DE2023453C3 - Pyrazole eckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(1H)one - Google Patents

Pyrazole eckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(1H)one

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DE2023453C3
DE2023453C3 DE2023453A DE2023453A DE2023453C3 DE 2023453 C3 DE2023453 C3 DE 2023453C3 DE 2023453 A DE2023453 A DE 2023453A DE 2023453 A DE2023453 A DE 2023453A DE 2023453 C3 DE2023453 C3 DE 2023453C3
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Description

Die Erfindung betrifft Pyrazolo[3,4-e][l,4]diazepin-7(l H)-one der allgemeinen Formel
CH3 CH3
(D
mittel, die sich für diesen Zweck eignen, sind unter anderem niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglykoldimethyläther, chlorierte Kohlen-Wasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und sym-Tetrachloräthan, tertiäre Amide, wie K ^-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u-. . N-Methyl · 2 - pyrrolidinon, Acetonitril, Dimettry isulfoxid, oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt sind
ίο Äthanol und Dichlormethan. Weder die Temperatur noch die Dauer der Reaktion ist kritisch, vielmehr können beide Bedingungen innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden, die Temperatur von etwa 20 bis etwa 150 0C und die Dauer von 1 bis 48 Stunden.
Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 40 und 8O0C, und bei diesen Temperaturen ist die Umsetzung im wesentlichen nach etwa 3 bis 10 Stunden beendet. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist zwar nicht festgelegt, jedoch erhält man
ίο die besten Resultate mit mindestens 2 Mol Hydrazin je Mol Pyrazolderivat. Während des Verlaufes der Reaktion bildet sich Phthaloylhydrazid als unlösliches Sekundärprodukt, das man zweckmäßigerweise vor der Isolierung des gewünschten Pyrazolodiazepinons entfernt. Das Pyrazolodiazepinon kann unmittelbar in freier Form oder in Form eines Salzes isoliert werden durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes.
Die für das angegebene Verfahren als Ausgangsmaterial dienenden Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel Il werden hergestellt durch Umsetzen eines 5-Amino-pyrazols der allgemeinen Formel
CH3
worin X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung von Pyrazolderivaten der allgemeinen Formel
CH2-N
(H)
mit Hydrazin. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Lösungs-N NH-CH3
(III)
mit Phthalimidoacetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel. Die 5-Amino-pyrazole der allgemeinen Formel III ihrerseits können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist beispielsweise das folgende:
Man setzt das Acetylenderivat der Formel
H3C — C s C — CO2CH3 (IV)
mit Mcthylhydrazin zum 5-Pyiazolon der Formel
CH3
N OH
(V)
um, das seinerseits mit Phosphoroxychlorid zum
i-Chlorpyrazol der Formel
CH3
(VI)
umgesetzt wird. Dieses wird dann in Anwesenheit von Aluminiumchlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VII)
zu einem Pyrazoidersvat der allgemeinen Formel
genierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan,Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, sowie Gemische aus diesen Stoffen, überschüssiger flüssiger wasserfreier Ammoniak kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt als Lösungsmittel sind niedrigere Alkanole. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zwischen -70 und +1000C liegen, wobei der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 20 und etwa 800C liegt. Bei einer Temperatur im bevorzugten Bereich ist die Reaktion nach etwa 10 bis 20 Stunden im wesentlichen abgeschlossen, jedoch können auch kürzere oder längere Reaktionszeiten mit gutem Erfolg angewandt werden. Die besten Resultate erhält man mit einem großen Überschuß an
!5 Ammoniak. Das so hergestellte Pyrazolodiazepinon kann unmittelbar in freier Form oder in Form eines Salzes durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes gewonnen werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel IX werden wie folgt hergestellt: Man setzt ein 5-Aminopyrazol der allgemeinen Formel III mit einer Halogcnacetyl-halogenidverbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
N C-CH,
(IX)
X-CH2-C-X1
(X)
worin X für ein Chlor-, Jod- oder vorzugsweise Bromatom und X, ein Brom- oder Chloratom darstellt, oder mit einem 2-(Alkyl- oder Arylsulfonyloxy)-acetylchlorid der allgemeinen Formel
Il
Y — CH2 — C — Cl
(Xl)
umgesetzt, das schließlich mit Methylamin zur Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird. Die Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Pyrazolverbindung der allgemeinen Formel
CH1 CH, O
worin Y eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet, um.
Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel 1 können ferner hergestellt werden durch Cyclisieren von 5-(2'-Aminoacetamido)-pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel
CH3 CH3 O
III
N N C-CH2-NH2
(XII)
oder eines ihrer Salze mit Ammoniak. In der obigen Formel steht Z für ein Chlor-, Jod- oder vorzugsweise ein Bromatom oder für eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppc, wie die p-Toluolsulfonyl-, Bcnzolsulfonylodcr Mcthansulfonylgruppe. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol, tertiäre Amide, wie Ν,Ν-Dimelhylacclamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan und halo-
Die Cyclisierung verläuft rasch unter neutralen und alkalischen Bedingungen innerhalb eines weiten Temperaturbereichs. Da die Cyclisierung selbst bei Raumtemperatur rasch verlauft, wird normalerweise das 5-(2'-Aminoacetamido)-pyraüol der allgemeinen FormclXll nicht als solches isoliert, sondern es wird in situ unter Bedingungen, bei denen die Cyclisierung eintritt, hergestellt. Gemäß einer Durchführungsform wird eine 5-(2'-Azidoacetamido)-pyrazolverbindung
der ailgemeinen Formel
CH, CH3
C-CH2-N3
(XIIl)
unter neutralen oder alkalischen Bedingungen mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, wobei sich das freie 5-(2'-Aminoacetamido;-pyrazol der allgemeinen Formel XlI bildet, das dann sofort cyclisiert wird. Es können eine ganze Anzahl Reduktionsmittel für diese Umsetzung verwendet werden, einschließlich Hydrazin in Anwesenheit eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators. Eisenpulver und Wasser in Anwesenheit einer katalytischen Menge Salzsäure oder Essigsäure und Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel. Die Reaktion kann in den verschiedensten Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels von dem angewendeten Reduktionsmittel abhängt. Besonders gut eignen sich im allgemeinen niedrigere Alkanole als Lösungsmittel bei Verwendung von einem der obenerwähnten Reduktionsmittel. Die Temperatur und die Reaktionsdauer hängen ebenfalls bis zu einem gewissen Grade von dem gewählten Reduktionsmittel ab. Mit den obenerwähnten Reduktionsmitteln kann jedoch die Reaktion mit gutem Erfolg bei etwa 20 bis etwa 100" C durchgeführt werden, wobei sie dann innerhalb von 30 Minuten bis 30 Stunden im wesentlichen beendet ist. Die besten Resultate erhält man mit einem mittleren bis hohen Überschuß an Reduktionsmittel. Wenn das Reduktionsmittel Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel ist, wird der Wasserstoff vorzugsweise dem Reaktionsgemisch unter einem Druck von etwa 3,5 kg/cm2 zugeführt, und die Hydrierung wird so lange fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird.
Gemäß einer anderen Durchführungsform der Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel X11 wird ein Salz. z. B. das Hydrochlorid, einer der Verbindungen der allgemeinen Formel XIl umgesetzt mit einer ausreichenden Menge an Base, um das Salz zu neutralisieren, worauf die freie Base in Freiheit gesetzt und cyclisiert wird. Die Reaktion des Salzes mit der Base wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Wasser oder ein wäßriges niederes Alkanol sein kann. Es können die verschiedensten Basen verwendet werden, wie Alkalicarbonate und -bicarbonate, Alkalihydroxide und Erdalkalihydroxide. Bevorzugt als Base ist ein wäßriges Alkalihydroxid. Die Temperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann ohne weiteres bei Raumtemperatur, d. h. ohne Heizen oder Kühlen von außen, durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion ist ebenfalls nicht kritisch, hängt jedoch bis zu einem gewissen Grade von der angewandten Menge an Base ab. Eine rasche Umsetzung und beste Resultate erhält man, wenn das Reaktionsgemisch stark basisch gemacht ist (pH-Wert 10 bis 12).
Die Salze der 5-(2'-Aminoacetaniido)-pyrazole der allgemeinen Formel XII werden im allgemeinen hergestellt durch Reduktion eines 5-(2'-Azidoacetamido)-pyrazols der allgemeinen Formel XIII unter sauren Bedingungen, z. B. durch Umsetzen mit Stannochlorid in überschüssiger Chlorwasserstoflsäure oder mit überschüssiger Ameisensäure in Anwesenheit von Palladium auf Holzkohle.
Die 5-(2'-Azidoacetamido)-pyrazole der allgemeinen ίο Formel XIII werden hergestellt durch Umsetzen eines 5-(2'-Halogenacetamido)-pyrazols der allgemeinen Formel
CH3 CH3 O
C-CH2X
(XIV)
mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid.
Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I können ferner hergestellt werden durch Umsetzen einer Pyrazolodiazepinonverbindung der allgemeinen Formel
mit einem Methylierungsmittel in Anwesenheit einer Base. Beispiele für brauchbare Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, insbesondere Methyljodid, aber auch Methylsulfat oder ein Methylhydrocarbonsulfonat, wie Methylmethansulfonat, oder Methylp-toluolsuifonat. Als Basen können die Hydride oder Amide von Alkalimetallen, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid oder Natriumamid und Kaliumamid, und Alkalimetallakoxide verwendet werden. Bevorzugt ist das Natriumhydrid. Die Reaktion wird am ■ besten in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in einem tertiären Amid, wie N^-Dimethylformamid.HN-Dimethylacetamidoder N-Methyl-2-pyrrolidinon, in einem Äther, wie Diätliyläther, Tetrahydrofuran, oder Dioxan, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in Dimethylsulfoxid, sowie in Gemischen aus den genannten Stoffen. Als Lösungsmittel bevorzugt sind Ν,Ν-Dimethylformamid und Dimethylsulf-
6s oxid. Die Temperatur und Dauer der Reaktion sind nicht kritisch und können weitgehend variiert werden, die Temperatur von 0 bis 100° C und die Dauer von 1 bis 48 Stunden. Die Reaktion kann ohne weiteres bei
Raumtemperatur, d. h. ohne Heizen oder Kühlen, durchgeführt werden und ist bei dieser Temperatur nach 4 Stunden im wesentlichen beendet, obgleich man sie am besten 16 Stunden laufen läßt, um sicher zu sein, daß die Umsetzung vollständig ist. Die Reaktionsmittel einschließlich der Base können in äquimolaren Mengen verwendet werden, jedoch ist ein leichter Überschuß in irgendeiner Richtung nicht schädlich. Die besten Resultate erhält man, wenn man sowohl das Methylierungsmitlel als auch die Base in leichtem Überschuß verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form der allgemeinen Formel 1 oder in Form von Salzen mit Säuren erhalten werden. Pharmazeutisch zulässige Salze mit Säuren werden gebildet durch Umsetzen der freien Pyrazolodiazepinon verbindungen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure. Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit gewissen starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure. Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die erfindungsgemüßen Verbindungen sind neuartige chemische Verbindungen, die als Arzneimittel verwendbar sind. Bei therapeutischer Anwendung üben sie eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus. die gezeigt werden kann durch den Nachweis ihrer Fähigkeit, das Auftreten von Konvulsionen in Versuchstieren nach Verabreichung von Pentamethylentetrazol zu verhindern, und ebenso durch ihre Fähigkeit, das behinderte Verhalten von Versuchstieren, die in angsterregende Situationen gebracht wurden, zu überwinden.
Die antikonvulsive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich durch einen Standardtest messen, der im wesentlichen gemäß C" h e η und Mitarbeitern, A. M. A Archives of Neurolgy and Psychiatry, Bd. 66. S. 329 bis 337 (1951). und Bd. 68. S. 498 bis 505 (1952). Chen und Mitarbeitern, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 103, S. 54 bis 61 (1951). durchgeführt wird. Bei diesem Test wird jedem Tier aus einer Gruppe von fünf Ratten eine abgemessene Dosis der Testverbindung, gelöst in Wasser oder mit Acacia suspendiert, verabreicht, worauf sie 30 Minuten später subkutan eine Dosis von 93 mg kg Pentamethylentetrazol erhalten. Bei 98 bis 100% unbehandelten Vergleichstieren erzeugt diese Menge Pentamethylentetrazol sehr rasch Konvulsionen. Die behandelten Tiere werden dann visuell 30 Minuten nach der Verabreichung des Pentamethylentetrazols beobachtet; die antikonvulsive Wirksamkeit wird geschätzt nach der Zeit des Auftretens und der Schwere von klonischen konvulsiven Anfällen und der Anzahl Versuchstiere, die vollkommen gegen Konvulsion geschützt sind. Die Wirksamkeit einer Testverbindung in entsprechender Dosierung wird wie folgt bewertet:
4+ = Schutz für alle fünf Ratten;
3 + = Schutz für drei oder vier Ratten;
2 + = Schutz für eine oder zwei Ratten;
1+ = Verzögerung des Anfalls;
0 = keine Wirkung.
Die Resultate von Versuchen gehen aus der folgenden Dbersichtstabelle hervor. Die in der Tabelle angeführten Verbindungen lassen sich nach der allgemeinen Formel I identifizieren. Die Tabelle zeigt außerdem die für die Vergleichsverbindungen 7-Chlor-1,3 - dihydro -1 - methyl - 5 - phenyl - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on und T-Chlor^-methylamino-S-phenyl-3H -1,4- bcnzodiazepin -4 -oxid erhaltenen Werte.
Antikonvulsive Wirksamkeit
Verbindung X
Fluor
Chlor (verabreicht als
(Hydrochlorid)
Dosis
in mg/kg		 Bewert unj.
125 4 +
63 4 +
32 4 +
16 4 +
8 4 +
4 4 +
1 4 +
1 0-1 +
125 4 +
63 . 4 +
32 4 +
16 4 +
8 4 +
4 4 +
2 2 — 3 +
1 0
125 4 +
63 4 +
32 4 +
16 4 +
8 4 +
4 3 +
2 1 +
1 0
125 4 +
D- 63 4 +
- 32 4 +
16 4 +
8 4 +
4 4 +
τ 0
7-Chlor-1.3-dihydrol-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
7-Chlor-2-methylamino
5-phenyl-3H-1.4-bi
zo-diazepin-4-oxid
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Unterdrückung der Angst wird bestimmt in einem Test, bei dem die Nahrungsaufnahme durch Ratten, die in angsterregende Situationen gebracht wurden, gemessen wird. Bei diesem Test läßt man neu angekommene männliche Albinoratten (Holtzmann) sich mindestens 3 Tage vor Durchführung des Versuches an die Laboratoriumsumgebung gewöhnen. Vor der Untersuchung sind die Tiere experimentell naiv, leiden nicht unter Nahrungsentzug und wiegen
So etwa 230 g. Nach Anpassung an die normale Laboratoriumsumgebung wird jedem Tier einer Gruppe von acht Ratten eine abgemessene Dosis der Testverbindung, in Wasser gelöst oder in 0.2%igem wäßrigem Methocel suspendiert, durch orale Intubation verabreicht, worauf die Tiere unmittelbar in einzelne getrennte Stoffwechselkäfige gesetzt werden. Zur Absorption der Test verbindung wird eine Periode von 30 Minuten abgcwartes. Dann erhält jedes Tier /u-
gang zu einer Milchaufbereitung in einem mit Skala versehenen kalibrierten Rohr. Die Aufbereitung besteht aus einem Teil gesüßter Kondensmilch und 2 Teilen Wasser. Die Gesamlaufnahme an Milch für jedes Tier nach einer und nach 2 Stunden wird dann aufgezeichnet und mit derjenigen einer Gruppe von acht unbehandelten Kontrolltieren verglichen. Die Tiere werden auch auf grobe Anzeichen im Verhalten und auf sonstige Symtome beobachtet. Ist die Aufnahme an Milch durch die behandelten Tiere höher als normal, so wird dies als Zeichen dafür angesehen, daß die Testverbindung durch Einwirkung auf die inhibitorischen Gehirnsysteme, die natürliche Tendenz von Nagetieren, in einer neuen, angsterregenden Situation, wie sie bei dem Test durch die Isolierung des Stoffwechselkäfigs dargestellt ist, unbeweglich zu bleiben, unterdrückt hat. Eine gegebene Dosis Testverbindung ist als aktiv anzusehen, wenn sie einen mittleren Wert für die Nahrungsaufnahme von mehr als 5,0 ml je Tier nach der ersten Versuchsstunde verursacht. In der gleichen Zeit nehmen die nicht behandelten Kontrolltiere im allgemeinen 2,0 bis 4,0 ml Milch auf.
Die wie oben bestimmte Wirksamkeit zur Unterdrückung der Angst ist der folgenden Tabelle zu entnehmen, wobei die Verbindungen wieder durch die allgemeine Formel 1 zu identifizieren sind. Die Tabelle zeigt außerdem die mit 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 7-Chlor-2 - methylamino - 5 - phenyl - 3 H -1.4 - benzodiazepin-4-oxid, Mitteln, die als klinisch verwendbar zur Behandlung von Angstzuständen bekannt sind, erhaltenen Resultate. Die Gegenüberstellungder Wirksamkeit der Vergleichsverbindungen zeigt die Brauchbarkeit des Testverfahrens zur Bestimmung der Antiangbiwirkung.
Angstverhindernde Wirksamkeit Verbindung X
7-Chlor-2-methylamino-5-pheny 1-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxid (Vergleichssubstanz)
Dosis
in mg/kg
40
20
10
Milchaufnahme
nach
1 Stunde
in ml
10,7
11,4
8.1
4.7
Es wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung 4-(o-Fluorphenyl)-6,8-dihydro-1.3.8-trimethylpyrazolo[3,4 - c][l,4]diazepin - 7(1H) - on und der Vergleichsverbindung 7-Chlor-2-methylamino - 5 - phenyl - 3 H - 1,4 - benzodiazcpin - 4 - oxid in Form der LD.,, bei intravenöser Verabreichung an Mäuse und Ratten bestimmt.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Fluor Dosis Milch-
in mg/kg aufnahme
Verbindung X nach
1 Stunde
20 in ml
10 6.8
5 11.3
2,5 8,2
1.25 7.8
0.625 8.4
Chlor (verabreicht als 0.312 8.9
Hydrochlorid) 0.156 7.1
0.078 6.4
40 4.6
20 9.5
10 8.9
7-Chlor-l,3-dihydro- 5 6.5
1 -methyl-5-phenyl- Z5 6,1
2 H-l,4-benzodiazepin- 1.25 6.8
2-on <Vergleichssubstanz) 40 4.1
20 10.7
10 IZl
5 7.4
2.5 7.1
8.0
Maus
4-(o-Fliiorphenyl)-
25 6,8-dihydro-l,3.8-lri-
methylpyrazolo-
LJ^-ejLi^jcii-
azepin-7(l H)-on 		281.8 ± 7.2
30 7-Chior-2-methylamino-
5-phenyl-3H-l,4-ben-
zodiazepin-4-oxid ...		 123 i 12
Raue
223.9 ± 7,1
120
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweisc. wie oben angegeben, oral verabreicht, jedoch ist auch eine parenterale Verabreichung möglich. Die Mittel können mit festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden und in verschiedenen Mengen in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder wäßrigen odei nicht wäßrigen Suspensionen oder Lösungen angewendet werden.
Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung dei Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 8,5 g 1.3-Dimethyl-4-(o-fluorphenyl) - 5 - (N - methyl - 2 - phthalimidoacetamido)· pyrazol. 1.2 g wasserfreiem Hydrazin und 150 m
Dichlormethan wird 5 Stunden unter Rühren au: Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wire das Gemisch filtriert, um das ausgefallene unerwünscht« Nebenprodukt, Phthaloylhydrazid, zu entfernen, unc das Filtrat wird unter vermindertem Druck einge
dampft. Der Rückstand wird gut mit 25 ml 2n-Salz säure vermischt und das saure Gemisch filtriert, urr die unlöslichen festen Stoffe zu entfernen. Das Filtrai wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisd gemacht und das feste l,2,8-Trimethyl-4-(o-fluor
phenyl) - 6,8 - dihydro - pyrazolo[3,4-e][l,4]diazepin
7(lH)-on, das ausgefallen ist, isoliert, mit Wassei
gewaschen und getrocknet; F. 173 bis 175 C natf
Umkristallisieren aus Toluol. Das Sulfat wird w^e folgt erhalten: Das obig*
Produkt (1,4 g) wird in 40 ml 0,5n-Schwefelsäur< gelöst und die Lösung lyophilisiert; man erhält all farblosen Rückstand das gewünschte Salz, das au! Methanol—Äther umkristallisiert werden kann.
Beispiel 2
Einer Suspension von 5,3g l,3-Dimethyl-4-(o-chlorphenyl) - 6,8 - dihydro - pyrazolo[3,4 - e][l,4]diazepin-7(1 H)-on in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man in mehreren Anteilen bei 50C 1,0 g 50%iges Nairiumhydrid in Mineralöldispersion zu. Der resultierenden Lösung werden dann tropfenweise 5 g Methyljodid zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält als festen Rückstand 1,3,8-Tn methyl - 4 - (ο - chiorphenyl) - 6,8 - dihydro - pyrazol
[3,4-e][l,4]diazepin-7(l H)-on.
Das Monohydrochlorid, F. 2600C (Zersetzung), er hält man durch Behandlung einer Lösung der frei
Base in 2-Propanol mit Chlorwasserstoff, Verdünnei
ίο des Gemisches mit Äthylacetat, bis nichts mehr ausfällt, und Isolieren und Trocknen des erhaltenen SaI

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Pyrazolo[3,4 - e] [l,4Jdiazepin - 7(1 H) - one der allgemeinen Formel
    (D
    worin X ein Fluor- oder Chloratom ist, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
DE2023453A 1969-05-14 1970-05-13 Pyrazole eckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(1H)one Expired DE2023453C3 (de)

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