten wurden.

   Diese Kristalle (850 mg) wurden durch Filtration gewonnen und aus Aceton umkristallisiert, wobei farblose Nadeln von2-[N-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-phthalimidocetamido]-5-chlorbenzophenon, Fp. 181 bis 183 C, erhalten wurden. 



   2. 1-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu 500 mg 2-[N-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-phthalimidoacetamido]-5-chlorbenzophenon wurden 50 ml Äthanol und 150 ml   10joignes   Hydrazinhydrat gegeben und das Gemisch wurde 2   h unter Rückfluss   erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das resultierende Öl wurde der Säulenchromatographie an Aluminiumoxyd unterworfen,   wo-   bei 350 mg eines Öls erhalten wurden.

   Das Öl wurde aus einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan kristallisiert undauseinemfrischenGemischdergleichenZusammensetzungumkristallistert.wobeiKristallevon1- (p-Chlorbenzyloxymethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.Fp. 91 bis 93 C, erhalten wurden. 



   Beispiel 4 :
1. 2- [N-(1-Benzyloxyäthyl)-phthalimidoacetamido]-2',5-dichlorbenzophenon
520 mg   Benzyl-l-chloräthyläther   wurden zu einer wasserfreien Lösung von 900 mg   2-Rlthalimidoacetami-   do-2',   5-dichlorbenzophenon   in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben und 3 Anteile von   50%obigem   Natriumhydrid (120 mg) die ungefähr unterteilt waren, wurden in Zeitabständen von 15 min bei   50 C   zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und danach getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wurde.

   Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, wobei Kristalle erhalten wurden, die durch Umkristallisation aus 
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 lgem Äthanolmisch wurde 1   h unter Rückfluss   erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und danach wurde   das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand   wurde mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther behandelt, wobei Kristalle erhalten wurden. Durch Umkristallisation dieser Kristalle aus einem Gemisch von   95%   Äthanol und n-Hexan wurden Kristalle (200 mg) von1-(1-Benzyloxyäthyl)-1,3-dihydro-5-(o- -chlorphenyl)-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 120 bis 1220C, erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 ein Halogenatom, jeder der Reste R2 und R, eine Phenylgruppe, die mit Halogen substituiert sein kann, und R4 eine niedere Alkylidengruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Phthalimidoverbindung der allgemeinenFormel EMI4.2 in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einem N-Substitutionsmittel der allgemeinen Formel EMI4.3 umgesetzt wird, in der Y einen Säurerest bedeutet und R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, und die erhaltene N-substituierte Phthalimidoverbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 in der R1, R2, R3 und R, die genannte Bedeutung haben,

   mit Hydrazinhydrat umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene 1-substituierte 1, 4-Benzodiazepin in ein Säureadditionssalzübergeführtwird.