DE2160671A1

DE2160671A1 - Thieno eckige Klammer auf 2,3 e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepindenvate

Info

Publication number: DE2160671A1
Application number: DE19712160671
Authority: DE
Inventors: Michio Oita Shiroki Masami Tahara Tetsuya Araki Kazuhiko Fukuoka Nakaiushi, (Japan)
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd, Osaka (Japan)
Priority date: 1970-12-07
Filing date: 1971-12-07
Publication date: 1972-06-08
Also published as: FR2116580A1; GB1311220A; AU3653671A; FR2116580B1; AU453446B2; BE776335A

Description

»ATENTA NWXlTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 2160671 DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

Mönchen Hamburg

TELEFON: 555476 800OMoNCHENIS,?. ϋβΖΘΠΙΟΘΓ 1971

TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

W 40 923/71

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka (Japan)

Thieno[2,3-e][T,4]diazepinderivate

Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle Thieno[2,3~e]· [1,4]diazepinderivate.

Verbindungen der allgemeinen Forme1

	.--C-N,	CHR
	JL
R² ^l	^3<""^N—C'

in der R¹, R² = H, Niedrigalkyl, Aryl, CF_x, Halogen, Nitro, Medr ig alkoxy usw. oder R und R*¹" gemeinsam -(CH₀) - bilden, η = 3, ^, 5

R^ fe H, Niedrigalkyl;

R=H, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl und

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X = H, Halogen, CF,, Medrigalkoxy,

sind in der niederländischen Patentanmeldung 6918458, der deutschen Patentanmeldung 2005276 und in der US-Patentanmeldung 116240 als Mittel beschrieben, die als Muskelrelaxiermittel, CNS-Depressiva, anticonvulsive Mittel und aufgrund ihrer Tranquilizer-Aktivität schwache Tranquilizer darstellen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

in der X=H, Halogen, Methyl oder Methoxy;

R und R² = H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R

und R gemeinsam -(CH^)^- bilden und

Am »-MEt atomen,

« oder -CONHR^, wobei B?

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff

sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon zu schaffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für die Behandlung der Angstneurose, Hypochondrie, Hysterie, depressiver Zustände, psychosomatischer Erkrankungen, Epilepsie und dgl. in J?orm eines pharmazeutischen Präparats mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Adjuvans, das oral verabreicht werden kann und den Patienten nicht schadet.

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Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren (i) und (ii) hergestellt werden:

(i) Im Falle von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Am = -KH₅, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(II)

mit einem Aminierungsmittel.

Als Aminierungsmittel kann beispielsweise ein Hydroxylaminderivat, wie z.B. 0-2,4-Binitropheny!hydroxylamin, 0-Mesitoyl— hydroxylamin oder Hydroxylamin-0-sulfonsäure oder ein halogeniertes Amin, wie z.B. Chloramin oder Bromamin,verwendet werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei man die Verbindung II zuerst in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur mit einem Metallierungsmittel, wie z.B. einem Alkalimetall (Li, Fa oder K) oder einer Alkalimetallverbindung (einem Alkalimetallhydrid, -alkoxyd oder-aiaid) überführt und anschließend das Alkalimetallsalz mit einem Aminierungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur umsetzt. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, ilthylather, Isopropyläther, Dioxan oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Zeit

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für die Umsetzung (i) und (ii) beträgt gewöhnlich etwa 1 bis etwa 50 Stunden, der Druck beträgt im allgemeinen: Umsetzung (i): Ätmosphärendruck

Umsetzung(ii): Atmosphärendruck oder ein Druck von bis zu etwa

30 kg/cm (in einem Druckgefäß, wie z.B. einem Autoklaven oder einer Druckflasche) bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 100 C.

(ii) Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Am = -CONHR , durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel

R^-NCO (III)

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xyloljbei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Ruckflußtemperatur durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen.Formel II können nach in der belgischen Patentschrift 763 014 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel

R ^ST ^ NHCOCH₂NH₂

oder ein Salz davon einer intramolekularen Kondensation unterwirft .

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Die Verbindungen der Formel I können auf übliche V/eise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Weinsäure, in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze weisen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen bei der Narkosepotenzierung (narcosis potentiation), der Unterdrückung des Kampfeslust-Verhaltens und

auf

anticonvulsive Effekte^ wie sie beispielsweise durch die folgenden Tests gezeigt werden:

(I) HarkoseOOtenzierung

Es wurde der Einfluß einer 30-minütigen Vorbehandlung mit der Testverbindung auf die Wirkung von 4-0 mg/kg Hexobarbital (subnarkotische Dosis) unter Verwendung von* 6 männlichen Mäusen untersucht. Der Effekt der Narkosepotenzierung durch die Testverbindung wurde durch das Verschwinden des "righting"-Reflexes bestimmt, das mehr als 30 Sekunden lang andauerte« Der "righting"· Reflex wurde 15 und 30 Minuten nach der Verabreichung von Hexobarbital untersucht. Wenn kein Reflex zu diesen Zeitpunkten beobachtet wurde, wurde die Rate der Narcose-Po ten. zier ung auf 100 % festgesetzt und der PD^-Wert (50 %ige Potenzierungsdosis) der TestVerbindung wurde graphisch ermittelte Die Testverbindungen wurden alle intraperitoneal verabreicht (Zeit 0 - intraperitoneale Verabreichung der Testverbindung\ Zeit 30 Minuten intraperitoneale Verabreichung von 40 mg Hexobarbital pro kg Gewicht der Maus; Zeit 4-5 Minuten und Zeit 60 Minuten - Untersuchung des "righting"-Reflexes).

Gruppen von

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— ο —

(II) Unterdrückung des Kampfeslustverhaltens

Kampfeslustepisoden (fighting episodes) wurden bei Mäusen nach dem von Tedeschi et al. in "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Band 125, Seiten 28 ff (1959), beschriebenen Verfahren erzeugt. Gruppen zu 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) wurde die Testverbindung oral verabreicht 60 Minuten vor dem Empfang eines elektrischen S*ufischocks für 3 Minuten mit einem unterbrochenen 530 Volt-Gleichstrom, 1,3 Milliampere, 10 Hz. Das Auftreten von drei Kampfeslustepisoden oder v/eniger innerhalb der 3-minütigen elektrischen Fußschockbehandlung wurde als Unterdrückung des Kampfeslustverhaltens durch die Testverbindung angesehen., 81 Kontrollpaare von Mäusen hatten unter den gleichen Bedingungen ohne Verabreichung der Testverbindung durchschnittlich 8,7 Kampfeslustepisoden gezeigte Die ED^q, die zur Unterdrückung von 50 % der kämpfenden Paare erforderliche Dosis, wurde graphisch ermittelt.

(III) Antikonvulsiver Effekt

Pentylentetrazol (I50 mg/kg) wurde subcutan an aus 6 Mäusen bestehende Gruppen 15 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung verabreicht. Die Anzahl der toten Mäuse wurde 3 Stunden nach der Verabreichung von Pentylentetrazol gezählt und dann wurde die ED₁-Q, die zur Herabsetzung der Mortalitätsrate auf 50 % erforderliche Dosis^graphisch bestimmt.

Ergebnisse

Verbindung Narkosepotenzierung, PD₁-,-, rng/k^:

U . . ■ . . i~l~l Ip(J U

A 1,25 - 2,5

B - 1,25 - 2,5

Verbindung Unterdrückung des Kampfeslustverhaltens. ED^_n nip/kg A 5-10

B 2,5-5,0

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Verbindung anticonvulsiver Effekt, ED ₁-Q mg/kg A 0,65

B 0,65 ~ 1,25

Bei den Verbindungen A und B handelte es sich um folgende Verbindungen:

A: 1-Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-1_i2-dihydro-5H-thieno-[2,5-e] [1 ,4]d±&zepin-2~oxi;

B: 1-Methylcarbamoyl-S-o-chlorphenyl-y-äthyl-i,2-dihydro-5H-thieno-C2,5-e3 C1,4]diazepin-2~on,

Bezüglich der Diskussion der oben erwähnten Tests vgl. F.E. Roth et al. "Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie", Band 118, Seite 575 ff. (1959), und W.L. Kuhn et al., "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", Band 154-, Seiten 60 ff, (1961). '

Im Hinblick auf die verschiedenen Tests einschließlich der oben erwähnten Tests sei bemerkt, daß die erfindungsgenäßen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säiireadditionssalze sicher verabreicht werden können als schwache Tranquilizer für die Behandlung von Angstneurose, Hypochondrie, Hysterie, depressiven Zuständen, psychosomatischen Erlc3?ankungen, Epilepsie und dgl., in Form eines pharmazeutischen Präparats mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Adjuvans, das oral verabreicht werden kann, ohne den Patienten zu schaden. ι

Die pharmazeutischen Präparate können jede übliche Form haben, z.B. die Form von Tabletten, Kapseln oder Pulvern.

Forraulierun.Tsbeispiel

Es wurden 5 mg-Tabletten aus den folgenden Zusammensetzungen

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hergestellt:

Verbindung (I) 5»0 mg

Stärke 20,0

Lactose 50,5

Methylcellulose 1,0

Magnesiumstearat 0,5

Talk 3»0

80,0 mg

1 %ige Pulver wurden aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt :

Verbindung (I) 1 %

Stärke 18

Lactose 80

Methylcellulose 1

100 %

Die orale tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes, davon für erwachsene Menschen liegt normalerweise innerhalb des Bereiches von etwa 10 bis 30 mg bei einer einzelnen oder mehrfachen Dosis.

. Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele " näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 1,4- g Natriumhydrid (etwa 50 % in Mineralöl) in 50 ml Dimethylformamid wurden vorsichtig unter Rühren 7,3 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,5-e]-[1,4-]diazepin-2-on zugegeben. Die dabei erhaltene Suspension

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— y —

wurde bei 70 C 30 Minuten lang auf einem Wasserbad gerührt. Nach dem Abkühlen wurden bei 20 bis 25° C 5 g 0-2,4-Dinitrophenylhydroxylamin zugegeben, !fach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und die wäßrige Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde gut mit Wasser gewaschen und über Mag-• nesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Petroläther und'Äthanol (50 ml:5 ml) behandelt und die so erhaltenen weißen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von i-Amino-^-o-chlorphenyl^-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154- C in einer Ausbeute von 90 %.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 6,1 g Natriumhydrid (etwa 50 % in Mineralöl) in 150 ml Tetrahydrofuran wurden vorsichtig unter Rühren 30,4- g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e]~ [1,4]diazepin-2-on zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde auf einem Wasserbad 30 Minuten lang bei 7O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 500 ml einer Chloramin in einer Konzentration von 0,25 Mol enthaltenden Diäthylätherlösung zugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die wäßrige Mischung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wm?de abdestilliert.. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Petroläther und Äthanol kristallisiert und die so erhaltenen weißen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 1-Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e][1,4]di-" azepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154⁰C in einer Ausbeute von 73 %.

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Unter Verwendung des in den obigeii Beispielen angegebenen Verfahrens wurden bei Einsatz äquivalenter Mengen der geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 1-Amino-5-o-metho:iyphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on, dessen Hydrochlorid bei 225-226°C unter Zersetzung schmilzt»

(2) i-Amino^-o-tolyl^-äthyl-i,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[1,4]diazepin-2-on, dessen Hydrochlorid bei 220 bis 221°C unter Zersetzung schmilzt>

( 3 ) 1-Amino-5-phenyl-e,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno-C2,3-e][1,4]diazepin-2-on, das bei 175 bis 176°G schmilzt

und
(4) 1-Amino-5-o-chlorphenyl-1,2,6,7,8,9-iiexahydro-3H-Ci]-benzothieno-[2,3-e] C1,4-]diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190°C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 10 g 5-I*nenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e] [1,4]diazepin-2-on in 200 ml Benzol wurden 4 g Methylisocyanat zugegeben, die erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, es wurde ein weiteres Gramm Methylisocyanat zugegeben und die gesamte Mischung wurde v/eitere 5 Stun- W den lang unter Rückfluß gekochte Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das rohe kristalline Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 1-Methylcarbamoyl-5-phenyl~7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin-2-on in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 125°C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 92 %«

Unter Anwendung des in dem obigeil Beispiel angegebenen Verfahrens

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wurden bei Einsatz äquivalenter Mengen der geeigneten Äusgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt;

(1) i-Methylcarbamoyl-^-o-chlorphenyl^-äthyl-i,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e}[1,4]diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127°C unter Zersetzung;

(2) 1-Methylcarbamoyl-5-phehyl-i,2,6,7,8,9-hexahydro-JH-C13 benzothieno-[2,3-'e3 C1 ,A-Jdiazepin-^-on mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 15? G unter Zersetzung;

(3) 1-Methylcarbamoyl-5-o~methoxyphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-C2,3-e3Ci,4]diazepin~2-on mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 212°C und

(4) 1-Methylcarbamoyl-5-o-tolyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-C2,3-^e3[1»4]diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 24-9 bis 250^oC unter Zersetzung.

Obwohl die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf die vorstehenden Beispiele ausführlich erläutert worden ist, können noch weitere zusätzliche Änderungen und Modifizierungen vorgenommen werden, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche
(I. ThienoC2,3-e][1,4]diazepin-Derivate der allgemeinen Formel

in der bedeuten: .

X=H, Halogen, Methyl oder Methoxy;

1 ?
E und Ii = H oder Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder

1 2
R und R gemeinsam -(CHp)/,- und

Am = -HH₂ oder -GONHH⁵, wobei R⁵ = Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalae.

2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1-Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno C 2,3-e]-

[1,4]diazepin-2-on.

3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1-Amino^-o-methoxyphenyl-V-äthyl-i,2~dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[1,4-]diazepin-2-on.

M-. Verbindung, nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Foxycl

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•"BAD ORIGINAL

1-Amino-5-o-tolyl-7~äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-2-on.

5. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1-Amino-5-phenyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[1,4]diazepin-2-on.

6. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel i-Amino-5-o-chlorphenyl-i,2,6,7,8,9-hexahydro-3H-[1]benzothieno-[2,3-e] [1 ,4]diazepin-2-on.

7. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel ; 1-Methylcarbamoyl-5-phenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[1,4]diazepin-2-on.

8. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1~Methylcarbamoyl-5-o-chlorphenyi-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-C2,3-e][1,4]diazepin-2-on.

9. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dtirch die Formel 1-Methylcarbamoyl-5-phenyl-i,2,6,7,8,9-hexahydro-3H-[1]-benzothieno[2,3-e3 C1,4]diazepin~2-on.

10. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1~Methylcarbamoyl-5-o-methoxyphenyl-7-äthyl-1,2~dihydro-3H- ' thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on.

11. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 1-Methylcarbamoyl-5-o-tolyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin-2-on.

12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel enthält.

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