DE2104571B2 - 5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1,4- benzodiazepin-2-one, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1,4- benzodiazepin-2-one, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2104571B2 DE19712104571 DE2104571A DE2104571B2 DE 2104571 B2 DE2104571 B2 DE 2104571B2 DE 19712104571 DE19712104571 DE 19712104571 DE 2104571 A DE2104571 A DE 2104571A DE 2104571 B2 DE2104571 B2 DE 2104571B2
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Description

cn. C S(O),,, - 1 D
cn, O
I
N —		 N
R CW1
C =
C = N
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat. mit einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der all gemeinen Formel III
HO CiI, CH, --S(O)111 — R, (III)
in der R1 ein Wasserstoff- oder Fluoraiom. R, in der R, und m die vorstehende Bedeutung haben einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kondensiert oder
und in den Wert 1 oder 2 bedeutet und ihre Salze ^s b) ein 2-Aminoben/ophenon-Derivat der allgemei mit Säuren. neu Formel IV
2. l-Oz-NlethylsulfinylathyU-S-phenyl-y-chlor-
1.3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on. NU — CH, CH, - S(O),,, — R,
3. l-(,i'-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-ehlor-1.3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on. 30 ;|
4. Η,-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)- ^-' ~ \
7-ehIor-1.3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on. c ο (|\ ,
5. 1-(,;-Äthylsulfonylathyl)-5-(o-fiuorphenyD-
7-ehlor-1,3-dihydro-2 H-I ^-benzodiazepin^-on. ,,'
6. Arzneipräparate, bestehend aus einer Ver- 35 :' j' ^i bindung nach Anspruch 1 und üblichen Verdünnungsmitteln und bzw. oder Trägerstoffen.
in der R1. R, und m die vorstehende Bedeutung haben. 40 mit 2.5-Oxazolidindion der Formel V
Die Erfindung betrifft 5- Phenyl - 1.3 -dihydro- CH2-C
H-1.4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I 45 j
j O <ν·
CU, -S(O)1n R, HN C
CH, O 50
N --C kondensiert, oder
c) ein 2-Aminomethvlindol oder dessen Sal/ der ,. 1 j [ CW1 (I) allgemeinen Formel VI
c' N CH, - SiOl, R,
: CW, NH, (Vl)
Cl -■■
in tier R1 ein Wasserstoff- oder Fluoraiom. R, einen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und m den R|
Wert I oder 2 bedeutet und ihre Salze mit Säuren, hs
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder in du- R, und R. die \orslehende Bedeutung haben
21 0457
!Jiid / den Weil {). 1 oder 2 hat. mil einem Oxidationsmitlei behandeil und gegebenenfalls die nach a) bis el erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Saure in ihr Salz überführt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umfassen die Alkylresie die Methyl-. Äthyl-, Propyl- und lsopropylgruppen.
Beispiele für die i.n Verfahren. Variante a). eingesetzten reaktionsfähigen lister von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die Ester der Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, bromide und .Iodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat. p-Toluolsiilfonat. ,.'-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansiilfonai. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IM wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensalionsmiucls durchgeführt. Zunächst kann aus der Verbindung der allgemeinen ;o Formel Il mit der Base das entsprechende Salz hergestellt werden, das anschließend mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert wird. Heispiele für basische Kondensationsmiltel sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und I.ithiumhydrid. Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumindroxid. Alkalimetallamide. wie Natriumamid. Kaliumamid und Lithiumamid. Alkylalkali\erbindungen, wie Hnt\llithium. Phenylalkaliverbindiingen. wie Phenyllilhium. sowie Alkalimetallalkoholate, wie Nalriummethylat. Natriumälhylal und Kalium-terl.-butylal. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eine:', organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol. Toluol. Xylol. Dimethylformamid. Dimcthylacelamid. Diphenyläther. Athvlenglvkoldimethyläther. Dimcihvlsulfoxid. Mcthyläthylkeion. N-Methvlpyrrolidon und deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum -40 Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt weiden.
Die Verfahrensvarianle Ό) wird vorzugsweise ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff. Melhvlenehlorid. Äthylenchlorid. Diäthyläther. Diisopropy lather. Tetrahydrofuran. Dioxan. Wasser, Methanol. Atluinol. Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid oder deren Gemisch. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind ChlorwasserstolTsäure. Bromwasserstoffsüure. Schwefelsäure. Phosphorsäure. Poly phosphorsäure. Bortrifluorid und p-Toluolsullbnsäure. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von --25 bis etwa 120 C. vorzugsweise hei clv. a O bis 30 C durchgeführt. Temperaturen oberhalb und innerhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. In ucn meisten Fällen kann die Umsetzun bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden.
Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck. Überdruck oder Unterdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird das Verfahren unter einem Sehnt/gas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Das Mohcrhältnis ties 2.5-Oxaz.olidindions zum 2-Aminobenzophenonderivat ist nicht kritisch. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöehiometrischen Mengen eingesetzt. In den meisten Fällen wird das üxa/t-lidindion vorzugsweise im Überschuß verwende1.. Die Umsetzung kann erforderlichenfalls durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, erfolgen.
Gemäß der Variante el können auch die Salze der 2-Aminomethyhndole. z. B. die Hydrochloride. Hydrobromide. Sulfate oder Phosphate eingesetzt werden. Beispiele für die in diesem Verfahren geeigneten Oxydationsmittel sind Ozon. Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure. Peressigsäure und Perbenzoesäure. Chromsäure und Kaliumpermanganat. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung glatt bei Raumtemperatur.
Die Reaktionsiemperatur kann jedoch auch höher oder niedriger sein. z. B. bei etwa 0 bis 100 C oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen von 10 bis 60 C. liegen. Die Reaklioiisiemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für geeignete lösungsmittel sind Wasser. Aceton. Tetrachlorkohlenstoff. Ameisensäure. Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise in mindestens töchiomelrischer Vlenge verwendet.
Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen stöehiometrischen Vlenge verwendet, und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingetragen.
Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise ebenfalls bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure. Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff gelöst oder suspendiert und in die Lösung oder Suspension wird unter Rühren ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet.
Aus dem Reaklionsgcmisch kann das entstandene Ben/.odiazepin als Rohprodukt durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen des Extraktes gewonnen werden. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthanol. Isopropanol oder Diisopropyläther. in üblicher Weise gereinigt werden.
Zur Herstellung der Salze werden die Benzodiazepine mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure, Salpetersäure. Essigsäure. Maleinsäure. Fumarsäure. Weinsäure. Bernsteinsäure Zitronensäure. Kampfersulfonsäure. Äthansullonsäure. Ascorbinsäure oder Milchsäure umgesetzt.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Foiinel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mn Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Dies ergibt sich aus pharmakologischen Untersuchungen.
Es wurden folgende Verbindungen untersucht: Tabelle I
!-(,»'-MethylsuIfinyläthyD-S-phenyl^-chlor-
1.3-dihydro-2 H-1,4-benzoc iazepin-2-on
(Verbindung A),
!-(/"'-MethylsulfonyiütiiyO-S-phenyl-T-chlor-
1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Verbindung B),
l~(/)'-Methylsulfony!äthyl)-5-(o-fluorphenyl)-
7-chlor-l,3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on
(Verbindung C),
l-(p'-ÄthyIsulfonylä'thyl)-5-(o-fluorphenyl)-
7-chlor-l,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Ves bindung D).
l-(^-n-Propylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-
7-chlor-l,3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-
2-on-hydrochlorid
(Verbindung E).
l-(//-Isopropylsulfonylülhyl)-5-(o-f!uorpheny))-
7-chlor-1.3-dihydro-2 H-l.4-benzodiazcpin-
2-on-hydrochlorid
(Verbindung F) sowie Chlordiazepoxid. d. h.
2-Methylamino-5-phenyI-7-chlor-
3 H-1.4-bcnzodiazepin-4-oxid und Diazepam.
Tcslvcrbinduni: Ami-
Pcnia-
methylcn-
lelrazollest.
EIi511
ι ρ. ο. ι
Urs: kj:l		 1-uUschock-
icst.
ι-:π51,
(p. m
I mg kyl		 LIi,,,.
Ip. ö. I
Ιπιμ k
A 2.0 2.3 3000
B 1.3 2.0 3300
C 0.25 1.5 2700
D 0.3 0.72 2500
E I 1 1.5 2000
F 1.0 2.1 2000
Chlordiazepoxid
Diazepam		 9.3
0.96		 14
6.5		 960
6X0
Tabelle II
Sicherheitskoeffizient der Vei nindungen der Erfindung und der bekannten Verbindungen
1. Versuchsmethodik
a) Anti-Pentamethylentetrazohest
Mit diesem Test läßt sich sehr empfindlich die zentralnervensystemdämpfcnde Wirkung von !.4-Benzodiazepinen bestimmen.
Die Unterdrückung der durch Pentamelhylentetrazol hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpeigewicht von 20 ± 2 g in sieben verschiedenen Dosen nach der Methode von E. A. S w i η y a r d . .1. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed). Bd. 38 (1949)." S. 201 bestimmt. 30 Minuten nach oraler Vcrabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen 65 mg kg Pentamelhylentetrazol intravenös injiziert. Die LD50 wird durch Probitanalyse berechnet.
b) Fußschocktest
Mit diesem Test wird die zähmende Wirkung von 1.4-Benzodia/epinen bestimmt.
Gruppen von 10 Mäusen (5 Paare) mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g erhallen 30 Minuten nach oraler Verabfolgung der ?.u untersuchenden Verbindung während 3 Minuten elektrische Schläge (50VoIt. 5 Hz. 20 msec), und der Einfluß des Kampfverhaltens wird nach der Methode von Ted e se hi et al.. .1. Pharmacol, exp. Therap.. Bd. 125 (1959). S. 2S bestimmt. Die EDS„ win', durch Prubitanalyse berechnet.
c) Akute Toxi/ität
Die akute Toxi/ität wird an Gruppen von /el'n Mäusen mil einem Körpergewicht von 20 : 2 μ in drei verschiedenen Dosen berechnet. Die I.D„> ist diejenige Dosis, die 50"« der untersuchten Tiere innerhalb IO lagen nach oraler Verabfolgtmg der untersuchten Verbindung tötet.
Die Eruebnisse sine! in Tabelle I und Il zusammengefaßt.
Tesi- LD511A.
verhindiinu
\, KS.
IiD51.
40
C"
Chlor-
diazep-
oxid Diazepam
3000 2.0
3300 1.3
2700 0.25
2500 0.3
2000 1.1
2000 1.0
960 9.3
1500
253S
IOSOO
8333
ISIS
2000
103
3000 2.3 = 1304
3300 2.0
2700 1.5
2500 0.72
2000 1.5
2000 2.1
960 14
1650
1800
3472
1333
952
6SO 0.96 = 70S.3 680 6.5 = 104.6
4?
50
A. P. — Anti-l'cnlanicliijlcntclrii/oltcst.
I·'. S. - FuHschiKkicsl.
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung den bekannten Verbindungen hinsichtlich zentralnervensystemdämpfender Wirkung und Toxizitäl überlegen sind.
Die Benzodiazepine der Erfindung und ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen verabfolgt werden. /. B. als Tabletten. Dragees. Kapseln. Suspensionen. Lösungen und Elixiere.
Die Beispiele erläutern .lic Erfindung.
Beispiel I
Eine Lösung von 1 g S-Phenyl^-chlor-U-dihydro-
(lo 2 H-l,4-bcrizodia/epir.-2-on in 15 ml N.N-Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,3 g Natriummethylat in 15 ml N.N-Dimcthylformamid gegeben. Das Gemisch wird I Stunde auf 50 bis 60 C erwärmt. danach abgekühlt und unterhalb 10 C mit einer Lösung von 2 ml ,i'-Melhylsuinnyläthylchlorid in 10 ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden bei 80 bis 90 (' »erührl. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch in Fiswasser eingegossen und mit Melhylcnchlorid exirahiert. Der Methylenehloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand bildet beim Stehen Krislalle. Nach Umkrislallisalion ausÄthylaeelat schmelzen die farblosen Prismen von I -((■'- MetliylsuHinyläthyl)- 5 - phenyl - 7-chlorl,3-dihydro-2 H-1.4-ben/odiazepin-2-on bei 166 bis 167 C.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1. jedoch unter Verwendung von ,.'-Methylsulfonyläthylchlorid, erhält man das 1-(//-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl- 7-chlor- 1.3 -dihydro-2 H-l,4-benzodiazcpin-2-on vom F. 160 bis 161 C.
In analoger Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
l-(//-Methylsulfonylälhyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on, F. 155 bis 156 C.
Beispiel 3
Fine Lösung von 0,5 g 2-(/>-MethylsulfonyläthyI)-jmino-5-chlorbenzophenon in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,5 g 2.5-Oxazolidindion versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 20 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unter Kühlung versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Mcthylenehlorid extrahiert. Der Methylenehloridextrakl wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt. Hierbei bilden sich Kristalle, die aus Aceton umkristallisier! werden. Das !-(//-Methylsulfonyläthyl)-5-phcnyl-7-;hlor-1.3-dihydro-2H-l,4-bcnzodiazepin-2-on kristallisiert in farblosen Plättchen vom F. 160 bis 16! C.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 3. jedoch unter Verwendung von 2-(,)'-MethylsuIfinyläthyl)-annno-5-chlorbenzophenon. erhält man das I-(/i-Methylsulfinylälhyl)-5-phcnyl-7-chlor-1.3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on vom F. 166 bis 167 C.
In analoger Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
l-(/i-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1.3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on. F. 155 bis 156'C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 1 g l-(/-<-Methylthioäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol und 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch semacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt w?rd über Natriumsulfat geirocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in !"hloroform gelöst und auf eine mit Kieselgel gefüllte Kolonne gegeben. Die Kolonne wird mit Äthylacetat :luiert. das Eluat eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das 1-(//-Mc-Ihylsulfonyläihyl)-5-phenyl - 7-chlor- 1,3 -dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 160 bis 161 C
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 5. jedoch unter Verwendung von
1 -(()'- Melhylthioälhyl)-2-aininomethyl - 3-(o-lluorphenyl)-5-chlorindol, erhält man das 1 -(//-Methyl-Mi Ifony Hit hy I)- 5-(o-ll uorpheny I )-7-chlor-1,3 -dihydro-
2 H-1.4-benzodiazcpin-2-on vom F. 155 bis 156 C.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
1 -(/;-MclhylsulfinyIäthyI)-2-aminomcthyl-3-phenyl-5-chlorindol. erhält man das l-(/i-McthylsulfonyläthyI)-S-phenyl-T-ehlor-U-dihydro^H-M-benzodiazepin- 2-on vom F. 160 bis 161 C.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-(/i-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-f1uorphcnyl)-7-chlor-1.3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazcpin^-on. F. 155 bis 156 C,
l-(,;-Äthylsulfonylälhyl)-5-(o-fluorphcnyl)-7-ehlor-l.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on. F. 122,5 bis 123 C.
l-(/;-n-Propylsulfonylälhyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1.3-dihydro-2 H-l.4-1
Hydrochlorid.
1.18(1.5 bis 187 C. Zers.,
1-(/>'-Isopropylsul fonyläthyl)-5-( o-fluorphenyl)-•i0 7-chlor-1.3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on:
Hydrochlorid.
F. 200.5 bis 201.2 C. Zcrs.
Beispiel 8
10 ml 15'/uige wäßrige Wasscrstoffperoxidlösung werden unter Eiskühlung zu einem Gemisch aus 1.5 g l-(,;-MethylthioäthyI)-5-plienyl-7-chlor-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on und 20 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakl wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält l-(,;-Mcthylsulfinyläthyl)-5-phcnyl-7-chlor-1.3-dihydro-2 H-l,4-bcnzodiazcpin-2-on vom F. 166
bis 167' C.
B e i s ρ i c 1 9
15 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung werden unter Rühren, zu einem Gemisch aus 1.7g l-(/;-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 5 ml Essigsäure gegeben und 3 Stunden auf 35 bis 40 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden stehengelassen, sodann in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisierl.
Nach nochmaliger Umkristallisation aus Aceton schmilzt das 1 -(/i'-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on bei 160 bis 1617C.
609 510/485
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von I - (/ι1 - Methylthioäthyl) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlorl,3-dihydro-2 H-l,4-benzodia/epin-2-on, erhält man das 1 -(//- Methylsulfonyläthyl)- 5 -(o - fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin -2-on vom F. 155 bis 156 C.
Beispiel Il
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 1 -(/ι1- Methylsul(inyläthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1.3-dihydro-2H-l,4-bcnzodiazepin-2-on, erhall man das I -(/;-MethylsulfonyläthyI)-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazcpin-2-on vorn F. 160 bis 16IC.
In analoger Weise wird das 1 -(//-Methylsulfonyläthyl) -5 -(o-fluorphenyl)- 7 -chlor-1,3 -dihydro -2 H-l,4-bcnzodiazcpin-2-on vom F. 155 bis 156" C hergestellt.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 1 g2-[N'-(/i-Methylsulfonyläthyl)-N'-iNP-carbobenzoxyglycylJ-amidoj-S-chior-benzophenon und 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Mcthylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Matriumsulfal getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisierl. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Aceton schmilzt das erhaltene 1 -(/i-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on bei 160 bis 161 C. In analoger Weise, jedoch unter Verwendung von 2-| N'-(/>'-MeIhylsulfonylathyI)-N'-(N:-carboben/oxyglvcvl)-amido|-5-ehlor-2'-lluorbenzophenon, erhall man das l-(,i'-Methylsullonyläthyl)-5-(o-lluoiphenyl)-7-clilor-l.3-dihydro-2 H- l.4-beiizodia/epin-2-on vom I·. I 55 bis I 56 C.
In analoger Weise erhall man das l-(,;-Methylsiillinylälhyl)-5 - phenyl - 7 -chlor - 1.3 - dihydro- 2 H-l.4-ben/odia/epin-2-on vom I·'. I66 bis 167 C.
B e i s ρ i e I I 3
Fin Gemisch aus 1 g 2-(N- l'hllialimidoacetyl-N-,;-methylsulfonylälhyl)-amino - 5 -chlor - 2' - fluorbenzophenon, 15 ml Methylenchlorid und 15 mlÄtha-
is nol wird mit einer Lösung von 2 g Hydrazinhydral in 2 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mil wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mil Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Diisopropyläther umkristallisiert. Nach nochmaliger Umkristallisation aus einer Mischung von
2s Diisopropyläther und Melhylenchlorid schmelzen die farblosen Prismen von 1 -(/>'-Mcthylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-L3-dihydro-2l I-1.4-benzodiazepin-2-on bei 155 bis 156 C.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1-(,/-Met hylsulfonylät hy I )-5-phenyl-7-ehlorl,3-dihydro-2 H-I ^-benzodiazepin^-on,
F. 160 bis 16IC,
I-(/;-Methylsullinylälhyl)-5-phenyl-7-chlor-
l,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on,
F. 166 bis 167 C.

Claims (1)

1 a) ein Benzodiazepin-Deriva! oder dessen Salz de Patentansprüche: allgemeinen Formel Il
1.5- Phenyl - 1.3 - dihydro - 2 H - 1.4 - benzo-
ιΙι.Ί/ι·ηίη-2-οΐΗ· tier ."!lgemeinen Forme!! 5 j-j
N C
Cl : ·: c 2 ' >
DE19712104571 1970-02-03 1971-02-01 S-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-one, ihre Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate Expired DE2104571C3 (de)

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