DE2166504C3

DE2166504C3 -

Info

Publication number: DE2166504C3
Application number: DE2166504A
Authority: DE
Inventors: Mitsuhiro Ikeda Akatsu; Toshiyuki Ashiya Hirohashi; Shigeho Inaba; Kikuo Ikeda Ishizumi; Takahiro Izumi; Yoshiharu Takarazuka Kume; Isamu Minoo Maruyama; Kazuo Kobe Mori; Hisao Nishinomiya Yamamoto; Michihiro Toyonaka Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-31
Filing date: 1971-08-20
Publication date: 1980-09-18
Also published as: HU164137B; CH576453A5; DE2166504B2; PH9404A; IL37609A; SE386443B; ES421519A1; DE2141904A1; US3910889A; NO131421C; DE2166866A1; ES394663A1; NL7111904A; DE2141904B2; FI52082C; FI52082B; NO131421B; DE2166866B2; GB1359223A; FR2103628A1

Description

(D

in der R| ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R₃ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspnich 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin der allgemeinen Formel II

H O

I Il

N-C

CH,

C=N

in der Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung *'< haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

HO C₂U₄ O C₂H₄ OR., (Ill)

ΊΟ

in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat, alkyliert, oder

(b) ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel IV

CH₂ C) CH₂ Cl I₂ O R, "

CH₂

/ N

CII, NII,

(IV)

haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxidationsmittel behandelt oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-R₃

C=O

IO

15

in der Ri, R₂ und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxazolidin- bzw. Thiazolidin-2^-dion der allgemeinen Formel VI

CH,-C

(VI)

NH-C

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls die nach (a), (b) oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoften, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

40

in der Ri, R_> und Ri die vorstehende Bedeutung Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Halogenatome Fluor- und Chloratome bevorzugt.

Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Die Benzodiazepine der allgemtmen Formel I können erfindungsgemäß nach mehreren an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei der Verfahrensvariante a sind Beispiele für reaktionsfähige Ester die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat, p-ToluolsuIfonat, jJ-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, oder zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Base unter Bildung des Metallsalzes zur Reaktion gebracht und anschließend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester umgesetzt. Beispiele für Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimctallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkylalkalimetallverbindungen, wie Butyllithium, Phenylalkalimetallverbindungen, wie

Phenyllithtum, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert-butylat Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methylätbylketon und N-Methylpyrrolidon sowie deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Bei der Verfahrensvariante b können als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Säure z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate verwendet werden. Beispiele für geeignete Oxydationsmitte! sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat Im allgemeinen verläuft die Oxydgt'onsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein, z.B. von — 20 bis etwa + 100⁰C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei -10 bis +60⁰C Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure uiü Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird ii. mindestens stöchiometrischer Menge verwendet

Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt Das 2-AminomethylindoI oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt Das 2-AminomethylindoI oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

Bei der Verfahrensvariante c wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -25 bis etwa 120°C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 30⁰C, durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt In den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck, Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.

Das Molverhältnis von Oxazoljdin- bzw, Thiazolidin-2^-dion zum Benzophenon ist nicht von entscheidender

ίο Bedeutung. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet, in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazolidin- bzw. ThiazoIidin-2£-dion im OberschuS verwendet

Die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach wird der Extrakt zur Trockene eingedampft Das Pro-

dukt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Diisopropyläther oder deren Gemischen, nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.
Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind insbesondere wertvolle Tranquillantia (zum Ausdruck »Tranquillantia« wird auf Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, 1. Auflage (1968), Bd. 1, Seite 426, Abb. 7 verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen hervor:

1.) Untersuchte Verbindungen

l-[/?-0?-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-

7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-

diazepin-2-on,

1 -rj?-(jJ-Methoxyäthoxy)-Üthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-13-dihydro-

2 H-l,4-benzodiazepin-2~on,

1 -[0-f>Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fIuorphenyl)-7-chlor-13-dihydro-

■4) 2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,

»Diazepam«: l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-

2 H-l,4-benzodiazepin-2-on, »Oxazepam«: 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlor-1,3-di-

hydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on. ">o

2.) Versuchsmethoden

a) Anti-Pentamethylentetrazolschocktest; E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1949), j S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und antikonvulsive Wirkung.

Versuchsmethodik

Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol en hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 2ö±2g bestimmt. 3Ö Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Pentamethylentetrazol in einer Dosis von h'. 65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die ED₅₀ wird durch Probitanalyse berechnet, wobei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt werden.

b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.

Versuchsmethodik

Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20±2g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt.

die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab haken können, Die ED50, das ist diejenige Dosis, bei der 50 Prozent der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse berechnet.

c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Die LD.< > ist die Dosis einer Verbindung, die 50 Prozent der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabreichung tötet.

In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:

Tabelle

Verbindung	Antipentamethylen-	Drehstabtest	Akute Toxizität	Drehstabtest ED₅U
	tetrazolschocktest	ED₅₀ (p.o.)	LD50 (p.o.)	Antipentamethylen-
	ED50 (P.O.)			tetrazolschocktest
	mg/kg	mg/kg	mg/kg	ED₅C
»A«	0,8	42	>1500	52,5
»B«	0,5	18	1400	36
»C«	0,6	25	>1500	41,7
»Diazepam«	1,15	2,4	640	2,1
»Oxazepam«	2,4	4,2	>1700	1,8

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer geringen muskelrelaxierenden und die Bewegungskoordination beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Trunquillantia sind als Diazepam und Oxazepam.

Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d. h. in fester oder flüssiger Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5 g S-Phenyl^-chlor-t.S-dihydro-

2 H-l,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1,3 g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unterhalb 10⁰C mit einer Lösung von 3,85 g 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthylchlorid in 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt und anschließend

3 Stunden bei 100 b'.t 105⁰C gerührt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mehrmels mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt l-(j3-(/?-Meth-

oxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on als Feststoff. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther schmelzen die farblosen Prismen bei 93 bis 94⁰C

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Fluorphenyl)-7rhlor-l,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on, erhält man das 1-[/?-(/J-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyI)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 70 bis 72° C.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-[j3-(j3-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyI-7-chlor-1 ^-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on,

F. 78 bis 79° C;
l-[^-(j3-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fluorpheny])-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on,

F. 76 bis 77°C.

Beispiel 3

In eine Lösung .von Ig 1 -fj9-(/?-Methoxyäthoxy)-äthyl]-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol in 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 20 bis 25° C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Men erhält das l-[j3-(^-Methoxyäthoxy)-äthyI]-5-phenyl-7-chior-l,3-dihydro 2 H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 93 bis 94°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g 1-[/?-(j3-Methoxyäthoxy)-äthyl]-2-aminomethyi-3-(o-f!uorphenyl)-5-chlorindol in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mil einer Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgtrdsch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit ecsättieter Kochsalz-

lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropylather umkristallisiert. Man erhält das

1 -[/?-(0-Methoxyäthoxy)-äthyl]-5-(o-fIuorphenyl)-7- ι chlor- 1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 70 bis 72° C.

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden folgende Benzodiazepine hergestellt:

1 -[^-(^-Äthoxyäthoxy>äthyl]-5-phenyl-7-chlor-13-dihydro-2 H-I ^-benzodiazepin^-on, F. 78 bis 79° C und

l-[/J-{/f-Äthoxyäthoxy)-äthyI]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-I ^-benzodiazepin-^-on, F. 76 bis 77° C ''

Beispiel 5

Eine Lösung von 1 g 2-(/?-Methoxyäthoxyäthyl)-amino-5-chlorben:jophenon in 30 ml wasserfreiem Methy- lenchlorid wird mit 1,2 g Oxazolidin-2,5-dion versetzt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das l-[0-(0-Methoxyäthoxy)-äthyl]-

5-phenyl-7-chlor-13-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 93 bis 94° C.

In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepine hergestellt:

l-[0-(0-Methoxyäthoxy)äthyI]-5-(o-fluorphenyl)-

7-chlor-l_r3-dihydro-2 H-],4-benzodiazepin-2-on,

F. 70 bis 72" C; i-[0-(0-Äthoxyäthoxy)-äthyl]-5-phenyl-7-chlor-

13-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on,

F. 78 bis 79°C und l-[/i-(0-Äthoxyäthoxy) äthyl]-5(o-fluorphenyl)-

7-chlor-13-dihydro-2 H-1 /t-benzodiazepin^-on,

F. 76 bis 77°C.

Claims

Patentansprüche;

l,l-AlkoxyaIkoxyaIkyl-7-halogen-5-phenyH,3-dl· hydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I

CH₂-O-CH₂-CH₂-O-R₃ CH₂ O