DE2166866C3 - 1 -Phenylalkoxyäthyl-13-dihydro-5phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one - Google Patents
1 -Phenylalkoxyäthyl-13-dihydro-5phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oneInfo
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Description
in der Ri, R2 und η die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxazolidin- bzw. Thiazolidin-2,5-dion der allgemeinen
Formel VI
CH2-C
in der Ri ein Fluor- oder Chloratom und R2 ein
Wasserstoff-, Fluor- oder Chlpratom bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder (a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin
der allgemeinen Formel II
H Il
N-C
N-C
CH,
C=N
in der Rt und R2 die vorstehende Bedeutung
haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III
HO — (CH2)2 — 0—(CH2),-
(III)
in der π den Wert 1 oder 2 hat, alkyliert, oder (b) ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel
IV
(CH2J2-O-(CH2),,-CH2-NH2
(IV)
in der Ri, R2 und η die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure, mit einem Oxidationsmittel
behandelt oder
(VI)
NH-C
(II) in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls die nach (a), (b)
oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, ableiten.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, ableiten.
Beispiele für die in der Variante (a) eingesetzten reaktionsfähigen Ester der Alkohole der allgemeinen
Formel III sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie
Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat,
J3-Naphthalinsulfonat und Trichlormethanrulfonat. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base
durchgeführt werden, oder zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base unter
Bildung des Metallsalzes zur Reaktion gebracht und anschließend wird dieses mit dem reaktionsfähigen
Ester umgesetzt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid,
Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimetallamide,
wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkylalkaliverbindungen, wie Butyllithium,
Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat
und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird
im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, Beispiele für
verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dlmethylacetamld, Diphenyläther,
Diäthylenglykoldimethylftther, Dlmethylsulfoxid, Me- s
thyläthylketon und N-Methylpyrrolidon, «owie deren
Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt werden.
Beispiele für die in der Variante (b) eingesetzten Salze
der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel IV
sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate. Beispiele für verwendbare Oxydationsmittel
sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Pei ameisensäure,
Peressigsäure. m-ChlorperbeniOesäure und iS
Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Im allgemeinen verläuft die Oxydationsreaktion glatt
bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein, z. B. von - 20 bis
etwa + 1000C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich
liegt bei -10 bis +6O0C. Die Reaktionstemperatur
hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind
Chromsäure und Ozon. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele
für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure.
Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.
Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen
äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel
wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben.
Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder
darunter durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure,
Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die
Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleite;.
Die Variante (c) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. ChIoroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemische. Die
Umsetzung wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare
Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid
und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird im
allgemeinen bei Temperaturen von - 25 bis etwa 120° C,
vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 30° C, durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten
Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen
kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei
Atmosphärendruck, Unterdruck oder Überdruck durcheeführt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren
unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.
Das Molverhältnis von Oxazolidine bzw. ThiazoUdin-2,5-dion zum Benzophenon ist nicht von entscheidender
Bedeutung. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet,
in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazolidin- bzw. Thiazolidin-2,5-dion im Überschuß verwendet
Die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus
dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach
wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Dijsopropyläther oder deren Gemischen nach üblichen
Verfahren weiter gereinigt werden.
Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen
Säure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie
sind insbesondere wertvolle Tranquillantia (zum Ausdruck »Tranquillanüa« wird auf Ehrhart-Rusc
h i g, Arzneimittel, 1. Auflage [19681 Bd. 1, Seite 426,
Abb. 7 verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen hervor.
1) Untersuchte Verbindungen
» A«: 1 -{ß- Benzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
»B«: l-dS-BenzyloxyäthyO-S-Co-fluorphenyO-y-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-bcnzodiazepin-2-on
»Diazepam«: l-Miithyl-S-phenyl-y-chlor-l^-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on
»Oxazepam«: 3-Hydroxy-S-phenyl^-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodia;itepin-2-on.
2) Versuchsmethoden
a) Anti-Pentamethylentetrazolschocktest; E. A.
Swinyard, J.Am.Pharm.Assoc. (ScLEd.) Bd.38
(1949), S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und antikonvulsive Wirkung.
Versuchsmethodik
Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol hervorgerufenen Kriiimpfe wird an Gruppen von jeweils
10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g bestimmt. 30 Minuten nach oraler
Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Pentamethylentetrazol in einer Dosis von
65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die ED50 wird durch Probitanalyse berechnet, wobei sowohl die
Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt werden.
b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der
Bewegungen.
Versuchsmethodik
Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der
mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen
mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt,
die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab halten können. Die ED50, das ist diejenige Dosis, bei der
50 Prozent der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse berechnet. ., ■
c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit
einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Die LD50 ist die Dosis einer
Verbindung, die 50 Prozent der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabreichung tötet.
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
| Verbindung | Anti-Pentamethylen- | Drehstabtest | Akute Toxizität | Drehstabtest ED50 |
| tel.razolschocktest | ED50 (p.o.) | LDm (p.o.) | Anti-Pentamethylen- | |
| ED50 (p.o.) | tetrazolschocktest | |||
| mg/kg | mg/kg | mg/kg | EDso | |
| A | 1.6 | 44 | >1700 | 27,5 |
| B | 0,7 | 21 | >1700 | 30 |
| Diazepam | 1,15 | 2,4 | 640 | 2,1 |
| Oxazepam | 2,4 | 4,2 | >1700 | 1,8 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer geringen
muskelrelaxierenden und die Bewegungskoordination beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Tranquillantia
sind als Diazepam und Oxazepam.
Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d. h. in
fester oder flüssiger Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verabfolgt
werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Suspension von 1,3 g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 5 g
5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 40 ml Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde auf 50 bis 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das
Gemisch unterhalb 10"C mit einer Lösung von 4,3 g 2-(j3-Benzyloxy)-äthylchlorid in 20 ml wasserfreiem
Toluol versetzt und anschließend 3 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch
in Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit
Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt l-(j3-Benzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Feststoff. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von lsopropanol
und Diisopropyläther schmelzen die farblosen Prismen bei 133 bis 135° C.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o-FluorphenyI)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
erhält man das l-(j3-Benzyloxyäthyl)-5-(ofluorphenyl)-7-chlor-l
,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 114 bis 115,50C.
In eine Lösung von 1 g l-(/?-Benzyloxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol
in 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 20 bis 25° C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in
Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert
und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus einem
Gemisch von lsopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das l-(j3-Benzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 133 bis 135° C.
vom F. 133 bis 135° C.
Eine Lösung von 1 g l-(/}-Benzyloxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol
in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,5 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser versetzt und 16 bis 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger
Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchioridextrakte
werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von lsopropanol und Diisopropyläther
umkristallisiert. Man erhält das 1-(/?-Benzyloxy-
äthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 114 bis 115,5°C.
Eine Lösung von 1 g 2-(j9-Benzyloxyäthyl)-amino-5-chlorbenzophenon
in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 1,5 g Oxazolidin-2,5-dion versetzt.
Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther
versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in
Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und
eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von lsopropanol und Chloroform umkristallisiert.
Man erhält das 1-(0-Benzyl-oxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F.
133 bis 1350C.
Claims (1)
1. l-Phenylalkoxyäthyl-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
NHr-(CH2),-Ο—(
C=O
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