DE1913536C2 - 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
(Π)
in welcher R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
in polaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegen-. wart halogenwasserstoffbindender Mittel unter;
Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen R, ein Wasserstoffatom darstellt, nachträglich in an sich bekannter Weise in Derivate verwandelt, in welchen R, einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen
bedeutet.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind neue 1-Phcnyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
CH2
ro
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom
darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches darin besteht, daß man 2-(3-Halogenpropionylamino)-diphenylamine der allgemeinen Formel
NH-CO-CH2-CH2-X
(Π)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
A ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in polaren apro
tischen Lösungsmitteln in Gegenwart halogenwasser
stoffbindender Mittel unter Halogenwasserstoffabspaltung cyclisiert.
Unter Umlagerung erhält man dabei anstelle der zu erwartenden l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-ben
zodiazepin-4-one in ausgezeichneter Ausbeute und in
einer Stufe die erfindungsgemäßen l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I, in welcher R, ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Reaktion wird in bevorzugter Weise durch Erhitzen der 2-(3-Halogenpropionyiamino)-diphenylamine
der allgemeinen Formel H in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalicarbonaten durchgeführt. Man
kann die Umsetzung auch bei tieferen Temperaturen
mit basischen Kondensationsmü'.eln, beispielsweise
mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak, durchführen.
Erfindungsgemäß erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, ein Wasserstoffatom
darstellt, können nachträglich in an sich bekannter Weise in die Derivate verwandelt werden, bei welchen
R, einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeutet. Hierzu eignet sich
beispielsweise die Umsetzung mit den entsprechenden
in Gegenwart säurebindende'· Mittel oder mit Carbo
nylverbindungen, welche für reduzierende Alkylie-
rungsreaktionen geeignet sind.
den angegebenen Bedingungen ist überraschend. Es ist zwar bereits bekannt, daß man l-Phenyl-3,3-diäthyl-2,3,4,5 - tetrahydro -1 H-1,5 - benzodiazepin - 2 - on aus
a.a - Diäthyl -Jl- brompropionsäure - (0 - anilinophenyl)-
amid [= 2-i2-Diäth.yl-3-brompropionylarnino)-diphenylamin] herstellen kann [vgl, HeIv, Cnim, Acta48,
1867 (besonders S, 1874), (1965)], diese Reaktion erfolgt aber in zwei Stufen, nämlich einer alkalischen Kondensation der Ausgangsverbindung zu Ho-Anilinophenyl)-3,3-diätlüyI-azetidin-2-on und anschließender Umlagerung der erhaltenen Verbindung in Säure zum Benzodiazepinderivat Dieses Verfahren läßt sich jedoch
nicht allgemein, sondern nur für β,α-Dialkyl-jJ-halogenpropionsäureamide analoger Konstitution anwenden.
Die neuen Verbindungen besitzen sehr gute tranquilisierende Wirkungen und sind gut verträglich. Darüber
hinaus zeigen sie nur eine geringe muskelrelaxierende Wirkung, die für einen Tagestranquilizer unerwünscht
ist In der Tabelle ist in Spalte I die Toxizität [LD50 in
mg/kg, peroral ermittelt gemäß J. Pharmacol, exp. Ther. 96,99 (1949)] angegeben. Spalte II zeigt die tranquilisierende Wirkung [ED50, mg/kg), die mit Hilfe des
Goldhamster-Tests [Medizin und Chemie 7,57 (1963)] nach oraler Applikation erhalten wurden. In Spalte ill
ist der therapeuu^che Index (I dividiert durch II) angegeben. Aus Spalte IV ergibt sich die muskelrelaxierende Wirkung [ED50, mg/kg peroral], die nach Arch,
int Pharmacodyn 152, 277 (1964) ermittelt wurde.
In Versuchsanordnung V dienen durch Pentetraiol induzierte Krampfanfälle der Maus (L, S, Goodman et
al., J, Pharmacol, exp, Ther, 108,168-176,1953) zur Erfassung der antikonvulsiven Wirksamkeit der Verbindung; außerdem gibt dieser Test einen deutlichen Hinweis auf tranquillisierende Eigenschaften der Substanz
(G, Zbinden a. L. O. Randall, in: Advances in Pharmacology, ed,; S, Garattlni a. P. A. Shore, Academic Press,
New York, Vol. 5,1967, p. 213-291), Als mittlre effektive Dosis (ED50, mg/kg, peroral wird die Dosis angegeben, die bei der Hälfte der Tiere das Auftreten tonischer Krämpfe verhindert
In Versuchsanordnung VI wird als Maß fur sedierende Substanzeigenschaften die Verlängerung einer
Hexobarbitalnarkose an der Maus .herangezogen. Als EPj-fach (mg/kg, peroral) wird die Dosis ermittelt,
weiche die Narkosedauer (Seitenlage, Verlust des righting-reflex) verdoppelt
Daraus ergibt sich, daß die neuen Verbindungen weniger zu unerwünschten Nebenwirkungen als Chlordiazepoxid führen und ein günstigeres Wirkungsspektrum als Diazepam oder Oxazepam besitzen, was die
Muskelrelaxation und Sedation betrifft Die neuen Verbindungen eignen sich daher gut als Tagestranquilizer.
| R2 | LD50 | 7νλ) | Tran. | 1,3 | III | Musk. | 48 | Pent. | Hexob. | VII | VIII | |
| mg/kg | 2300 | ED50 | 21 | (1:11) | EOn | 108 | ED«, | EDj-fech | (IV: V) | (VI: V) | ||
| p.o. | >5000 | mg/kg | 31,6 | 590 | mg/kg | >640 | mg/kg | mg/kg | 8 | 10,8 | ||
| I | 1500 | p.o. | 14,3 | 109 | p.o. | >640 | p.o. | p.o. | 39 | 11 | ||
| 2000 | II | 1,6 | > 160 | IV | 64 | V | VI | 32 | 4,3 | |||
| 5300 | 9,3 | 105 | . >640 | >53 | 6,7 | |||||||
| H | 3500 | 2,8 | 1250 | 350 | 6,0 | 65 | 7,7 | 5,4 | ||||
| 2-Cl | >5000 | 9,5 | 570 | 350 | 2,8 | 30 | > 103 | 10,5 | ||||
| 3-Cl | >5000 | 15,6 | 1150 | >640 | 20 | 85 | 64 | 2,7 | ||||
| 4-Cl | 2100 | 7,6 | >53O | 26 | 12 | 80 | 54 | 11,5 | ||||
| R1 | H | 780 | 7,3 | >320 | 33 | 8,3 | 45 | >80 | 4,4 | |||
| ' 2-CI | 140C | 276 | 1,5 | 6,2 | 65 | 11 | 3,1 | |||||
| 2-Cl | >5000 | 107 | 3,0 | 5,5 | 15 | 6,6 | 2,0 | |||||
| H | 6,5 | 75 | 2,5 | 1,6 | ||||||||
| 2-Cl | 8,0 | 35 | 1,7 | 1,1 | ||||||||
| H | 8,0 | 25 | ||||||||||
| H | 5,0 | 10 | ||||||||||
| H | 0,6 | 1,0 | ||||||||||
| H | 1,8 | 2,0 | ||||||||||
| H | ||||||||||||
| I CH3 | ||||||||||||
| I C2H5 | ||||||||||||
| I C3H7 | ||||||||||||
| I CHj-CH = CH2 | ||||||||||||
| A CHj-CH = CH2 | ||||||||||||
| I CH2-C-CH | ||||||||||||
| Β Chlordiazepoxid | ||||||||||||
| § Diazepam | ||||||||||||
| Oxazepam |
S-Chlor-l-phenyW^/U-tetrahydro-1 H-l,5-benzodiazepin-2-on
55
Zu einer siedenden Suspension von 55 g gepulvertem, wasserfreien Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von
124 g 5-Chlor-2-(3-chlorpropionylamino)-diphenylamin in 300 ml Dimethylformamid innerhalb einer halben Stunde zugetropft und anschließend noch zwei
Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen wird vom anorganischen Salzgemisch abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen und die Lösung über Natri
umsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus 3000 ml Äthanol umkristallisiert
Ausbeute: 78,5 g (72%) vom Fp = 179-18O°C (aus
Äthanol).
Eine zweite Modifikation dieser Verbindung schmilzt bei Fp = 194-195°C.
2 - (3 - Chlorpropionylamino) - 5 - chlor- diphenylamin (Fp = 136-1370C, aus Isopropanol) wird durch Umsetzung von 2-Amino-5-chlor-diphenylamin mit 3-Chlorpropionylchlorid erhalten.
8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-
1,5-benzodiazepin-2-on
J icmorphenyl)-?.3,4,5-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin-2-on
Fp = 183 -184° C (aus Methanol)
Fp = 183 -184° C (aus Methanol)
S-Chlor-S-methyl-l-phenyl-^AS-tetrahydro-1
H-l,5-benw)diazepin-2-on
20,4g S-Chlor-l-phepyl-^AS-tetrahydro-l H-1,5-benzodiazepjn-2-on
werden in 75 ml Dimethylformamid
mit 12,8 g Methyljodid und 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat zwei Stunden auf dem siedenden Wasserbad
unter Rühren umgesetzt Man saugt vom anorganischen Material ab und verdünnt mit 200 ml Wasser.
Das kristallin ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute: 20 g (93%) vom Fp = 143-144°C. In analoger Weise werden erhalten:
8-Chlor-l-(2-chlorphenyl)-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1
H-l,5-benzodiazepin-2-on Fp = I87-188°C (aus Isopropanol) S-Chlor-l-H-chlorphenvO-S-rnethyl^AS-tetrahydro-1
H-l,5-benzodiazepin-2-on Fp = 135-136°C (aus Isopropanol) S-Äthyl-S-chlor-l-phenyl^AS-tßtrahydro-tH-l,5-benzodiazepin-2-on
Fp = 132-1330C (aus Äthanol) S-AIlyl-e-chlor-l-phenyl-^AS-tetrahydro-1H-l,5-benzodiazepin-2-on
Fp = 135-1360C (aus Äthanol)
5 - Allyl - 8 - chlor-1 -(2-chlorphenyl) -2,3,4,5 -tetrahydro-1
H-l,5-benzodiazepin-2-on Fp = 120-1210C (aus Isopropanol)
8-ChIor-l-(2-chlorphenyl)-5-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l,5-benzodiazepin-2-on
Fp = 104-1050C (aus Isopropanol) S-Chlor-l-phenyl-S-propargyl^AS-tetrahydro-1
H-i,5-benzodiazepin-2-on
Fp = 130-1310C (aus Isopropanol)
5-Äthyl-8-chtor-l-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1
H-l,5-benzodiazepin-2-on Fp = 127-1280C (aus Isopropanol)
S-Chlor-S-isopropyl-l-phenyl^AS-tetrahydro-1
H-l,5-benzodiazepin-2-on
Fp = 107-1080C (aus Isopronanol)
S-Chlor-S-propyl-l-phenyl-AÜAS-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazspin-2-on
Fp = 128-129°C (aus Isopropanol)
Claims (2)
1. l-Phenyl-2,3,44-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
CH2
in welcher R, ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls ungesättigten Alkylrest mit bis zu drei
Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 2-(3-Halogenpropionylamino)-diphenylamine der allgemeinen Formel
NH-CO-CH2-CH2-X
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1970
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