DE2002208C3

DE2002208C3 - 1 (Dialkylaminoacyl)-5-phenyl-7chlor-2,3-dihydro- IH-1,4-benzodiazepinderivate

Info

Publication number: DE2002208C3
Application number: DE2002208A
Authority: DE
Inventors: Shigeho Takarazuka Inaba; Kikuo Ishizumi; Tsuyoshi Minoo Kobayashi; Isamu Minoo Maruyama; Kazuo Kobe Mori; Tadashi Hirohashi Okamoto; Ashiya Toshiyuki; Hisao Nishinomiya Yamamoto; Michihiro Toyonaka Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-01-25
Filing date: 1970-01-19
Publication date: 1978-04-13
Also published as: GB1299801A; US3759897A; CH528520A; FR2034489A1; FR2034489B1; US3663534A; NL7000962A; SE367825B; BE744843A; DE2002208A1; DE2002208B2

Description

cn,

(D

Cl

C - N

in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2und R₃JeWeUs einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Carbonyl- oder Methylgruppe bedeutet, und ihre Sal/.e mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Aniinoäthylindol der allgemeinen Formel 11

Ji

Λ — Ν

dl)

CII₂ \

cn,

Nil,

in der R:, R2, Ri und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Ozon oder Chromsäure in mindestens stöchiometrischer Menge oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten I-Aminoätliylindole der allgemeinen Formel Il sind neue Verbindungen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden. 4*

Die I-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel Il werden in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze werden durch Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen oder einer organischen Säure hergestellt. v>

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxidationsmittel ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind « Wasser, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Schwefelsäure sowie deren Gemische. Die Oxidationsreaktion kann bei Temperaturen von -50 bis +200⁰C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure (m wird die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ameisensäure, bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. i.S

Das entstandene Benzodiazepinderivat kann aus dem gegebenenfalls neutralisierten Reaktionsgemisch durch Extraktion oder durch Eindampfen zur Trockene isoliert und durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden.

Die erhaltenen Benzodiazepinderivate können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden können. Die Verbindungen zeichnen sich durch eine starke antikonvulsive (antiepileptische) und ZNS-dämpfende Wirkung aus. Ferner besitzen sie eine starke antagonistische Wirkung beim Reserpin-Ptosis-Test. Eine derartige Wirkung wurde bei den bekannten Benzodiazepinen bisher nicht festgestellt. Die Verbindungen der Erfindung können daher sowohl als Antidepressiva als auch als ZNS-dämpfende Arzneistoffe und auch für solche Fälle Anwendung finden, die im Grenzbereieh zwischen den Arzneistoffen zur Verhin= dcrung von Angstzuständen und zur Bekämpfung von Depressionen eingesetzt werden.

In der nachstehenden Tabelle sind Versuchscrgebnisse mit einigen Verbindungen der Erfindung und bekannten Thymolcptica und Diazepam zusammengefaßt.

TesiverhinduriB

Anti-Pentam<-'thy\|en- tetrwoI-Wirkung, EUsn, mg/kg, p.O.	Aniikonvulsive Wirkung, EDsu, mg/kg, p.o.	Antagonistische Wirkung gegen Rescrpin-Ptosis, ED₅,,, mg/kg p.o.	LD₅₀, mg/kg, p.o. Maus
5	50	20	2100
25	-	25-30	3200
>250	-	20	625 (Ratte, p.o.)
>250	-	20	-
0.76		>30	940

Vcrhindung von Beispiel 3
Verbindung von Beispiel 4
Imipramin

Amilriptylin
Dia/epam

Anmerkungen:

(1) Die Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung wurde nach E. A. S w i η ν a r d, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1939), S. 201 bis 204, bestimmt. Der Anti-Pentamethylentetrazol-Test ist ein empfindliches Maß für die dämpfende Wirkung des Zentralnervensystems durch 1,4-Benzodiazepine. Die Unterdrückung des durch Pentamethylentetrazol erzeugten Krampfes wurde an Gruppen von 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von jeweils 20±2g in sieben verschiedenen Dosen durchgeführt. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung werden 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt. Die ED₅₀ wird durch Probit-Analyse berechnet.

(2) Die antikovulsive Wirkung wird nach dem maximalen Elektroschock-Test untersucht, c4r von E. A. S w iny ard und Mitarbeiterin J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, Bd. 106 (1952), S. 319 bis 330, beschrieben ist.

Maximale Elektroschock-Schläge wurden durch Wechselstromentladungen (25 Milliampere; 0,15 Sek.) durch die kornealen Elektroden erzeugt. Jede Gruppe bestand aus 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 20±2g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in 7 verschiedenen Dosen verabfolgt. Es wird die Zahl der Mäuse bestimmt, die die tonische Phase des Krampfes beim maximalen Elektroschock verliert. Die EDw, d. h. die Dosis, die bei 50% der Tiere den Schlag unterdrückt, wird durch Probit-Analyse berechnet.

(3) Antagonistische Wirkung gegen die durch Reserpin bei Mäusen hervorgerufene Ptosis des Oberlids; vgl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Bd. 1, 2. Auflage (1972), S. 235.

Diazepam zeigt selbst bei einer Dosis von 30 mg/kg bei Mäusen keinerlei Wirkung gegen die durch Reserpin hervorgerufene Ptosis.

Beispiel 1

In ein Gemisch aus 4,5 g 1-(2-ΑπιίηοΜινΙ)2-(Ν,Ν-dimethylaminomethylJ-S-phenyl-S-chlorindol-dihydrochlorid und 100 ml Essigsäure wird eine Stunde bei 15 bis 20°C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser versetzt, mit wäßriger Natriumcarbonallösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,5 g (65% der Theorie) rohes festes l-(Dimethylaminoacetyl)-5-phenyI-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien und mit Benzol und anschließend mit Äthanol eluiert Die reine Verbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert F. 185 bis 186° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid und 2 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminornethyl)-3-phenyI-5-chlorindol-dihydrochlorid in 20 ml Eisessig bei 15 bis 20⁰C unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei 25" C gerührt, anschließend mit Eis und Wasser vesetzt, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das !-(Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chIor-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin. Ausbeute 1,2 g (70,5% der Theorie).

Beispiel 3

In einer Lösung von 5 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-diäthylaminomethylJO-io-fluorphenylJ-S-chlorindol-hy-(Jrochlorid in 50 ml Essigsäure wird 90 Minuten bei 15 bis 22°C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser sowie 100 ml Äther verdünnt und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakf; werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,6 g (55% der Theorie) l-(Diäthylaminoacetyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin als Öl. Daj Öl wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid vom F. 199 bis 20ΓC(Zersetzung).

Beispiel 4

Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhyrid in 30 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird tropfenweise bei 10° C zu einer Lösung von 3 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoylJO-phenyl-S-chlorindol-hydrochlorid in 30 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform

extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol und 100 ml Äther gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristalli.siert. Man erhalt 1,6 g (56,5% der Theorie) 1-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-l H-1,4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Petroläther und Benzol in Form farbloser Prismen vom F. 171 bis 173°C anfällt.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 (DialkyIaminoacyl)-5-phenyl-7-chIor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-derivate der allgemeinen Formel I

CO

N CH,