DE1770206A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

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DE1770206A1
DE1770206A1 DE19681770206 DE1770206A DE1770206A1 DE 1770206 A1 DE1770206 A1 DE 1770206A1 DE 19681770206 DE19681770206 DE 19681770206 DE 1770206 A DE1770206 A DE 1770206A DE 1770206 A1 DE1770206 A1 DE 1770206A1
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DE
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hydrogen
halogen
lower alkyl
nitro
phenyl
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DE19681770206
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Sternbach Leo Henryk
Fryer Rodney Ian
Earley James Valentine
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RAN 4OO8/ll5-Cl·
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 2-7 ist, R Wasserstoff, Halogen,
109839/1814
BAD
niederes Alkyl, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl, Rp Wasserstoff, niederes· Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, R, Phenyl, niederes Alkyl.- substituiertes Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl und Rk und R_ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche CN-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, W und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Alkanoyloxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte aliphatische Carbonsäurereste, wie Acetoxy, Propionyloxy,ButyrylOxy und dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Brom, Chlor, Fluor und Jod. In einer speziellen Ausführungsform ™ befindet sich R, in 7-Stellung und ist vorzugsweise ein Halogen-, Trifluormethyl- oder Nitrosubstituent. Wenn R. Halogen in 7-Stellung bedeutet, dann ist Chlor und Brom bevorzugt. Wenn R, ein Phenylradikal bedeutet, dann ist Phenyl, o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl bevorzugt. Wenn R, ein Pyridylradikal bedeutet, dann ist es vorzugsweise 2-Pyridyl. Wenn R2 ein niederes Alkyl ist, dann ist Methyl oder Aethyl bevorzugt. Wenn R, ein niederes Alkan'oyloxyradikal bedeutet, dann ist Acetoxy bevorzugt. Die Gruppe -C Hp- umfasst geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 oder mehr Kohlen-
1 09839/ 1 8U
BAD ORIGINAL
Stoffatomen zwischen den Stickstoffatomen mit denen sie verbunden sind, wie Aethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen und dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist η 2 oder
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Alkalimetall-Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R1, Rn, R,, R,., Rc und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin X Halogen und Rg eine geschützte Aminogruppe bedeutet und η die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Schutzgruppe einer erhaltenen Verbindung der Formel
BAD ORIGINAL
IV
worin B, R1, Rp, R_, R2^, R1-, Rg und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
abspaltet und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Geeignete . geschützte Aminogruppen sind z.B. eine Carbobenzoxyaminogruppe, eine Alkylsulfonylaminogruppe, wie eine Mesylaminogruppe. . eine Arylsulfonylaminogruppe, wie eine Tosylaminogruppe oder eine Phthalamidogruppe. Geeignete halogensubstituierte niedere Alkylcarbobenzoxyamine sind z.B. Carbobenzoxy-2-bromäthylamin, Carbobenzoxy-2-chloräthylamin, Carbobenzoxy-3-chlorpropylamin, Carbobenzoxy-4-brombutylamin und dgl.
Das Alkalimetallderivateter Verbindung der Formel II kann durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung der Formel II in einem inerbai organischen Lösungsmittel mit einer Base hergestellt werden. Jede übliche organische oder anorganische Base
109839/18U
wie Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und organische Alkalien wie z.B. Natriummethoxyd und Kaliummethoxyd und dgl. können verwendet werden. Die Herstellung einer Verbindung IV kann in jedem üblichen inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoff wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dgl. Chlorierten Kohlenwasserstoff wie Aethylchlorid, Chlorbenzol und dgl. Aethern wie Tetrahydrofuran, Dimethyläther, Dioxan und dgl. oder jedem anderen üblichen Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran und N,N-Dimethy!formamid. Tem- M peratur und Druck sind keine kritische Faktoren und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erniedrigten Drucken durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von 10 bis 200C.
Verbindungen der Formel IV mit einer hydrolisierbaren
Schutzgruppe z.B. einer Carbobenzoxygruppe können in Verbindungen der Formel I mit einem üblichen Hydrolysemittel übergeführt |
werden. Geeignete Hydrolysemittel sind z.B. Säuren wie Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. Vorzugswelse wird die Reaktion in Gegenwart einer flüssigen organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck sind bei dieser Reaktion nicht kritisch und man kann bei Raumtemperatur ux,d Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen oder erniedrigter. Drucken arbeiten.
BAD ORIGINAL
Verbindungen der Formel IV mit einer Schutzgruppe die durch Hydrogenolyse abgespalten werden kann, können in Verbindungen der Formel I, gemäss üblichen Methoden tfie z.B. Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators wie z.B. Platin oder Palladium übergeführt werden. Vorzugsweise wird die Hydrogenolyse in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck keine kritischen Faktoren und man kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen oder erniedrigten Drucken arbeiten.
Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
Verbindungen der Formel I sind hoch wirksam als Sedativa, Muskelrelaxantien und Anticonvulsiva. Die muskelrelaxierende und psychosedative Wirkung zeigt sich klar, wenn Mäuse welchen Verbindungen der Formel I verabreicht wurden, einem Standardtest an der geneigten Ebene oder einem Standardkampftest unterworfen werden. Die sedative Wirksamkeit zeigt sich wenn Katzen, welchen Verbindungen der Formel I verabreicht wurden, im Standardtest an der anästesierten Katze getestet werden. Weiter wird die anticonvulsive Wirksamkeit demonstriert, wenn man Mäusen welchen Verbindungen der Formel I verabreicht vniraaa t dem Standard
1 (i ί ■-■ ■■ ■ ' 3 T 4
BAD ORIGINAL
Maximal Elektroschocktest unterworfen werden:
Verbindungen der Formel I eignen als Hypnotica, Psychosedative, Anticonvulsiva, Sedatlva und/odsr Mustelreleixantien. Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze körnen in Form pharmazeutischer Präparate welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem üblichen, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, Verwendung finden. Diese pharmazeutischen Präparate können oral oder parenteral in individuellen Dosen z.B. in Dosen von 0,1 mg/kg bis 5,0 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Die Dosierung kann in einzelnen oder mehreren Dosen erfolgen. Die pharmazeutischen Präparate können übliche, organische oder anorganische,_ inerte Trägermaterialien wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, oder dgl. enthalten. Sie können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder-enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahre.!. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. Der in den Beispielen verwendete Aether ist Diäthyläther.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 1
Eine Lösung von22,9 g (0,116 Mol) 7-Chlor-l,>-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin»2-on in-150 rnl trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 5,1 g (0,127 Mol) einer βθ^-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Die erhaltene Lösung wird JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ^O g (0,116 Mol) Carbobenzoxy-2-bromäthylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 500 ml Wasser gegossen und dreimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser ( 3 χ 50 ml) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 60,Ig eines bernsteinfarbenen OeIs erhält. Das OeI wird in 1,5 Liter Aether gelöst und das Produkt langsam kristallisieren gelassen. Nach Filtration erhält man weisse Prismen von l-[2-(Benzyloxycarbpnylamino)äthy33-7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Eine Suspension von 10 g (0,02l4 Mol) l-[2-(Benzyloxycarbonylamino)äthyl]-7-chlor-l,5-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit 20 ml einer 33#-igen Lösung von Bromwasserstoff iri Eisessig behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und dann mit 1 Liter Aether verdünnt. Das als Dihydrobromid anfallende Produkt wird abfiltriert,mit Aether
109839/1814
BAD ORIGINAL
und Aceton gewaschen uru aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert wobei man 10,0 g des Dihydrobromids erhält.
"Dieses Salz wird in Dichlormethan suspendiert und mit einem Ueberschuss von verdünntem Ämmoniumhydroxid behandelt. Die Mischung wird sorgfältig geschüttelt und die Phasen getrennt. Die organische!Phasen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die so erhaltene Base wird dann in einer geringen Menge Methanol gelöst und mit einem Ueberschuss einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol behandelt. Nach Zugabe von Aether fällt das Dihydrochlorid von l-(2-Aminoäthyl)-7-chlorl,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on aus und das Salz wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man ein. reines Produkt als weisse Prismen.
Beispiel 2
Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:
pro Tablette
1-(2-Aminoäthyl)-7-chlor-
1,i-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-
2H-l,2l-benzodiazepin-2-on 5,00 mg
Dikalziuinphosphat, Dihydrat
ungemahlen . 195>OO mg
Maisstärke 2^,00 rag
Magnesiums ta ar at . . ■ ■ ' . «„^J^OOJHS
Gesamtgewicht 225.»00 mg ■
\ ■■ ■"■" ;■■
BAD ORIGINAL
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden gemischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Zu dieser Mischung wird das Dikalziumphosphat und die Hälfte des Magnesiumstearat gegeben, durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und granuliert. Die Granulate werden langsam durch eine Siebplatte gepresst und das resüiche Magiesiuimstearat zugeiügt.Die Mischung wird vermischt und verfresst.
Beispiel 3
Man stellt eine 10,000 ml parenterale Gebrauchsform der folgenden Zusammensetzung her:
pro ml
l-{2-Aminoäthyl)-7-chlor-l,3-dihydro-
5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzo-
diazepin-2-on 0,5 mg
I '
Propylenglycol 0,4 ml
Benzylalkohol (Benzaldehydfrei) ' , 0,015 ml Aethanol 95$ 0,10 ml
Natriumbenzoat 48, 8 mg Benzoesäure 1, 2 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. 1, f0 ml
5 g des Wirkstoffes wird in I50 ml Benzylalkohol gelöst, mit 4,000ml Propylenglycol und, 1,000 ml Aethanol versetzt. Die . g Benzoesäure wer dm. in dieser Lösung gelöst. Das in 3,000 ml des Wassers für Injektionszweoke gelöste Natriumbenzoat wird hinzugefügt. Die Lösung wird auf ein Gesamtvolumen von 10,000 ml
BAD ORIGINAL
mit Wasser für Injektionszwecke gebracht. Die Lösung wird durch ein Kerzenfilter filtriert, in geeignete Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast, verschlossen und dann autoklaviert.
Beispiel H-
Man stellt 210 mg-Kapseln folgender Zusammensetzung her:
pro Kapsel
1-f2-Aminoäthyl)-7-chlor-l,3-dihydro-
5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-
2-on 10 mg
Lactose I65 mg
Maisstärke > 50 mg
Talk 5 mg
Gesamtgewicht 210 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden in einem geeigneten Mixer gemischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet, das Pulver in den Mixer zurückgebracht, der Talk zugefügt und sorgfältig gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine -abgefüllt.
BAD ORIGINAL
Beispiel 5
Man stellt IJ g Suppositorien der folgenden Zusammensetzung her:
pro 1,3 g Suppositorium
1- (2-Aminoäthyl) -7-chlor-l, 3-dihydro-
5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-
2-on 0,010 g
Kakaobutter-Kokosnussderivat mit
einem Schmelzpunkt von 35-37° 1*245 g
Carnaubawachs 0,045 g
Die Kakaobutter und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten Glasgefäss (rostfreier Stahl kann auch verwendet werden) gut gemischt und auf 45°C abgekühlt. Der Wirkstoff wird in Form eines feinen Pulvers ohne Klumpen hinzugefügt, bis zur vollständigen und gleichmässigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, die ein Suppositoriengewicht von 1,3 g gewährleisten. Die Suppositorien werden gekühlt und aus den Formen entfernt!, Sie können in Wachspapier oder Folien eingepackt werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
    CnH2
    Z. B.
    >ch-:
    —r— I
    O- N/
    R. R
    -R2
    worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 2-7 ist, R, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Nitro, Cyan oder Tr i fluorine thy I, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, R, Phenyl, niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl und R^. und Rj- Wasserstoff oder g
    zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann
    und Säureadditionssalzsi dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Alkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel
    BAD ORlGiNAl.
    worin B, R., R_, R.., R,. und R1- die vorstehend 1 2 3 4 5
    angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin X Halogen und Rg eine geschützte Aminogruppe bedeutet,
    behandelt, die Schutzgruppe einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
    fAn-B6
    N- B'
    worin B, R., R0, R , R^, Rj- und Rg die vorstehend im&c;gebene Bedeutung haben,
    1 0 '■■} H :\ li / 18 14
    BAD ORIGINAL
    abspaltet und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz Überführt.
    2. Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin L^ eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeutet,und eine erhaltene Verbindung hydrolisiert. . .
    J5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, M dass die Hydrolyse mit Lösungen von Halogenwasserstoff oder nicht—wässrigen, organischen Säuren erfolgt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin Rg eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeutet,und eine erhaltene Verbindung einer Hydrogenolyse unterwirft.
    5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch I gekennzeichnet, dass B eine Carbonylgruppe bedeutet.
    β. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass R1 in 7-Stellung ist und Halogen,Trifluormethyl oder Nitro bedeutet.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
    dass R, Chlor oder Brom ist.
    ι ο j ε; c / :
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass R, Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.
    9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Natriumderivat von J-Chlor-1,;>dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Carbobenzoxy-2-bromäthylamin umsetzt, die erhaltene Verbindung hydrolisiert und erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
    10. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hypnotischen, psychosedativen,sedativen, muskelrelaxierenden und/oder anticonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzelehnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssige η Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    11. Präparate mit hypnotischen, psychosedativen, sedativen muskelrelaxierenden und/oder anticonvulsiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, das3 sie ein Benzodiazepinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und ein Trägermaterial enthalten.
    1 09833/18 1U
    12. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
    R, R ,. ϊΙ\-
    IV
    R3 R4
    worin B eine Garbonyl oder Methylengruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 2-7 ist, PL Wasserstoff, Halogen, · niederes Alkyl, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, R_ Phenyl, niederes Alkyl—substituiertes Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl und Rj. und R_ Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und Rg eine geschützte Aminogruppe bedeutet.
    15. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 12, worin eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeutet.
    1 0 9 B :) -J / ι 8 ! 4
    Ik. Benzodlazepinderlvate der allgemeinen Formel
    worin B eine Carbonyl oder Methylengruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 2-7 ist, R, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, R-. Phenyl, niederes Alkyl—substituiertes Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl, R^ und R- Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche
    .clur.ö bedeuten,in welchem Fall das Stickstoff atom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    15· Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 14 , worin B eine Carbonylgruppe bedeutet.
    Ιό. Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche lh und 15, worin R, in 7-Stellung ist und Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet.
    O 9 i< i 9 / 1 8 U BAD ORiGINAL
    17· Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch l6, v?orin R, Chlor oder Brom bedeutet.
    18. Benzodiasepinderivate gemäss einem de.r Ansprüche 14-17, worin R_ Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.
    19. !-(a-AKinoäthyl^-^
    phenyl)-2K-lJ4-benscaiazspiri-2-on.
    ) 0 9 ii i 3 / 1 8 U
    BAD ORIGINAL
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