DE2104571C3

DE2104571C3 - S-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-one, ihre Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

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Publication number: DE2104571C3
Application number: DE19712104571
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-02-03
Filing date: 1971-02-01
Publication date: 1976-10-21

Description

CH,

(D

'5 in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat, mit einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der all gemeinen Formel III

20 HO — CH₂ — CH₂ — S(O)₁₁₁ — R₂

(ΠΙ)

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und m den Werf 1 oder 2 bedeutet und ihre Salze mit Säuren.

2. 1 -i/i-MethylsuIfinyläthylJ-S-phenyl-T-chlor-1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.

3. 1 -(/i-MethylsulfonyläthyO-S-phenyl-y-chlor-

1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.

4. 1 -(^-Methylsu!fonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.

5. 1 -(/i-ÄthylsuIfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on.

6. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch ! und üblichen Verdünnungsmitteln und bzw. oder Trägerstoffen.

in der R₂ und m die vorstehende Bedeutung haben kondensiert oder

b) ein 2-Aminobenzophenon-Derivat der allgemei nen Formel IV

NH — CH₂ — CH₂ — S(O)₁,, — R₂

(IV)

40 in der R₁, R₂ und mdie vorstehende Bedeutung haben, mit 2,5-Oxazolidindion der Formel V

Die Erfindung betrifft 5-Phenyl-1,3-dihydro-H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I

CH₂-S(O)₁₁₁-R,

CH₂ O

I /

N-C

// CH₂-C ,

HN

CH,

(D kondensiert, oder

c) ein 2-Aminomethylindol oder dessen Salz der allgemeinen Formel VI

C = N

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und m den Wert I oder 2 bedeutet und ihre Salze mit Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(Vl)

in der R, und R, die vorstehende Bedeutung haben

und / den Wert 0, 1 oder 2 hat, mit einem Oxidationsmittel behandelt und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überfuhrt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umfassen die Alkylreste die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen.

Beispiele für die im Verfahren, Variante a), eingesetzten reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die Ester der Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, /i-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel ! 1 mit dem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Zunächst kann aus der Verbindung der allgemeinen Forme! II mit der Base das entsprechende Salz hergestellt werden, das anschließend mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert wird. Beispiele für basische Kondensationsmittel sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid, Alkylalkaliverbindungen, wie Butyllithium, Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon, N-Methylpyrrolidon und deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemisch. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifiuorid und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -25 bis etwa 120" C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 30° C durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden.

Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck, überdruck oder Unterdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird das Verfahren unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Das Molverhältnis des 2,5-Oxazolidindions zum 2-Aminobenzophenondcrivat ist nicht kritisch. Vorzugsweise werden die Reaklionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischen Mengen eingesetzt. In den meisten Fällen wird das Oxazolidindion vorzugsweise im Überschuß verwendet. Die Umsetzung kann erforderlichenfalls durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, erfolgen.

Gemäß der Variante c) können auch die Salze der 2-Arninomethylindole, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate eingesetzt werden. Beispiele für die in diesem Verfahren geeigneten Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat.

>5 Im allgemeinen verläuft die Umsetzung glatt bei Raumtemperatur.

Die Reaktionstemperatur kann jedoch auch höher oder niedriger sein, z. B. bei etwa 0 bis 100°C oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

vorzugsweise bei Temperaturen von 10 bis 60 C, liegen. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton. Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise in mindestens töchiomctrischer Menge verwendet.

Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Chrotnsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge verwendet, und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingetragen.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise ebenfalls bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff gelöst oder suspendiert und in die Lösung oder Suspension wird unter Rühren ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet.

Aus dem Reaktionsgemisch kann das entstandene Benzodiazepin als Rohprodukt durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen des Extraktes gewonnen werden. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthanol, Isopropanol oder Diisopropyläther, in üblicher Weise gereinigt werden.

Zur Herstellung der Salze werden die Benzodiazepine mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure.

Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure. Fumarsäure. Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsiiure oder M'lclisaure umgesetzt.

⁶S Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Dies ergibt sich aus pharmakologischen Untersuchungen.

Es wurden folgende Verbindungen untersucht: Tabelle I

l-(,^-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-

1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on

(Verbindung A),

l-OMethylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-

1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on

(Verbindung B),

l-(/^-Methyl£ulfonyläthy!)-5-(o-fluorphenyl)-

7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung C),

l-(^-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-

?-chior-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung D),

l-(/i-n-Propylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorpheny])-

7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-

2-on-hydrochlorid

(Verbindung E),

l-(/;-isopropyIsuIfonyiäthyI)-5-(o-fluorphenyi)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-

2-on-hydrochlorid

(Verbindung F) sowie Chlordiazepoxid, d. h.

2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-

3 H-1.4-benzodiazepin-4-oxid und Diazepam.

1. Versuchsmethodik
a) Anti-Pentamethylentetrazoltest

Mit diesem Test läßt sich sehr empfindlich die zentralnervensystemdämpfende Wirkung von 1.4-Benzodiazepinen bestimmen.

Die Unterdrückung der durch Pentamelhylentetrazol hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in sieben verschiedenen Dosen nach der Methode von E. A. S w i η y a r d, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed), Bd. 38 (1949).'S. 201 bestimmt. 30 Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen 65 mg/'kg Pentamethylentetrazol intravenös injiziert. Die ED₁₁₀ wird durch Probitanalyse berechnet.

b) Fußschocktest

Mit diesem Test wird die zähmende Wirkung von 1,4-Benzodiazepinen bestimmt.

Gruppen von 10 Mäusen (5 Paare) mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g erhallen 30 Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung während 3 Minuten elektrische Schläge (50 Volt, 5 Hz, 20 msec), und der Einfluß des Kampfverhaltens wird nach der Methode von Tedeschi et al., J. Pharmacol, exp. Therap., Bd. 125 (1959), S. 28 bestimmt. Die ED₅₀ wird durch Probitanalyse berechnet.

c) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wird an Gruppen von zehn Mäusen mit einein Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen berechnet. Die LD₅₀ ist diejenige Dosis, die 50% der untersuchten Tiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabfolgung der untersuchten Verbindung tötet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I und II zusammenuefaßt.

	Testverbindung	A	— -	Anti-	Fußachock-	LD,,, A. P.	LDs,	LD_V, LS.	LD₅,,.
		B		Penta-	test.				(p. o.)
5		C		melhylen-	ED_5Ü
		D		tetrazoltesl.	(P-o.)	3000,2,0	= 1500	3000 2,3 =
		E		ED₅₀		3300/1,3	Φ 2538	3300 2,0 =
		F		(μο.)		27ΟΟ/Ό.25	= 10800	2700 1.5 =
				(mg'kjil	(mg'kgi	2500/0,3	Φ 8333	2500/0.72 =	(mg/kg ι
IO			Chlordiazepoxid			2000/1,1	= 1818	20001.5 =
		Diazepam	2.0	2.3	2000 1,0	= 2000	2000 2.1 =	3000
		Tabelle 11	1.3	2.0	960/9.3	Φ 103	960 14 =	3300
			0,25	1,5				2700
I c			0.3	0.72				2500
' J	Sicherheitskoeffizient	1.1	1.5	680Ό.96	Φ 708.3	680 6.5 =	2000
	1,0	2,1	2000
	9.3	14	960
20	0.96	6.5	680

	der Verbindungen der	Erfind u η
	und der bekannten Verbindungen
	Test-	EU.,
	vcrbindung
3°
	A	= 1304
	B	= 1650
	Γ	= 1800
35	D	= 3472
	E	= 1333
	F	= 952
	Chlor	68.6
	diazep
	oxid
	Dia/cpam	= 104.6

45

50

55

60

65

A. P. = Anti-Pentamethylentetra/oltesi.
F. S. = Fußschocktest. "

Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung den bekannten Verbindungen hinsichtlich zentralnervensystemdämpfrnder Wirkung und Toxizität überlegen sind.

Die Benzodiazepine der Erfindung und ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen verabfolgt werden, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen. Lösungen und Elixiere.

Die Beispiele erläutern die Erfindung^

Beispiel 1

Eine Lösung von 1 g S-Phenyl^-chlor-U-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml N,N-Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,3 g Natriummethylat in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60^cC erwärmt, danach abgekühlt und unterhalb 10⁰C mit einer Lösung von 2 ml ß-Methylsulfinyläthylchlorid in 10 ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden bei 80 bis 9O⁰C eerührt. Hierauf wird das

Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand bildet beim Stehen Kristalle. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmelzen die farblosen Prismen von 1 - (ß - Methylsulfinyläthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on bei 166 bis 167° C.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von /J-Methylsulfonyläthylchlorid, erhält man das 1-(/J-Methylsulfonyläthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 160 bis 161°C.

In analoger Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

l-(/?-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on, F. 155 bis 156° C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,5 g 2-(/?-Methylsulfonyläthyl)-amino-5-chlorbenzophenon in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,5 g 2,5-Oxazolidindion versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 20 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unter Kühlung versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt. Hierbei bilden sich Kristalle, die aus Aceton umkristallisiert werden. Das l-(/J-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on kristallisiert in farblosen Plättchen vom F. 160 bis 16PC.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 2-(/i-Methylsulnnyläthyl)-amino-5-chlorbenzophenon. erhält man das l-(/<-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 166 bis 167° C.

In analoger Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

H/i-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l ,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 155 bis 156° C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 1 g l-(/?-Methylthioäthyl)- 2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol und 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und auf eine mit Kieselgel gefüllte Kolonne gegeben. Die Kolonne wird mit Äthylacetat eluiert, das Eluat eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das H/?-Mcthylsulfonyläthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 160 bis 16PC.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 1 - (/i - Methylthioäthyl) - 2 - aminomethyl 3 - (o - fluorphenyl)-5-chlorindol, erhält man das l-(/y-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 155 bis 156°C.

B e i s pi el 7

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von

1 -(/i- Methylsulfinyläthyl)- 2 -aminomethyl - 3 - phenyl-5-chlorindol. erhält man das 1-(/i-Methylsulfonyläthyl)-S-phenyW-chlor-l^-dihydro^H-M-bcnzodiazepin- 2-on vom F. 160 bis 16PC.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-(/i-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-nuorphenyl)-7-chlor-. ,3-dihydro-2 H-1A-benzodiazepin^-on, F. 155 bis 156° C,

l-(/i-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 122,5 bis 123° C,

1 -(fi-n- Propylsulfony läthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-ch!or-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on, Hydrochlorid,
F. 186,5 bis 187° C, Zers..
l-(/Msopropylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on; Hydrochlorid,
F. 200,5 bis 201,2^r C. Zers.

Beispiel 8

10 ml 15%ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung werden unter Eiskühlung zu einem Gemisch aus 1,5 g l-(/i-Mcthylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on und 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0° C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat ümkristallisiert. Man erhält l-(/?-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 166 bis 167° C.

Beispiel 9

15 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 1,7 g l-(/<-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-di- hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 5 ml Essigsäure gegeben und 3 Stunden auf 35 bis 40° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden stehengelassen, sodann in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Pückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Nach nochmaliger Umkristallisation aus Aceton schmilzt das 1 -(^-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-Chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on bei 160 bis 16PC.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von \-(fi- Methylthioäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, erhält man das 1 - (fi - Methylsulfonyläthyl) - 5 - (o - fluorphenyl)-7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on vom F. 155 bis 156° C.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 1 - (ß - Methylsulfinyläthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, erhält man das 1 -(ß- Methylsulfonyläthyl)- 5 -phenyl -7 -chlor- 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 160 bis 161°C.

In analoger Weise wird das 1-(/(-Methylsulfonyläthyl) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 155 bis 156°C hergestellt.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 1 g 2-[N'-(/J-Methylsulfonyläthyl)-N'-iNP-carbobenzoxyglycylJ-atnidol-S-chlor-benzophenon und 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisicrt. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Aceton schmilzt das erhaltene 1 -(ft - Methylsulfonyläthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-!,4-benzodiazepin-2-on bei 160 bis 161°C. In analoger Weise, jedoch unter Verwendung von 2-[N¹-(/i-Methy lsulfony läthy 1)-N¹-(N²-carbobenzoxyglycyl)-amido]-5-chlor-2'-fluorbenzophenon, erhält man das l-(//-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazcpin-2-on vom F. 155 bis 156° C.

In analoger Weise erhält man das l-(/<-Methylsulfinyläthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,3- dihydro - 2 H-l,4-benzodiazcpin-2-on vom. F. 166 bis 167°C.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 1 g 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-/i-methylsulfonyläthyl) - amino - 5 - chlor -T- fluorbenzophenon, 15 ml Mcthylenchlerid und 15 mlÄthanol wird mit einer Lösung von 2 g Hydrazinhydrat in 2 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Diisopropyläther umkristallisiert. Nach nochmaliger Umkristallisation aus einer Mischung von Diisopropyläther und Methylenchlorid schmelzen die farblosen Prismen von l-(/<-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlorl,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on bei 155 bis 156° C.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-{/<-Mcthylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-bcnzodiazepin-2-on,
F. 160 bis 16TC.

1 -(/<-MethylsulfinyIäthyl)-5-phenyl-7-chlor-

l,3-dihydro-2H-l,4-bcnzodiazepin-2-on,
F. 166 bis 167" C.

Claims

Patentansprüche:

1.5- Phenyl - 1,3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I

CH₂-S(O)_1n-R₂

a) ein Benzodiazepin-Derivat oder dessen Salz dc allgemeinen Formel II