DE2016385C3

DE2016385C3 - 1 -Alkoxyalkyl-5-(o-fluorphenyl)-7chlor-13-dihydro-2H-benzodiazepin-2-onderivate

Info

Publication number: DE2016385C3
Application number: DE2016385A
Authority: DE
Inventors: Mitsuhiro Ikeda Akatsu; Toshiyuki Ashiya Hirohashi; Shigeho Inaba; Takahiro Izumi; Shigeru Toyonaka Sakai; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-04-16
Filing date: 1970-04-06
Publication date: 1980-09-18
Also published as: DK137330B; GB1283434A; NL146813B; DE2016385B2; FR2042330A1; FR2042330B1; NL7005398A; DE2016385A1; CA969941A; DK137330C

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise das entsprechende in der 1-Stellung nicht substituierte Benzodiazepin der Formel II

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

HO C₀H_2n -R

(111)

in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, alkyliert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt. Beispiele für die reaktionsfähigen Ester sind die Ester

von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat, p-Toluolsulfonal, /J-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Man kann auch die Verbindung der Formel Il mit einer basischen Metailverhindung unter Bildung des Metallsalzes zur Umsetzung bringen und anschließend dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III kondensieren, Beispiele for Basen bzw, basische Metallsalze sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxyde, wie Kaliumhydroxyd, Alkalimetallamide, wie Natrium-, Kalium- oder Iithiumamid, Alkalialkyle, wie Butyllithium, Alkaliphenyle, wie Phenyllithium, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylaL Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol. Dimethylformamid, Dimethylacetamid Diphenyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methylethylketon und N-Methylpyrrolidon oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Die Umsetzung kann bei Terrvjeraturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Nach einer anderen Ausführungsform kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

C_nH_2n

N-COCH₂-N Z

JO

(IV)

Cl

C=O

in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, die mindestens eine leicht entfernbare Gruppe enthält, intramolekular kondensieren. Die Schutzgruppe Z kann eine Gruppe sein, die nach herkömmlichen bekannten Verfahren leicht abgespalten werden kann. Beispiele für die Schutzgruppen Z sind die Phthaloylgruppe, niedere Alkylidengruppen, wie die Isopropylidengruppe, die Benzalgruppe, die Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom, d. h. die Gruppe

— N Z

-,o ist eine Gruppe der Formel

— NH

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach fiblichen Verfahren. Wenn z. B. der Rest Z eine Phthaloylgruppe bedeutet, wird diese durch Umsetzung mit Hydrazinderivaten, wie Hydrazinhydrat oder

ho Phenylhydrazin, abgespalten. Gleichzeitig bildet sich das Benzodiazepin der allgemeinen Formel I. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind

hi Methanol, Äthanol. Isopropanol, Wasser und deren Gemische. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Wenn die Gruppe Z eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, wird sie mit einem Halogenwasserstoff abgespalten, Beispiele für Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff ist bevorzugt Der Halogenwasserstoff kann in Form einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Essigsäure und Wasser oder deren Gemische. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt Das Verfahren kann entweder unmittelbar zu den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I führen oder es bildet sich zunächst ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V

N-CO-CH₂-NH₂

(V)

in der R und η die in Anspruch 1 tngegeber.e Bedeutung haben. Diese Verbindung kann hierauf ütramolekular cyclisiert werden. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann beim Arbeiten unter milden Reaktionsbedingungen, wie geeigneten Reaktionstempeturen und Reaktionszeiten, in Form des Hydrohalogenids isoliert werden. Die Ringschlußreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beim Stehen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylsulfoxid, mit oder ohne Behandlung mit einer Base erreicht werden.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Umsetzung von Benzophenonen der allgemeinen Formel VI

(VI)

haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

Z N-CH₂-COOH (VII)

in der Z die vorstehend angegebene Bedeutung Jsat, oder dessen reaktionsfähigem Derivat, z. B. dem Säurechlorid oder gemischten Anhydrid, oder durch Oxydation von Indolen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

CH,-N Z

in der R, Z und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure

jo oder Ozon, hergestellt werden.

Zur Herstellung der Salze werden die freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Umsetzung gebracht Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos-

)-> phorsäure. Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure. Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Sedativa, Muskeirelaxantien, Hypnotika und Spasmolytika. Außerdem potenzieren sie die Wirkung von Hexobarbital. Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurden folgende Verbindungen untersucht:

Verbindung A:

l-Methoxymethyl-S-io-fluorphenylJ-T-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-on (F. 116-117° C)

in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

Verbindung B:

l-Äthoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chIor-3H-1,4-benzodiazepin-2-on (F. 78-80° C);

Verbindung C:

l-(0-Methoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-on (F. 93 - 95° C);

Verbindung D:

!-(/J-n-PropoxyäthylJ-S-io-fluorphenyl^-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-on (F. 85 - 87° C);

Verbindung E:

l-()3-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyI)-7-chlori,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

Chlordiazepoxid:

2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid

Diazepam:

1-Methyl-S-phenyl^-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-diazepin-2-on.

Tabelle

Verbindung Chlor- Diazepam

ABCDE diazep-

oxid

Antipentamethylentetrazol-Wirkung 0,12 0,35 0,08 0,40 0,1 8,0 0,43

ED₅₀ (P.O.), mg/kg (1)

Antiepileptische Wirkung 8,9 6,9 10 43 5,0 9,5 9,1

ED₃₀, mg/kg (p.o.) (2)

Hexobarbital-Potenzierung, +++ +++ +++ +++ +++ + ++

0,5 mg/kg (i.p.) (3)

LD₃₀ (p.o.), mg/kg (4) >1500 >1500 >1500 >1500 1700 960 940

+++ Starke Potenzierung.
++ Mäßige Potenzierung.
+ Geringe Potenzierung.

Anmerkungen:

(1) Die Antipentamethylentetrazol-Wirkung wurde nach E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1949), S. 201 bis 204, bestimmt Der Antipentamethylentetrazol-Test ist ein empfindliches Maß für die dämpfende Wirkung de.= Zentralnervensystems durch 1,4-Benzodiazepine. Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol erzeugten Krämpfe wurde an Gruppen von 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewic>,; von jeweils 20+2 g in sieben verschiedenen Dosen durchgeführt 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung werden 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt Die ED<₀ wird durch Probit-Analyse berechnet

(2) Die antiepileptische Wirkung wird nach dem maximalen Elektroschock-Test untersucht, der von E. A. Swinyard und Mitarbeiter (J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 106 [1952], S. 319 bis 330) beschrieben ist Maximale Elektroschock-Schläge wurden durch Wechselstromentladungen (25 mA; 0,15 see) durch die cornealen Elektroden erzeugt Jede Gruppe bestand aus 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 20±2g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in 7 verschiedenen Dosen verabfolgt Es wird die Zahl der Mäuse bestimmt, die die tonische Phase der Krämpfe beim maximalen Elektroschock verliert Die ED₅₀, d.h. die Dosis, die bei 50% der Tiere den Schlag unterdrückt, wird durch Probitanalyse berechnet

(3) Die Hexobarbital-Potenzierung wird nach W. L. Kuhn und E. F. van Maanen, J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 134 (1961), S. 60 bis 68, bestimmt Dieser Test erfaßt die dämpfende Wirkung des Zentralnervensystems.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der intraperitonealen Verabfolgung von 100 mg/kg Hexobarbital-Natrium verabfolgt Es wird der Zeitverlauf vom Beginn der Verabfolgung des Barbiturats bis zur Erholung des Aufrichtereflexes bestimmt

(4) Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 20±2g in 3 verschiedenen Dosen bestimmt Die LD50 ist diejenige Dosis, bei der 50% der untersuchten Tiere innerhalb 10 Tagen sterben.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen Benzol eluiert Nach dem Eindampfen des Eluats

der Erfindung günstigere therapeutische Quotienten hinterbleibt ein sirupöser Rückstand, der nach Zusatz

haben als die bekannten Verbindungen. ' von Methanol kristallisiert Nach Umkristallisation aus

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 43 Isopropanol wird das l-(/?-Äthoxyäthyt)-5-(o-f!uorphe-

Salze können parenteral oder oral in therapeutischen nyI)-7-chIor-l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in

Verabreichungsformen, z. B. in Form von Tabletten, farblosen Prismen vom F. 98 bis 100⁰C erhalten. Das

Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixie- Hydrochlorid wird in üblicher Weise mit einer

ren, verabfolgt werden. Ätherlösung von Chlorwasserstoff hergestellt. Nach

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 30 Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol

und Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei 201 bis

Beispiel 1 203° C unter Zersetzung.

Eine Lösung von 5 g5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-U-di- Beispiel 2 hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml Dimethyl- -,3 Ein Gemisch aus 1 g 2-(N-Phthaliniidoacetyl-N-j9-formamid wird mit 1,2 g Natriummethylat versetzt. Das äthoxyäthyl)-amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, 15 ml Gemisch wird 20 Minuten auf 50 bis 60° C erwärmt und Methylenchlond und 15 ml Äthanol wird mit einer gerührt und danach abgekühlt Danach wird das Lösung von 2 g Hydrazinhydrat in 2 ml Wasser versetzt. Gemisch unterhalb 2O⁰C tropfenweise mit einer Lösung Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und von 4,6 g 0-ÄthoxyäthyIbromid in 10 ml wasserfreiem t,o anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Toluol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 80 bis Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt mi' wäßriger 85°C gerührt, danach abgekühlt, in Eiswasser gegossen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach h--> stand wird zunäenit aus wenig Methanol und anschliewird das Lösungsmittel unter vermindertem Drucl: ßend aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält abdestilliert. Der Rüd.stand wird in Benzol gelöst, an 1-(j9-ÄthoxyäthyI)-5-(o-fluorphenyl)-7-chIor-1,3-dihyneutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F.98 bis 100⁰C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 1 g 2-[N'-(/f-Äthoxyäthyl)-N'-(NⁱcarbobenzoxyglycylJ-amidoJ-S-chlor^'-fluorbenzophenon und 20 ml einer 3O°/oigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Reaktionsgetnisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchorid extrahiert. Die vereinig-

ten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Die freie Base wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält das l-(/J-Äth-

oxyäthylJ-S-io-Fkiorphenyl^-chlor-U-dihydro^H-l.4-benzo(iii)zcpin-2-on-hydrochlorid. das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther bei 201 bis 203°C unter Zersetzung schmilzt.

Claims

Patentansprüche;

hydro-2H-benzodiazepin-2-on-derivate der allge- ί meinen Formel I

Cl QH_2n O I / N-C / \ 1 ' /\/ \ / C = N
I rV^F

(D

in der R einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze, ausgenommen wenn hergestellt gemäß Patent 18 13 240.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.