DE2166472A1 - Verfahren zur herstellung von 1,3dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,3dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onen

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Description

  • " Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen " Priorität: 5. Februar 1970, Japan, Nr. 10 533/70 Es sind Verfahren zur Herstellung der verschiedensten Benzodiazepine und ihrer Salze bekannt; vergleiche z.B.
  • DDR-Patent 62066 Deutsche Auslegeschrift 1 229 098, Deutsche Auslegeschrift 1 136 709, Deutsche Auslegeschrift 1 145 626, Deutsche Patentschrift 1 290 143 und Deutsche Offenlegungsschrift 1 445 864.
  • Die bekannten Benzodiazepine sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien und Tranquilizier. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, dass die Verfahren zu ihrer Herstellung zum Teil sehr teuer sind und in unbefriedigenden Ausbeuten verlaufen.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen und ihren Salzen zu schaffen, das in technischem Maßstab durchführbar ist und in guten Ausbeuten verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel 1 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyan-, niedere Alkoxy- oder Trifluorlaethylgruppe und R2 eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Pornel bedeutet, in der R5 und R6 jeweils ein Wasserstoff- oder Halo-£enatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen Cycloalkyl-alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und ihrer Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aminophenylketon-Derivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem 2,5-Oxazolidindion der allgemeinen Formel III in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführt.
  • In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom. Die Alkylreste umfassen unverzweigte und verzweigte Alkylreste. Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-und tert.-Butylgruppen. Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Oyclohexylgruppe. Beispiele für die Cycloalkyl-alkylreste sind die Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclobutyläthyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthylgruppe. Beispiele für die Arylreste sind die Phenylgruppe und mono- oder disubstituierte Phenylgruppen, bei denen die Substituenten am Benzolkern Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, niedere Alkylreste, wie die Itethyl- oder Äthylgruppe, niedere Al];oxyrste, wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe, Nitro- und Trifluormethylgruppen sein können. Beispiele für die Aralkylreste sind die benzyl- und Phenäthylgruppe. Die Alkylengruppe der allgemeinen Formel -CnH2n- kann eine unerzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen sein, wie die Methylen-, Äthylen-, l-14cthyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen- und 2-Me thyltrimethyl engruppe .
  • Besonders bevorzugte Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, haben die allgemeine Formel Ia in der Rl, R4, R5, R6 und m die obige Bedeutung haben, und n' den Wert 2 oder 3 hat, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
  • Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel. Sie sind insbesondere ausgezeichnete Tranquilizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt.
  • Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyl äther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemisch. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-ToluolsulSonsäure. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -25°C bis etwa 120°C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 30°C durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck, Überdruck oder Unterdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird das Verfahren unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
  • Das Molverhältnis des 2,5-Oxazolidindions zum Aminophenylketon ist nicht kritisch. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischen Mengen eingesetzt. In den meisten Fällen wird das Oxazolidindion vorzugsweise im Überschuss verwer.-det. Die Umsetzung kann erforderlichenfalls durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, erfolgen.
  • Nach den erfindungsgemäßen Verfahren können z.B. die folgenden neuen Verbindungen hergestellt werden: 1-Methylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-MethylSulfonylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, J 1-Methylsulfonylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfonylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-3-methyl-5-phenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(o-trifluoromethylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-cyan-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-trifluoromethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o-trifluoromethylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfonylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 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1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Propylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Propylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Isopropylsulfonyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Isopropylsulfonyläthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Isopropylsulfonyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfonylpropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfonylpropyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfonylpropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfonylpropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfonylpropyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfonylpropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(o-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-cyan-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-brom-l 3-dihydro-211-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-Nethyl sulfinyl me thyl-5 - ( o-chl orphenyl ) -7- chl or-l, 3- dihydr 0- 2j'i-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazein-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-cyan-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on.
  • 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o-tolyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o-trlifluormethylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Isopropylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfinylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfinylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfinylmethyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Propylsulfinylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-cyan-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinyläthyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinyläthyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-cyan-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-l' 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Propylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1- ( ß-Propylsul f inylathyl ) -5-phenyl-7-nitro-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Propylsulfinyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Propylsulfinyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Propylsulfinyläthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Propylsulfinyläthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Isopropylsulfinyläthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfinylpropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l iethylsulfinylpropyl)-5-phenyl-7-nitro-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfinylpropyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1- t-,IethlrlSulfinylpropyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfinylpropyl)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Isopropylsulfinylpropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfinylpropyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfinylpropyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfinylpropyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on 1-(γ-Methylsulfinylpropyl-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-211-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(o-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfonylmethyl-5-(o-fluor-o'-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o,o'-xylyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfonylmethyl-5-(o-fluor-p-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-(o,o'-xylyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluor-p-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfonyläthyl)-5-(o-fluor-o'-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Isopropylsulfonyläthyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfonylpropyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfonylpropyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(o-fluoro-o'-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthylsulfinylmethyl-5-(o,o'-xylyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(o,o'-xylyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o-methyl-p-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-(p-methyl-o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methylsulfinylmethyl-5-(o-methyl-p-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(ß-Äthylsulfinyläthyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Methylsulfinylpropyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(o,o'-difluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1-(γ-Äthylsulfinylpropyl)-5-(o,o'-dichlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Zur Herstellung der Salze werden die Benzodiazepine mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure umgesetzt.
  • Wie bereits erwähnt, sind die Bensodiazepine der allgemeinen Formel I und insbesondere der allgemeinen Formel I-a und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und Krampfmittel. Beispielsweise sind 1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-(o-fluorphenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Krampfmittel und Muskelrelaxantien, und sie potenzieren die Wirkuiio von Hexobarbital. Gleichzeitig haben sie eine sehr geringe Toxizität. Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist stärker als die chemisch ähnlicher Verbindungen, wie Chlordiazepoxid, d.h. 2-Methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid.
  • Die erfindungsgemäss herstellbaren Benzodiazepine und ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen verabfolge werden, z.B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Blixiere.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 0,5 g (2-ß-Methylsulfonyläthyl)-amino-5-chlorbenzophenon in 20 rnl wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,5 g Oxazolid-2,5-dion versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 20 ml einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff unter Kühlung versetzt.
  • Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit wässriger Ämmoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt. Hierbei bilden sich Kristalle, die aus Aceton umkristallisiert werden. Das 1-(ß-Methylsulfonyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kristallisiert in farblosen Plättchen vom F. 160 bis 161 0C.
  • Beispiel 2 Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-(ß-Methylsulfinyläthyl)-amino-5-chlorbenzophenon, erhält man das 1-(ß-Methylsulfinyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 1G6 bis 1670C.
  • In analoger Weise erden folgeende Verbindungen hergestellt: 1-Methylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 163° - 165°C.
  • 1-Methylsulfonylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 192° - 194°C.
  • 1-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 1580 - 159 0C.
  • 1-Methylsulfinylmethyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 190° - 192°C.
  • 1-(ß-Methylsulfinylmethyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, P. 1550 - 156 0C.

Claims (7)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    () Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel 1 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyan-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe und R2 eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, in der R5 und R6 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine rifluormethylgruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-htomen einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen Cycloalkyl-alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 O-Atomen im Alkylteil, einen Aryl- oder Äralkylrest bedeutet, m den Wert 1 oder 2 und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und ihren Salzen mit Säuren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man ein Aminophenylketon-Derivat der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R4 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einem 2,5-Oxazolidindion der allgemeinen Formel III in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Bortrifluorid oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Di.isopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethyl formamid oder Dimethylsulfoxid verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -25 bis +1200C durchführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 30°C durchführt;
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1 Mol des 2,5-Oxazolidindions je Mol des Aminophenylketons verwendet.
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