DE2303965A1 - 1-substituierte 1,4-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
1-substituierte 1,4-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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Description
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1,4-3enzodiazepine
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 1-substituierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen
mit psychötroper Aktivität und auf ihre Herstellung.
Die erfindungsgemäßen 1-substituierten 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen
können durch folgende Formel dargestellt werden:
R,
in der R1 eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, R^ und R,
je eine Phenylgruppe, die mit Halogen substituiert sein kann und R^ eine niedere Alkylidengruppe bedeuten.
Das Halogenatom, das durch das Symbol R1 dargestellt wird
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oder als Substituent der Reste R2 und R, vorliegen kann, soll
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein, und die durch das Symbol R. dargestellte niedere Alkylidengruppe soll eine Alkylidengruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie Methylen, Äthyliden, Propyliden.und dgl.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen I und deren Säureadditionssalze
psychotrope Aktivität zeigen und besonders gut geeignet als leichte Tranquilizer*sind. Sie besitzen merkliche
,tranquilisierende Wirkung und besitzen bemerkenswert niedrige
Toxizität.
Es ist daher grundlegende Aufgabe der Erfindung, Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zugänglich zu
machen. Ziel der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze, die psychotrope Aktivität
aufweisen und geeignet als leichte Tranquilizer sind. Durch die Erfindung soll außerdem ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I und deren Säure.additionssalze zugänglich werden. Diese und andere Aufgaben und Gegenstände
der Erfindung sind für den Fachmann aus der nachfolgenden
Beschreibung ersichtlich.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I hergestellt
werden, indem eine Verbindung der Formel
I 6 II
R2
in der R1 eine Nitrogruppe bedeutet, wenn R^ und Rg gemeinsam
für Stickstoff stehen, oder R-, ein Halogenatom bedeutet,
wenn R^ und Rg gemeinsam Stickstoff bedeuten oder R^ eine
Phthalimidogruppe und R Sauerstoff bedeutet, und R die
* minor tranquilizer
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vorstehend angegebene Definition hat,
mit einem N-Substitutionsmittel der Formel
Y-R4-O-CH2-R3 III
in der Y ein Säurerest ist und R, und R- die vorstehend genannte
Bedeutung haben, umgesetzt wird, wobei eine N-substituierte
Phthalimidoverbindung der Formel
R,-0-CH0-R,
Rc-
IV
erhalten wird, in der R-,, Rp, R·*, R^, Rc und Rg die vorstehend
angegebene Bedeutung haben,
und die resultierende Verbindung IV, in der R-, ein Halogenatom,
Rr eine Phthalimidogruppe und Rg ein Sauerstoffatom
bedeuten, und R2, R-* und R4 die vorstehend genannte Bedeutung
haben, mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch das folgende
Formelschema darstellen:
"rf ff
+ N-Substitutionsmittel
lib + N-Substitutionsmittel
N-CO-CH..-K J
IVb
+ Hydrazinhydrat
+ Hydrazinhydrat
R4-O-CH2-R5
Ia(oder Ib)
worin Ri ein Halogenatom bedeutet und R,, R2,
bereits gegebene Definition haben.
und R. die
Die durch die Formeln II und IV dargestellten Verbindungen, in denen R-, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, jeder der
Reste R2 und R, eine Phenylgruppe, die mit Halogen substituiert
sein kann, R- eine niedere Alky lid engruppe und R1- und R^- gemeinsam
Stickstoff bedeuten, entsprechen jeweils den Verbindungen Ha und Ia. Die Verbindungen II und IV, in denen
R^ ein Halogenatom, R2 und R, je eine Phenylgruppe, die mit
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Halogen substituiert sein kann, R^ eine niedere Alkylidengruppe,
R5 eine Phthalimidogruppe und Rg ein Sauerstoffatom
bedeuten, sind jeweils identisch mit den Verbindungen Hb .und IVb.
Die Ausgangsverbindungen Ha und Hb sind bekannt und können
nach den in Chemical Abstracts 68, 69o54s (1968) und 64, 512oh (1966) beschriebenen Methoden hergestellt v/erden.
Die Umsetzung der Ausgangsverbindung II (d.h. Ha und Hb)
mit dem N-substituierenden Mittel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt,
wie einem Hydrid, Alkoxid, Amid oder Curbonat eines Alkalimetalls (beispielsweise von"Lithium, Natrium, Kalium und
dgl.) oder eines Erdalkalimetalls (beispielsweise von Magnesium, Calcium, Barium und dgl.), eines organischen
Amins (beispielsweise von Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin und dgl.) und ähnlichen Verbindungen.
Der durch das Symbol Y dargestellte Säurerest soll den Rest einer Halogenwasserstoffsäure bedeuten, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, von Schwefelsäure,
Monoalkylschwefelsäure, wie Methylschwefelsäure, Äthylschwefelsäure und dgl., einer Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure und dgl., einer Alkansulfinsäure,
wie Methansulf insäur e, Äthansulfinsäure und dgl.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran,
Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid etc. Es kann jedes beliebige andere Lösungsmittel angewendet werden, das inert gegenüber
der Reaktion ist. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner Beschränkung und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur
durchgeführt. Die bei der Reaktion gebildete Verbindung
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wird nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt und kann
per se ohne Isolierung in den nachfolgenden Verfahrensschritt eingesetzt werden.
Wenn als Ergebnis der vorstehend beschriebenen Reaktion die Verbindung IV erhalten wird, in der R1 ein Halogenatom, R^
eine Phthaliraidogruppe, Rg Sauerstoff und R2, R^ und R^ die
vorstehend definierten Gruppen bedeuten, beispielsweise die Verbindung IVb, so wird diese Verbindung der Reaktion mit
Hydrazinhydrat (H2N-NH2 . H2O) unterworfen. Die Reaktion
wird gewöhnlich unter Erhitzen und in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol,
etc.) durchgeführt. Das so erhaltene Produkt wird nach konventionellen Methoden isoliert und gereinigt.
Die erhaltene Verbindung I wird in ihr Säureadditionssalz, wie das Additionssalz einer anorganischen Säure (beispielsweise
einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure), ein Sulfat
etc. oder das Additionssalz einer organischen Säure (bei- .
spielsweise in das Acetat, Propionat, Succinat, Oxalat, Maleat, Tartrat, Pumarat, Citrat und dgl.) übergeführt,
indem die Verbindung I mit der entsprechenden Säure umgesetzt wird.
Die Verbindungen I und ihre Säureadditionssalze zeigen psychotrope
Aktivität, speziell eine Wirkung als leichter Tranquilizer und besitzen außerdem bemerkenswert niedrige Toxizität
Bei der praktischen Verabreichung für therapeutische Zwecke sind die Säureadditionssalze der Verbindungen I in Form eines
pharmazeutisch geeigneten Salzes anzuwenden.
Die Verbindungen I und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze können nach üblichen Methoden in üblichen Arten von Verab-
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reichuhgsformen oder mit konventionellen pharmazeutischen
Trägern verabreicht werden, um beim Menschen eine leichte
tranquilisierende Wirkung hervorzurufen.
So können sie in Form einer pharmazeutischen Zubereitung
angewendet werden, in der sie im Gemisch mit einem pharmazeutischen
organischen oder anorganischen Trägermaterial vorliegen, das zur enteralen oder parenteralen Verabreichung
geeignet ist. Besonders vorteilhaft ist die orale Verab~ reichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger
Form, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen.
In den folgenden Beispielen werden praktische und z.Z't.
bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht.
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benzodxazepin^2-on
Zu einer lösung von 13,5 g l,3-Dihydro-5-phenyl-7-<3hlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 2oo ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3,ο g 5o ^iges Natriumhydrid gegeben
und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise Ig,ο g Benzyl-■oxymethylchlorid
unter Eiskühlung während einer Dauer von etwa Io Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde
3 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer
Natriumcarbonat lösung alkalinisiert urid mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Öl wurde durch
Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei 8,5 g eines Kristallisats von:l-Behzyloxymethyl-l,3~dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-l,4~benzodiazepin-2-on
erhalten wurden, das aus 99 $igem Äthanol umkristallisxert wurde. Dabei wurden
farblose Prismen, P Io3 bin lo8°C,erhalten.
l-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-7-ehlor
2H-l,4-benzodiazepin-2-on
2,6 g l^-Dih
2-on>. 2o ml wasserfreies Tetrahydrofuran, Oj5 g 5o $i
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Natriumhydrid und 2,1 g p-Chlorbenzyloxymethylchlorid wurden
in entsprechender V/eise wie in Beispiel A-I behandelt, wobei
Kristalle von l-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(l,o g) erhalten wurden, die aus einem Geraisch von Äther und Petroläther umkristallisiert
wurden. Dabei wurden Kristalle, F1 92 bis 93°C, erhalten,
1-Benzyloxymethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu einer Lösung von 1,5 g l,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden allmählich o,26 g 5ο jSiges Natriumhydrid
bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von o,78 g Benzyloxymethylchlorid
in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde dazu tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Die
Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel
wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das, so erhaltene Öl wurde über Aluminiumoxid unter
Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Das resultierende Öl wurde aus einem Gemisch von Äther und
Petroläther kristallisiert, wobei farblose Prismen (o,8 g) von 1-Benzyloxymethy1-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,P
Io3,5 bis lo6°C, erhalten wurden.
l-(1-Benzyloxyäthyl)-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
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Zu einer Lösung von Io g 1,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-ehlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in loo ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur allmählich 1,75 g
5o #iges Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 3o Minuten
auf 5o°C erhitzt. Dann wurde seine Temperatur auf Raumtemperatur absinken gelassen und 6,15 g 1-Benzyloxyäthylchlorid
wurden tropfenweise dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde auf 5o°G erwärmt und unter
vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene Öl wurde
in Benzul gelöst und an Aluminiumoxid chromatographiert und aus Petroläther umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten
wurden, die aus einem Gemisch aus 95 $> Äthanol und
η-Hexan umkristallisiert wurden. Dabei wurden farblose Prismen (4,9 g) von l-(l-Benzyloxyäthyl)-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F 12o bis.l22°G, erhalten.
l-(p-C.hlorbenzyloxymethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
4,7 g l,3-Dihydro-5-phenyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 3o ml wasserfreies Tetrahydrofuran, 81o mg" 5o ^iges Natriumhydrid
und 4,6 g p-Chlorbenzyloxymethylchlorid wurden in entsprechender
Weise wie in Beispiel A-I behandelt, wobei Kristalle von l-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(1,2 g) erhalten wurden, die aus Äthanol unter Bildung von Nadeln, F 146 bis 1470G, umkristallisiert
wurden.
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l-Benzyloxymethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-2H-1-,
4-benzodiazepin-2-on "-■·"■
Zu einer Lösung von 315 mg l,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Io ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2oo mg Benzyloxymethylchlorid zugesetzt
und ferner wurden dazu bei Raumtemperatur unter Rühren 6o mg 5o $iges Natriumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer mit Eis gekühlten Natriumbicarbonatlösung
gegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der erhaltene
Rückstand wurde durch Chromatographie über Aluminiumoxid gereinigt, wobei Kristalle (2oo mg) 'on 1-Benzyloxymethyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-2K-l,4-benzodiazepin-2-on
erhalten wurden, die unter Bildung von schwach gelben Platten, F 128 bis 13o°C, aus Äthanol umkristallisiert wurden.
1) 2-[N-(Benzyloxymethyl)phthalimidoacetamidO] -5-ChIoI-benzophenon
Zu einer wasserfreien Suspension von 1,26 g 2-Phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenOn
in 5o ml Tetrahydrofuran wurden 7oo mg BenzyIchlormethyläther gegeben und danach wurden bei
Raumtemperatur unter Rühren anteilweise 15ο mg 5o $iges
Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde
mit V/asser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der
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Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt
und Äther wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei Kristalle gebildet wurden. Diese ,Kristalle (l,3o g) v/urden durch Filtration
gewonnen.und aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen von 2-[N-(Benzyloxymethyl)phthalimidoacetamido]
-5-chlorbenzophenon, F 175 bis 177°C, erhalten wurden.
2) l-Benzyloxymethyl-l^-dihydro-^-phenyl^-chlor^H-l^-
benzodiazepin-2-on
Zu 9 Io mg 2 - £n-(Benzyloxyraet hy 1) phthalimid oac et amido] -5-chlorbenzophenon
wurden 5o ml Äthanol gegeben und ferner wurden 25o mg loo °/o Hydrazinhydrat zugesetzt und das Gemisch
wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt v/urde mit Wasser gewaschen
und getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zu dem verbleibendem
Öl wurde Hexan zugesetzt, um Kristalle zu bilden. Diese Kristalle (53o mg) wurden durch Filtration gewonnen und aus
einem Gemisch von 99 1° Äthanol und η-Hexan umkristallisiert,
wobei Kristalle von 1-Benzyloxymethyl-l,3-dihylro-5-phenyl-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2~on,
F Io4*bis lo7°C, erhalten wurden.
1) 2-fN-(Benzyloxymethyl)phthalimidoacetamidq) -2j5-dichlorbenzophenon
Zu einer wasserfreien Lösung von 9oo mg 2-rhthalimidoacetamido-
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255-dichlorbenzophenoh in 2o ml Tetrahydrofuran wurden 480 mg
BenzyIchlormethyläther gegeben und danach wurden außerdem 3 Anteile
von 5o tigern Natriumhydrid (I2o mg) in Intervallen von
15 Minuten bei 4o°C auf einem Wasserbad zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation
entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach
das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Das verbleibende Öl wurde durch Chromatographie über Aluminiumoxid gereinigt,
wobei 600 mg 2-[N-(Benzyloxymethyl)phthalimidoacetamidoJ-2\5-dichlorbenzophenon
in Form eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde aus Äther kristallisiert und dann aus 95 $igem
Äthanol umkristallisiert, wobei farblose Prismen (400 mg), P 135 bis 136,50C, erhalten wurden.
2) 1-Benzyloxymethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu 12o mg 2-£N-(Benzyloxymethyl)phthalimidoacetamido3-2^5-dichlorbenzophenon
wurden 15 ml 95 $iges Äthanol und 4o mg loo ^iges Hydrazinhydrat in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt
und das Gemisch wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und das resultierende
gelbe Öl wurde bei der Chromatographie an Aluminiumoxid mit einem Gemisch aus Benzol und Chloroform (1:1) eluiert,
wobei l-Benzyloxymethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form eines farblosen Öls erhalten wurde. Dieses Öl wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther
kristallisiert und außerdem aus einem frischen Gemisch gleicher Zusammensetzung umkristallisiert, wobei Kristalle
(54 mg), P I06 bis lo8°C, erhalten wurden.
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1) 2- pi-(p-Ghlorbenzyloxymethyl)phthalimidoacetamidqJ-5-chlorbenzophenon
Zu einer Suspension von 84o mg 2-Phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenon
in 2o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde p-Chlorbenzylchlormethyläther gegeben und danach wurden bei
4o°G auf einem Wasserbad allmählich Ho mg 5ο ^iges Natriumhydrid
zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther zugesetzt, wobei Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle (85o mg) v/urden
durch Filtration gewonnen und aus Aceton umkristallisiert, wobei farblose Nadeln von 2- [N-(p-Chlorbenzyloxymethyl)
phthalimidoacetamidoj -5-chlorbenzophenon, P 181 bis 1830C,
erhalten wurden.
2) l-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Zu 5oo mg 2-fN-(p-Ghlorbenzyloxymethyl)phthalimidoacetamidoJ-5-chlorbenzophenon
wurden 5o ml Äthanol und 15o ml loo $iges Hydrazinhydrat gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit V/asser versetzt
und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Das resultierende Öl wurde der Säulenchromatographie
an Aluminiumoxid unterworfen, wobei 35° mS
eines Öls erhalten wurden. Das Öl wurde aus einen Gemisch
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aus Benzol und η-Hexan kristallisiert und aus einem frischen Gemisch der gleichen Zusammensetzung umkristallisiert, wobei
Kristalle von 1-(p-Chlorbenzyloxymethy1)-1,3-dihydro-5-phenyl
7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P 91 bis 93°C, erhalten
wurden.
1) 2-[N-(l-Benzyloxyäthyl)-phthalimidoacetamido] -2^5-dichlorbenzophenon
52o mg Benzyl-x-chloräthyläther wurden zu einer wasserfreien
Losung von 9oo mg 2-Phthalimidoacetamido-2i5-dichlorbenzophenon
in 2o ml Tetrahydrofuran gegeben und 3 Anteile von 5o $igem Natriumhydrid (12o mg) die ungefähr unterteilt waren, wurden
in Zeitabständen von 15 Minuten bei 5o G zugefügt. Das Gemisch
wurde 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert
und der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und danach getrocknet,
wonach das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, wobei Kristalle erhalten
wurden, die durch Umkristallisation aus 95 %igem Äthanol
Nadeln (4oo mg) von 2-[N-(l-Benzyloxyäthyl)phthaliniidoacetamiäo]
-2^5-dichlorbenzophenon, P 167 bis 1690G, ergaben.
2) l-(1-Benzyloxyäthyl)-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Zu 5oo mg 2-[N-(1-Benzyloxyäthyl)phthalimidoacetamido] —2^5—
dichlorbenzophenon wurden 6o ml 95 $iges Äthanol und 16o mg loo ^iges Hydrazinhydrat in der angegebenen Reihenfolge zu-
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gesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und
danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther behandelt,
wobei Kristalle erhalten wurden. Durch Umkristallisation dieser Kristalle aus einem Gemisch von 95 $>
Äthanol und η-Hexan wurden Kristalle (2oo mg) von l-(l-Benzyloxyäthyl)-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-ChIOr-SH-I,4-benzodiazepin-2-on,
E 12o bis 1220C, erhalten.
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Claims (1)
- Fat e η t a η s ρ r ii c h e/l/ !-Substituierte 1,4-Benzodiazepine der Formeli4in der R-. eine iiitrogruppe oder ein Halogenatom» R^ und R~ je eine Pheny!gruppe, die mit Halogen substituiert sein kann, und R. eine niedere Alkylidengruppe bedeuten, und deren Säure-Additions-Salze.2. !-Substituierte 1,,4-Benzodiazepine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom, jeder der Reste Rp und R, eine Phenylgruppe, die mit Chlor substituiert sein kann, und R. eine Methylen- oder A'thylidengruppe bedeuten, sowie deren Säure-Additions-Salze.3» l-Benzyloxymethyl-l^-dihydro-^-pheny 1-7-ChIOr^H-1,4-benzodiazepin-2-on.4. l-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.3 0 9 8 !2/1168-ie- 21039655. 1-Benzyloxymethyl-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- -®"ϊ 2H-1,4-benzodiazepin-2-on.6. l-(l-Benzyloxyäthyl)-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2~on.7. l-(p-Ghlorbenzyloxymethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2H-1». 4-benzodiazepin-2-on.8. l-Benzyloxyraethyl-l,,3-dihyäro-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-2H-lr4-benzodiazepin-2-on.9. Verfahren zur Herstellung- eines l-substituierten-1,4-Benzodiazepins der FormelR.-O-CfH0-R,
1O-in. der R-, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, jeder der Reste Rp und R^ eine Pheny!gruppe, die mit. Halogen'substituiert sein kann, und R. eine niedere Alkylidengruppe bedeutet, sowie deren Säure-Ädditions-Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelR23 0 9 8 3 2/1188in der R-, eine Witrogruppe bedeutet, wenn Rr und Rg gemeinsam für Stickstoff stehen, oder R^ ein Halogenatom bedeutet, wenn Rj- und Rg gemeinsam für Stickstoff stehen oder R ' eine Phthalimidogruppe und Rg Sauerstoff bedeuten, und R2 die bereits angegebene Definition hat,
mit einem N-3ubstitutionsmittel der PornelY-R4-O-CH2-R5in der'Y einen Säurerest bedeutet und R5 und R4 die genannte Definition haben.unter Bildung einer N-substituierten Verbindung der Formelj 4 2 5
^x. N-CO-CH2-R5Εΐ\Λ- C=R,R2in der R-^, R2, R5, R., R^ und Rg die genannte Bedeutung haben, umgesetzt wirdjund die erhaltene Verbindung, wenn R-, ein Halogenatom, R^- eine Phthalimidogruppe und Rg Sauerstoff bedeuten, mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird,und das erhaltene !-substituierte 1,4-Benzodiazepin ggf. in ein Säure-Additions-Salz übergeführt wird.Io. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein3090 12/ 1168- 2ο -1,4-Benzodiazepin der Formel-NH —in der R-, eine TTitrogruppe oder ein Halogenatoin und Rp eine Phenylgruppe, die mit Halogen substituiert sein kann, bedeuten,
mit einem N-Substitutionsmittel der FormelY-R4-O-CH2-R5in der R, eine Phenylgruppe, die mit Halogen substituiert sein kann, R- eine niedere Alkylidengruppe und Y einen Säurerest bedeuten, umgesetzt wird,und das erhaltene 1-substituierte 1,4-Benzodiazepin ggf. in ein Säure-Additions-Salz übergeführt wird.11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung eines 1-substituierten 1,4-Benzodiazepins, bei dem in der Formel R-, ein Halogenatom, jeder der Reste Rp und R, eine Phenylgruppe, die mit Halogen substituiert sein kann, und R. eine niedere Alkylidengruppe bedeuten, eine Phthalimidoverbindung der FormelITH-CO-CH0-IT^ Nco309 8 32/116-8in der R-, und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einem N-Substitutionsmittel der FormelY-R4-O-CH2-R3umgesetzt wird, in der Y einen Säurerest bedeutet und R, undR. die genannte Bedeutung haben,und die erhaltene N-substituierte Phthalimidoverbindung der Formelin der R1, R2, R^ und R. die genannte Bedeutung haben, mit Hydrazinhydrat umgesetzt und ggf. das erhaltene !-substituierte 1,4-Benzodiazepin in ein Ssure-Additions-Salz übergeführt wird.12. Verfahren nach Anspruch 9j dadurch gekennzeichnet, daß R-, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom, jeder der Reste R2 und R, eine Phenylgruppe, die mit Chlor substituiert sein kann, und R4 eine Methylen- oder Äthylidengruppe bedeuten.13. Verfahren nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen gemäß Ansprüchen 3-8 hergestellt werden.14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die3 0 9 8 3 2/11687^03965Verbindungen gemäß Ansprüchen 3-6 hergestellt werden»15. ^ Arzneimittel, dadurchgekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein l^substituiertes 1,,4-Benzodiazepin der Formelin der R-, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, jeder der Reste R2 und R, eine Phenylgruppe r die mit Halogen substii:.::; -.T sein kann, und R. eine niedere Alkylidengruppe bedeuten, sowie einen inerten Träger enthält.16. Arzneimittel gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel R-, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom, jeder der Reste R? und R, eine Phenylgruppe, die mit Ghlor substituiert sein kann, und_ R. eine Methylen- oder Äthylidengruppe bedeuten.17. Arzneimittel gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-Benzyloxymethyl-l, jJ-dihydro-S-phenyl-?- chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on enthält.18. Arzneimittel gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ea als "Wirkstoff l-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-7-chlor-2H-l,4-ben2;odiazepin-2-on enthält.3 0 9 8 3 2/116819· Arzneimittel gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff l-Benzyloxymethyl-l,3-dihydro-5-(o~chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on enthält.20. Arzneimittel gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff l-(l-Benzyloxyäthyl)-l,3-äihydro-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-on enthält.21. Arzneimittel gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß es als V/irkstoff l-(p-Chlorbenzyloxymethyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-7-nitro-2H-l, 4-"benzodiazepin-2-on enthält.22. Arzneimittel gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff l-Benzyloxymethyl-l^-dihydro-S-Co-chlorphenyl) -7-nitro-2H-l, 4-'benzodiazepin-2-on enthält.t 309832/1168 ^^-
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