DE2030374C3

DE2030374C3 - 1 -Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole, ihre Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2030374C3
Application number: DE19702030374
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Hirohashi; Shigeho Takarazuka Inaba; Kikuo Minoo Ishizumi; Tsuyoshi Minoo Kobayashi; Isamu Minoo Maruyama; Kazuo Kobe Mori; Tadashi Okamoto; Hisao Nishinomiya Yamamoto; Michihiro Toyonaka Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-01-25
Filing date: 1970-01-19
Publication date: 1978-06-15
Also published as: DE2030374A1; DE2030374B2

Description

in der Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen Herstellung von 1-(Dialkylaminoacyl)-5-phenyl-7-chlor-

gekennzeichnetenGegenstand. 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-Derivaten der allge-

Die l-Aminoäthyl-a-phenyl-S-chlorindole der allge- meinen Formel II

meinen Forme! I sind wertvolle Zwischenprodukte zur 45

N A

CO N-CH₂ (II)

Cl

C = N

in der Ri, R2, R) und A die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel II sind

wertvolle Arzneistoffe, die als Tranquilizier, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden können. Die Ve-bindungen zeichnen sich durch

eine starke antikonvulsive (antiepileptische) und ZNS-dämpfende Wirkung aus. Ferner besitzen sie eine starke antagonistische Wirkung beim Reserpin-Ptosis-Test Eine derartige Wirkung wurde bei den bekannten Benzodiazepinen bisher nicht festgestellt Die Verbindungen können daher sowohl als Antidepressiva als auch als ZNS-dampfende Arzneistoffe und auch für solche Fälle Anwendung finden, die im Grenzbereich

zwischen den Arzneistoffen zur Verhinderung von Angsi;zuständen und zur Bekämpfung von Depressionen eingesetzt werden.

In der nachstehenden Tabelle sind Versuchsergebnisse mit einigen Verbindungen der allgemeinen Formel II und bekannten Thymoleptica und Diazepam zusammengefaßt

Tabelle 1

Anti konvulsive Wirkung, ED50, mg/kg	Antagonistische Wirkung gegen Reserpin-Ptosis, ED50, mg/kg	LD50, mg/kg.
p.o.	p.o.	p.o.
50	20	2100
-	25-30	3200
;	20 20 >30	625 (Ratte, p.o.) 940

Testverbindung Anti-Pentamethylenietrazol-Wirkung, ED50, mg/kg,

p.o.

Verb, von 5

Beispiel 8

Verb, von 25

Beispiel 9
Imipramin >25O

Amitriptylin >250
Diazepam 0,76

Anmerkungen:

(1) Die Anü-Pentamethylentetrazol-Wirkung wurde nach E. A. Swinyard, .'.. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1949), S. 201 bi.v 204 bestimmt. Der Anti-Pentamethylentetrazol-Test ist ein empfindliches Maß für die dämpfende Wirkung des Zentralnervensystems durch 1,4-Benzodiazepine. Die Unterdrückung lies durch Pentamethylentetrazol erzeugten Krampfes wurde an Gruppen von 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von jeweils 2O±2g in sieben verschiedenen Dosen durchgeführt. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung werden 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt. Die ED50 wird durch Probit-Analyse berechnet.

(2) Die antikovulsive Wirkung wird nach dem maximalen Elektroschock-Test untersucht, der von E. A. Swinyard und Mitarbeiter, in J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, Bd. 106 (1952), S. 319 bis 330, beschrieben ist.
Maximale Eleklroschock-Schläge wurden durch Wechselstromenlladungen (25 Milliampere;0,15 Sek.) durch die kornealen Elektroden erzeugt. Jede Gruppe bestand aus 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2 g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in 7 verschiedenen Dosen verabfolgt. Es wird die Zahl der Mäuse bestimmt, die die tonische Phase des Krampfes beim maximalen Elektroschock verliert. Die ED50, d. h. die Dosis, die bei 50 Prozent der Tiere den Schlag unterdrückt, wird durch Pr,">bit-Analyse berechnet.

(3) Antagonistische Wirkung gegen die durch Reserpin bei Mäusen hervorgerufene Ptosis des Oberlids; vgl. Eh rhan-Ruschig. Arzneimittel 1, 2. Auflage (1972), S. 235.

Diazepam zeigt selbst bei einer Dosis von 30 mg/kg bei Mäusen keinerlei Wirkung gegen die durch Reserpin hervorgerufene Ptosis.

Die l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise durch Reduktion von 1 -Cyanmethyl-3-pheny]-5-chlorindolen der allgemeinen Formel III

3-Phen/l-5-chlorindols der allgemeinen Formel IV

(III)

in der Ri, R_:> und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, herstellen lassen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen, die sich durch Alkylierung eines

R,

(IV)

in der Ri, R2 und Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Halogenacetonitril herstellen lassen. Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und in hoher Ausbeute erhalten werden.

Die ;i-Phenyl-5-dilorindole der allgemeinen Formel IV können durch Amidierung der entsprechenden S-Phenyl-S-chlorindol^-carbonsäuren hergestellt werden, die in der DT-OS 18 14 332 beschrieben sind.

Die l-Cyanmethyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel III können zu den entsprechenen l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindolen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden, das zumindest die Cy dngruppe in die entsprechende Aminomethylgruppe überführt Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Alkalimetalle in Alkanolen, wie Natrium in Äthanol oder Natrium in Butanol, komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder das Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid, sowie Borhydride, wie Diboran.

Bei der Reduktion durch katalytische Hydrierung werden als Katalysatoren z. B. Palladium-, Nickel-, Kobalt- oder Platinkatalysatoren verwendet, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Nickelborid oder Platinoxid. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, einem inerten organischen Lösungsmitte), wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Benzol oder Essigsäure, oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen in einem offenen Gefäß oder einem geschlossenen Gefäß und unter Druck durchgeführt werden.

Bei Verwendung von Lithiumaluminiumh\ drid oder einem gemischten Hydrid, z. B. einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, kann man das l-Cyanmethyl-S-phenyl-S-chlorindol der allgemeinen Formel III zum entsprechenden 1-Aminoäthyl-3-phenyl-5-chlorindol der allgemeinen Formel I reduzieren, in der A eine Methylengruppe bedeutet. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Lösungsmittels durchgeführt, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemisch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von — 50⁰C bis zum Siedepunkt dss verwendten Lösungsmittels durchgeführt.

Die l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel I werden in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze werden durch Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure, erhalten.

Die l-Aminjäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel I oder deren Salze werden durch Umsetzung mit Ozon oder Chromsäure in saurem Medium und in einem Lösungsmittel in die entsprechenden Benzodiazepine der allgemeinen Formel II überführt. Das Oxidationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.

Die Art des verwendten Lösungsmittel hängt vom verwendeten Oxidationsmittel ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, inerte organische Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Schwefelsäure, sowie Lösungsmittelgemische. Die Oxidationsreaktion kann bei Temperaturen von -50 bis +200⁰C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur, bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ameisensäure, bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt

Das entstandene Benzodiazepin kann aus dem gegebenenfalls neutralisierten Reaktionsgemisch durch Extraktion oder durch Eindampfen zur Trockene isoliert werden. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden.

ίο Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, in ihre

ι s Salze überführt werden.

Die Beispiele 3 bis 5 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Beispiele 1 und 2 betreffen die Ausgangsstoffe zur Herstellung dieser Verbindungen und die Beispiele 6 und 9 die Weiterver-

>o arbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den Endprodukten der allgemeinen Formel J/.

Beispiel 1

Eine Suspension von 2,45 g Natriumhydrid in 50 ml >5 Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 30,4 g 2-(N,N-DimethylcarbamoyI)-3-phenyl-5· chlorindoi in 200 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20° C gerührt und anschließend abgekühlt. Danach wird to das Gemisch mit 7,7 g Chloracetonitril versetzt und 90 Minuten bei 20°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeis dampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 22 g (64% d. Th.) l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-pheny!-5-chlorindol in Form farbloser Nadeln vom F. 110 bis 11Γ C erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 32 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol in 200 ml Dimethylformamid wird anteilsweise mit 4,18 g Natriumhydrid versetzt und 100 Minuten bei 25 bis 29°C gerührt.

i-s Danach wird das Gemisch anteilsweise mit 8,4 g Chloracetonitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und anschließend 5'/2 Stunden auf 80 bis 110⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 1500 ml Wasser gegossen und mit

jo Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 25,5 g (71,5% der Theorie) 1 -Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarb-

amoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol vom F. 105 bis 108° C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden farblose Prismen vom F. 107 bis 109⁰C erhalten.

Beispiel 3

Eine Lösung von 19,3 g l-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-pheny!-5-chlorindol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther bei Raumtemperatur gegeben. Danach

(ι·, wird dar Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt, vorsichtig unter Kühlung und Rühren mit Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt

und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es hinterbleiben 16,7 g (89% der Theorie) l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol als öl. Die freie Rase wird in Äther gelöst, und in die Lösung wird unter Kühlung und s Rühren Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Fällung wird abfiltriert. Man erhält das Dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol in farblosen Kristallen vom F. 242 bis 248° C (Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 4

Eine Suspension von 8,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml wasserfreiem Äther wird anteilsweise mit 15 g l-Cyanmethyl-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindo! unterhalb 20° C versetzt. Das Gemisch i-s wird danach 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt, mit 70 ml Wasser vorsichtig versetzt, die Ätherlösung abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft. Es werden 14,4 g (99% der Theorie) l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-diäthylaminomethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol erhalten. Die freie Base wird in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in heißem Isopropanol gelöst, die Lösung wird mit Äther versetzt und abgekühlt. Hierbei scheidet sich das Hydrochlorid kristallin aus.

Eine Analysenprobe wird durch Umwandlung des Hydrochlorids in die freie Base und chromatographisehe Reinigung an Kieselgel erhalten. Die auf diese Weise erhaltene reine Base wird erneut in das Hydrochlorid verwandelt. F. 223 bis 225° C.

Beisp iel 5

Eine Lösung von 10 g 1-Cyanmethyl-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-3-phenyl-5-chlorindol in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthanol wird bei 20° C und Atmospährendruck in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Dieser Katalysator wird durch Behandlung von 15g50%iger Raney-Nickeilegierung mit Natronlauge bei 90° C während 1 Stunde hergestellt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Der erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst und in die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet Die Fällung wird abfiltriert mit Äther gewaschen und aus einer Mischung mit Benzol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (82,2% der Theorie) 1-{2-Aminoäthyl)-2-drochlorid vom F. 226 bis 230° C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 228 bis 230⁰C (Zersetzung) erhalten. Die freie Base wird durch Behandlung des Hydrochiorids mit Ammoniak erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Cyclohexan und Benzol werden Kristalle vom F. 47 bis 49° C erhalten.

Beispiel 6

In ein Gemisch aus 4,5 g 1 -(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomethyl) - 3 - phenyl - 5 - chlorindol - dihydro chlorid und 100 ml Essigsäure wird eine Stunde bei 15 bis 20⁰C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser versetzt, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,5 g (65% der Theorie) rohes festes 1 -(Dimethyl-aminoacetyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor - 2,3 - dihydro -1H -1,4 - benzodiazepin. Das Rohprodukt wird an Kieseigel Chromatographien und mit Benzol und anschließend mit Äthanol eluiort. Die reine Verbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert. F. 185 bis 186°C.

Beispiel 7

Eine Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid und 2 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phenyi-5-chlorindoldihydrochlorid in 20 ml Eisessig bei 15 bis 20°C unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei 25°C gerührt, anschließend mit Eis und Wasser versetzt, mit wäßriger Natirumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält 1,2 g (70,5% der Theorie) 1 -(Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro- IH-1,4-benzodiazepin.

Beispiel 8

In eine Lösung von 5 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-diäthylaminomethylJ-S-io-fluorphenylJ-S-chlorindolhydrochlorid in 50 ml Essigsäure wird 90 Minuten bei 15 bis 22°C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mn 50 ml Wasser sowie 100 ml Äther verdünnt und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,6 g (55% der Theorie) l-(Diäthylaminoacetyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l H-1,4-benzodiazepin als öl. Das öl wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid vom F. 199 bis 201 °C (Zersetzung).

Beispiel 9

Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 30 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird tropfenweise bei 10° C zu einer Lösung von 3 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethyicarbamoy I)- 3 - phenyl - 5 - chlorindol - hydrochlorid in 30 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15° C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Die vereinigicFi Chiöröfönncxirükic werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol und 100 ml Äther gelöst und filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (56,5% der Theorie) l-(N,N-Dimethyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-23-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin, das nach Umkristallation aus einer Mischung von Petroläther und Benzol in Form farbloser Prismen vom F. 171 bis 173° C anfällt

Claims

Patentansprüche: 1. l-Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole der allgemeinen Formel I

R₁

NH,

in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 und R3 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- 20 men und A eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein l-CyanmethyI-3-phenyl-5-chlorindol der allgemeinen Formel III

R,

(UI)