DE2009555A1

DE2009555A1 - Neue Phenothiazinderivate

Info

Publication number: DE2009555A1
Application number: DE19702009555
Authority: DE
Inventors: Claude Houilles; Labey Robert Le Vesinet; Wirth Didier St. Cloud; Auclair Maurice Dr. Bourg la Reine; Gueremy (Frankreich). P C07d 93-14
Original assignee: Societe Generale De Recherches Et D'applications Scientifiques Sogeras, Paris
Priority date: 1969-03-03
Filing date: 1970-02-28
Publication date: 1970-10-08
Also published as: BE746034A; CA933925A; SE377803B; CH502378A; FR2034605B1; FR2034605A1; NL7003014A; AT294114B; GB1250534A

Description

Rechtsanwälte 2 7. Feb. 1970

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL

ALFREDHOEPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. 3EiL

623FRANKFURTAMAAAIN-HOCH$1
ADEtQNSTRASSEM

Unsere Nr. 16 166

Societe Generale de Reclierches et d'Applications Scientifiques Sogeraa Paris /Frankreich

Neue Phenothiazinderivate

DJe vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Phenothiazinderlvaten der allgemeinen Formel I:

(D

in der L und Xp Wasserstoff, II, Fluor, Chlor,. Brom, el no

BAU ORtGINAt

Gruppe OR, eine Gyangruppe, eine Gruppe COR, einen Trifluormethylrest, eine Gruppe S-R, SO-R, SO₂R oder SO₂Il(OLO₂ darstellen, worin R einen Alkylrest mit niedrigem Molekulargewicht (1-4 Kohlens toffatome) bedeutet.

Die Stellung der das Stickstoffatom des Phenothiazinrests mit dem Chinuclidinrest verbindenden Kette und der Wert χ sind derart, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome η, die das Stickstoffatom des Chinuolidinrests vom Stickstoffatom des Phenothiazinrests trennt gleich 2 oder 3 ist, wobei die Derivate, bei denen gleichzeitig χ = 0 und η = 3 ausgeschlossen sind (wegen der Elektronenanordnung).

Von der Formel I werden somit 4 Gruppen von Verbindungen wie folgt illustriert umfaßt:

(II)

I -/V -°?a

mit a - ι Ji w; -^0H2-L jJ^oder °V^cn

Gegenstand vorliegender Erfindung.sind diese Verbindungen, ihre Salze, ihre quaternären Ammoniumderivafce, ferner die Her-Dteilung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, clio die Verbindungen enthalten.

Di <> obLfrtiU Verbindungen bosibaen inboreaoanto lii.^onaohaf ton,

BAOORIQfNAt

aufgrund deren sie brauchbar, sind als antihistaminische, anticholinergische, adrenolytische, neurοsedative, beruhigende und spasemolytische Mittel.

Die neuen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Einwirkung eines Phenothiaainderivats der folgenden Formel III auf ein Chinuclidinderivat der Formel IY:

(CH₂)_x -Z (I) 1

(IV)

In diesen Formeln besitzen X.., X₂ und χ die obige Bedeutung, während Z ein Halogenatom oder eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt (beispielsweise einen Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest). . . '

Man kann ohne Lösungsmittel in inerter Atmosphäre arbeiten; im allgemeinen empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in | einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol oder Xylol, im allgemeinen am Rückfluß, durchzuführen. Han kann auch mit polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid arbeiten, oder mit Gemischen ; dieser verschiedenen Lösungsmittel. Die Kondensation kann ohne Kondensationsmittel durchgeführt werden, zweckmäßig verwendet man jedoch ein alkalisches Kondensationsmittel wie beispielsweise ein Alkalimetall oder eines seiner Derivate (beispielsweise ein Hydrid, Amid, Hydröxyd oder ein geeignetes metallorganisches Derivat).

Die Phenothiazinderivate der Formel III können nach bekannten Verfahren, die in der Fachliteratur beschrieben sind» herge-

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stellt werden. Me Chinuclidin-Derivate der Formel IV, in der Z ein Ilalogenatom oder eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt, können von den entsprechenden Alkoholen (IV, Z = OH) durch Anwendung an sich bekannter .Verfahren, bei denen die Hydroxylgruppe durch ein Halogen oder einen reaktionsfähigen Esterrest ersetzt wird, hergestellt werden. Insbesondere wenn das Halogen Jod ist, kann man das Halogenid in situ durch Zusatz einer Spur Alkalijodid zum Reaktionsmedium, welches das entsprechende Chlorid oder Arylsulfonat enthält, bilden.

Die entsprechenden vier Alkohole können nach den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

di Das Ohinuclidinol-3 kann durch Reduktion des Chinuclinon-3, insbesondere katalytisch^ Reduktion, nach GROB ά GoIl., HeIv. OMm. Acta, £0 (1957), 2170 erhalten werden;

das J-Hydroxymethyl-chinuclidin kann durch Reduktion eines Esters des S-Oai'boxy-chinuclidins mit Lithiumaluminivunhydrid, insbesondere durch Reduktion des 3-Methoxyearbonyl-chinuclidins nach GROB & doll., HeIv. Chim. Acta, 21 (1954), 1689 gebildet werden;

das 2-Hydroxyinethyl-chinuclidin kann durch Reduktion eines Esters des 2-0arboxy-clunuclidins mit Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Reduktion des 2-Ä'thoxycarbonyl-chinticlidins durch Natrium in Äthanol nach PRELOG & GoIl., Ann., ££5_ (1940), 259 erhalten werden}

das 2-(2-Hydroxyäthyl)-chinuclidin kann durch jedes Verfahren hergestellt werden, welches die Verlängerung eines Aminoalkohole R» N-CH-GH₀OH zu R« N-GH-GH₀-GHoOH erlaubt. Insbesondere 3,23,22

R" R"

kann man folgende Methode anwenden:

a) Umwandlung des 2-Hydroxymethyl-chinuclidins in einen reaktionsfähigen Ester (a.B. ein Halogenid oder einen SuIfon-

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säureester) durch Anwendung "bekannter Verfahren, nach welchen eine Hydroxylgruppe durch Halogen oder eine reaktionsfähige Estergruppe ersetzt werden kann. Insbesondere kann man das Z-Ohlorraethyl-chinuclidin nach PRIi)LOCr & Coll., Ann., 545 (1940), 259 herstellen.

b) Reaktion des so erhaltenen Derivats mit einem Alkalicyanid in einem inerten Lösungsmittel, wobei die Temperatur je nach der Art des Esters und des Lösungsmittels zwischen 80 und 100⁰C schwankt. Man kann beispielsweise Matriumcyanid in Dimethylsulfoxid bei 80⁰C auf 2-Chlormethyl-chinuclidin einwirken lassen. '

c) Umwandlung des so erhaltenen llltrils in einen Methyl- oder Äthylester nach bekannten Verfahren zur Umsetzung von Nitrilen ■ zu Estern. Man kann beispielsweise hierzu das Nitril zur Säure verseifen mittels einer konzentrierten Mineralsäure bei Raumtemperatur, dann die Säure zum Methyl- oder Äthylester verestern, insbesondere unter Verwendung von mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur.

d) Reduktion des so erhaltenen Esters zum Alkohol, beiapielsweise Bit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Xtfcyüithe*.

DIt neuen Verbindungen können gegebenenfalls duroh physikalische Methoden (Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder duroh cheaieohe Methoden (Salzbildung und freisetzen der Base durch Behandeln der Salee in alkalisohem Mileu) gereinigt werden.

Die Verbindungen I können mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel (z,l), in Alkoholen, Xthern, Ketonen oder chlorierten !lösungsmitteln) in Additions- ■

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salze überführt werden. Ferner erfolgt die Bildung quaternärer Ammoniumsalze mit Estern von kineralsäuren oder organischen Säuren, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen.

Beispiel 1

1O-(Chinuclidinyl-(2)-methyl)-phenothiazin

Zu einer Suspension von 11,5 g Natriumamid in 200 ml wasserfreien Xylols werden auf einmal 57,6 g Phenothiazin zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und am Rückflui3 erhitzt. Bei Beendigung der Ammoniakentwicklung (4 Std.) gibt man im Verlauf von 50 Min. 25 g 2-Chlormethyl-chinuclidin-hydrochlorid portionsweise zu, dann wird noch 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml destillierten Wassers und 100 ml Äthylacetat behandelt·. Die wässrige Lösung wird abdekantiert, dann drei Mal mit insgesamt 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden durch ein Papierfilter filtriert, fünfmal mit insgesamt 750 ml einer eiskalten, wässrigen, 2 n-Methansulfonsäurelöeung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 5 g Tierkohle behandelt, filtriert und in einem liisbad mit 130 ml 10 η-Natronlauge alkalisch gestellt, Da· ßioh abscheidende öl wird drei mal mit insgesamt 600 ml Xthylaoetat extrahiert. Die vereinigten Extrakt· werden durch dreimaliges Waschen mit 750 ml destillierten Wassers neutral gestellt» über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (19»3 g) wird in 300 ml eines Ctemisohs aus Qy ο lohexen und Ββη*οΓ mit 50 t Bemol gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd filtriert. Naoh dem Eluieren mit Benaol, dann mit Äthylaoetat werden die Kluate vereinigt und eingedampft. Man erhält Hi6 g eines kristallinen Produkte. Eine Probe von 13*9 gi in 70 ml .siedenden absoluten Äthanols gelöst, wird mit einer heißen

OQflßA 1/1973 BAD ORIQtNAt

Lösung von 5 g Fumarsäure in 50 ml absoluten Äthanols "behandelt. Nach 15stündigem Kühlen "bei 3°C v/erden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal gewaschen durch Suspendieren in eiskaltem Äthanol, dann vd.rd bei Raumtemperatur und vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 14g des sauren Fumarate des 10-(Ghinuclidinyl-(2)-methyl)-phenothiazine vom Schmelzpunkt 245⁰C Durch Zersetzung des Fumarats in alkalischem Milieu erhält man die reine-Base vom Schmelzpunkt 168⁰C.

Das 2-Chlormethyl-chinuclidin-hydrochlorid kann nach PRELOG & Coll., Ann., ££> (1940) 259 erhalten werden.

Beispiel 2

10-(6hinuclidinyl-(3)-methyl)-phenothiazin

Zu einer Suspension von 6 g liatriumamid in 240 ml wasserfreien Xylole werden auf einmal 30 g Phenothiazin zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und zum Kochen am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Ammoniakentwicklung (5 Std.) werden im Verlauf von 50 Hin. 15g 3-Chlormethyl-chinuclidin portionsweise zugesetzt, dann wird noch 22 Std. lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 250 ml destillier- " ten Wassers und' 250 ml Äthylacetat zugesetzt. Die abdekantierte wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden dreimal mit insgesamt 750 ml einer 10 jSigen wässrigen Weinsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 5 g Tierkohle behandelt, filtriert und in einem Bisbad mit 96 ml 10 η-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 1500 ml Äthylacetatextrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit insgesamt 1 1 destillierten Wassers neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat,getrocknet und bei vermindertem

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JAiWRO OAi

Druck auf einem Wasserbad von 45°C eingedampft. Man erhält 17g eines Öls, das durch Filtration durch eine mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllte Säure wie in Beispiel 1 "beschrieben gereinigt wird. Man erhält 15»3 g des kristallinen Produkts. Nach dem Umkristallisieren aus siedendem Acetonitril erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130 - 131⁰C.

Das 3-Chlormethyl-chinuclidin-hydrochlorid kann nach GROB & Coll., HeIv. Chim. Acta, 22 (1954), 1689 hergestellt werden.

Beispiel 3

10-(Chinuclidinyl-(2)-äthyl)-phenothiazin

Zu einer Suspension von 5 g Natriumamid in 350 ml wasserfreien Xylols werden auf einmal 24,7 g Phenothiazin zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Ammoniakentwicklung werden im Verlauf von 1 Stunde portionsweise 13g 2-Chloräthyl-chinuclidin-hydrochlorid zugesetzt, dann wird 15 Std. lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 250 ml destillierten Wassers zugegeben. Die abdekantierte wässrige Lösung wird dreimal mit insgesamt 750 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werddn mit 3.g Tierkohle behandelt, filtriert und dann dreimal mit insgesamt 900 ml einer 10bigen wässrigen Weinsäurelösung behandelt. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 3 g Tierkohle behandelt, filtriert und in einem Eisbad mit 150 ml 10 n-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 1500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 1 destillierten Wassers neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrooknet und dann bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 45⁰C eingedampft. Man erhält 19 g eines Öles, das duroh Filtration durch eine mit neutralem Aluiciniumoxyd gefüllte Saul· wie in

-■9 - -V- ·

Beispiel 1 beschrieben gereinigt wird. Eine Probe des gereinigten Produkts von 10,4 g wird in einem Gemisch aus 10 ml absoluten Äthanols und 25 ml Aceton gelöst. Die so erhaltene lösung wird mit einer siedenden Lösung von 2,8 g Oxalsäure in 10 ml Aceton behandelt. Nach 4stündigem Abkühlen auf 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 50 ml Aceton gewaschen und bei 40⁰C und 4 mm Hg getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11g des sauren Oxalats des 10-(Chinuclidinyl-(2)-äthyl)-phenothiazine vom Schmelzpunkt 158⁰C. /

Das Hydroehlorid dieser Verbindung wird wie folgt erhalten:

1. Zersetzung von 5618 g 2-Ghlormethyl-chinuclidin-hydrochlorid (hergestellt nachPRELOG & Coll., Ann., %&1 (1940), 259) in alkalischem Medium. Man erhält 38,3 g des 2-Chlormethyl-chinuclidins in Porm einer Öligen Base, die über Phosphorsäureanhydrid aufbewahrt wird.

2. Umsetzung von 34ι⁸ g 2-Ohlormethyl-chinuclidin mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid bei 80⁰C und 28stündiger Reaktionszelt und Isolierung des dabei entstehenden Produkts in Form des Hydrochloride. Man erhält auf diese Welse 21 g 2-Cyan- | methyl-chinuclidin-hydroflchlorid vom Schmelzpunkt 250⁰C.

3, Hydrolyse von 20,8 g 2-Oyanmethyl-chinuclidin-hydroechlorid mit 12 n-Salseäure während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Dabei werden 28 g 2-0arboxymethyl~chinucliain-hydrochlorid vom Sohaelzpunkt 234⁰O gebildet,

4, Veresterung von 28 g 2-0arl>oxymethyl-chinuclidin--hydrochlorid mit einer Lösung von wasaerfreiem Chlorwasserstoff in Ithanol während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Dabei werden 25 g 2-Carbäthoxym9thyl-ohinuclidin-hydrochlorid gebildet·

5# Zersetzung von 25 g diese» Ithylester-Hydrochlorids in

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- ίο -

alkalischem Medium. Dabei werden 15,9 g einer öligen, hygroskopischen Base erhalten, die über Phosphorsäureanhydrid aufbewahrt wird,

6. Reduktion von 15,9 g des 2-Carbäthoxymethyl-ehinuclidins mit Mthiumaluminiumhydrid in siedendem Äther. Dabei werden 12,3 g 2-Hydroxyäthyl-chinuclidin vom Schmelzpunkt 62 - 64⁰C erhalten.

7. Einwirkung von gasförmigem Chlorwasserstoff auf eine auf O⁰C abgekühlte lösung von 10 g 2-Hydroxyäthyl-chinuclidin in 80 ml wasserfreien Chloroforms; dann werden 50 ml Thionylchlorid zugesetzt und man erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Std, lang »ti am Rückfluß. Überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform werden bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 50⁰C abgedampft. Der Rückstand wird durch Waschen mit wasserfreiem Äther gereinigt. Die Suspension wird filtriert und die dabei erhaltenen Kristalle werden bei vermindertem Druck und Raumtemperatur getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12g 2-Chloräthyl-chinuclidin-hydroechlorid vom Schmelzpunkt 202⁰C.

Beispiel 4

10-(Chinuclidinyl-3)-phenothiazin

Zu einer Suspension von 0,96 g Natriumamid in 35 ml wasserfreien Toluole werden auf einmal 4 & Phenothiazin zugegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang am Rückfluß gekocht (Beendigung der Ammoniakentwioklung). Klne Lösung von 5,3 g 3-Phenylsulfonyloxy-chinuolldln in 15 ml wasserfreien Toluole wird der am RUokfluÖ kochenden Phenothiazinlöaung im Verlauf von 50 Minuten zugetropft, dann wird noch 75 Hinuten lang θrhitat. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 75 ml destillierten Wassers» 100 ml Äthylaoetat und 100 ml Ither zugesetzt, Die wässrige Phase wird abdekantiert und dreimal

9 8 ■

mit insgesamt JOO ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen lösungen werden fünfmal mit insgesamt 500 ml einer wässrigen. „1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren lösungen werden im Eisbad durch Zusatz von .60 ml 10 η-Natronlauge alkalisch gestellt, dann mit Natriumcarbonat gesättigt. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 600 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen lösungen werden durch zweimaliges Waschen mit insgesamt 200. ml destillierten Wassers neutral gestellt, dann über Magnesiumsulfat* getrocknet und bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad yon 60⁰O eingeengt. Der Ölrückstand (3 g). i wird in 100 ml Cyclohexan gelöst und die lösung wird durch eine mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllte Säule, filtriert. Die Säule wird mit Cyclohexan, dann mit Benzol eluiert, und die vereinigten Eluate werden bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad bei 60⁰G eingedampft. Dabei erhält man 2,5 g eines Öls, Eine lösung von 1 g des Öls in 3 ml Cyclohexan wird 2 Stunden lang bei 3°C aufbewahrt» Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 3 ml- kalten Cyclohexane gewaschen und bei vermindertem Druck und Bauffitemp@ra1;ur getrocknet. Man erhält dabei 0,6 g der litelverbindung vom Schmelzpunkt 160- 162⁰C.

Das 3-?henylsulfonyloxy-chinuclidin kann nach dem Verfahren g von MIEHlINA & Coll,, J. Gen. Cheau, DESS, JO (1960), 2943 hergestellt werden.

Beispiel -5 \ \

2~Hetliexy-1 Ö- (ohinueli&iiiyl- ( 2 ) -methyl) -phenothiasin

Zu «iia®£ Suspension von 0,48 g Natriiamfcydrid in 20 ml wasserfielen foluols werden 0,75 ml Hexamethylphosphortriaraiä, dann 2,5 g E-Möthoxy-ph.enof.iiiässin gegeben» Das Semieoh wird unter Rühren 2 Stunden lang am Bttokfluß gekocht· Jä&sm wlM Ig

24 Std."

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lang am Rückfluß. Wach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 15 ml destillierten Wassers behandelt, die Toluolphase wird abdekantiert und die wässrige Phase wird zweimal mit insgesamt 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden drei mal mit insgesamt 75 ml einer eiskalten wässrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung enfctrahiert. Die sauren Extrakte werden filtriert und im Eisbad mit 8 ml 10 η-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden durch dreimaliges Waschen mit insgesamt 75 ml destillierten Wassers neutral gestellt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,5 g) wird wie in Beispiel 1 beschrieben in das Pumarat überführt.

Man erhält auf diese Weise 0,45 g des neutralen Fumarate von 2-Methoxy-10-(chinuclidinyl-(2)-methyl)-phenothiazin vom Schmelzpunkt 188⁰G.

Beispiel 6

2-Methoxy-10- (chinuclidinyl-^3) -i'ßf/phenothiazin

Zu einer Suspension von 3,8 g Natriumamid in 250 ml wasserfreien Xylole werden auf einamal 22,4 g 2-Methoxy-phenothiazin zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Ammoniakentwicklung (6 Stunden) wird die Heizung schwächer gestellt, so daß eine Temperatur des Reaktionsgemische von 100⁰C aufrecht erhalten wird, Dann wird im Verlauf 1 Std. eine Lösung von 26 g 3-Phenyleulfonyloxy-ohlnuclidin in 50 ml wasserfreien Toluole zugegeben und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 100 - 110°0 gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 350 ml destillierten Wassers und 350 ml Äther zugegeben. Die wässrige Phase wird abdekantiert und zweimal mit insgesamt 500 ml Xthylaoetat extraliiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden dreimal mit insge-

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gesamt 450 ml Wasser extrahiert, filtriert und dreimal mit insgesamt 750 ml einer eiskalten wässrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung "behandelt. Die vereinigten sauren Lösungen werden in einem Eisbad mit 100 ml 10 n-Uatronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 1500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen lösungen, werden dreimal mit insgesamt 450 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ,Rückstand (1?|1 g) wird chromatographisch an einer Aluminiumoxydsäule, wie in Beispiel 4 beschrieben, gereinigt. Man;erhält 5g eines Öls, das aus Ither kristallisiert. Auf .* diese Weise wird die !Eitelverbindung vom Schmelzpunkt 158°0 erhalten.

Beispiel 7

2-Methoxy-i0- (chinuclidinyl- (3)-methyl )-phenothiazin

Zu einer Suspension von 68,3 g 2-Methoxy-phenothiazin in 700 ml wasserfreien Xylole werden 19»8 ml einer 50$igen Suspension von Natriumamid in Xylol zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach 4 1/2 Stunden werden im Verlauf von 1 Stunde 272 ml einer 8,5$igen Lösung von 3-Chlormethyl-chinuclidin in Xylol zugesetzt, dann wird noch | 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Haeh dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Diisopropyläther erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 135 - 136⁰C.

Beispiel 8

2-0hlor-10-(chinuclidinyl)-(?)»methyl)-pheaothlazin

Zu einer Suspension von 7 g 2-Ohlor-phenothiaBsln in 100 ml wasserfreien Xylols werden 3 ml einer 35#igen Suspension von

Natriumamid in Xylol zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Ammoniakentwicklung (20 Stunden), wird auf einmal eine Lösung von 0,35 g Kaliumiodid in 2,3 ml Dimethylformamid zugesetzt, dann werden im Verlauf 1 Stunde 34 ml einer 7$igen Lösung von 3-Chlormethylchinuclidin in Xylol zugegeben. Sodann wird 32 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Aus dem Roha?produkt wird nach dem Umkristallisieren aus Isopropylather die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 122⁰G erhalten.

Beispiel 9

2-Trif luormethyl-10- (chinuclidinyl- ( 3*) -methyl )-phenothiazin

Zu einer Suspension von 5,3 g 2-Trifluormetliyl-phenothiazin in 25 ml Xylol werden 0,9 ml einer Suspension von 65 $ Natriumamid in Xylol zugesetzt, dann 25 ml Hexamethylphosphortriamid. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Ammoniakentwicklimg (2 Stunden) werden im Verlauf von 30 Min. 16,3 ml einer 9»8#Lgen Lösung von 3-Chlormethyl-chinuclidin in Xylol zugesetzt, sodann wird noch 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Xylol bei vermindertem Druck abgedampft und die zurückbleibende Lösung wird in 250 ml destillierten Wassere gegossen. Der Niederschlag wird durch "CLARCEL" abgesaugt, mit 50 ml Wasser gewaschen, dann in 100 ml Äthylaoetat suspendiert, Unlösliche Bestandteile werden abgesaugt und das Filtrat wird mit 30 ml Wasser gewaschen, dann dreimal mit insgesamt 150 ml einer In-Essigsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden in einem Eisbad durch Zusatz von 25 ml 10n-Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende öl wird zweimal mit inegeeamt 200 ml Äthylaoetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rüokstand wird aus Acetonitril kristallisiert,

Dabei erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 15O⁰O.

Beispiel 10

2-Chlor-1O-(chinuclidinylJM^-phenothiazin

Zu einer Suspension von 18,8 g 2-0hlor-phenothiazin in 200 ml wasserfreien Xylole werden 6 ml Dimethylformamid, dann 5 ml einer 50?£igen Suspension von Natriumamid in Xylol zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Ammohiakentwieklung (5 Stunden) werden 0,3 g Kaliumiodid zugesetzt, dann wird im Verlauf von 50 Minuten eine | Lösung von 10,8 g 3-Rienylsulfonyloxy-chinuclidin in 40 ml wasserfreien Xylols zugegeben und das resultierende Gemisch wird 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird wie in Beispiel 6 besehrieben aufgearbeitet, wobei man die Titelverbiridung vom Schmelzpunkt 165°C erhält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten im Tierversuch interessante Wirkungen, insbesondere auf folgenden Gebieten:

Antihistaminwirkung: Wirkung gleich intensiv wie die aktivsten, bisher bekanten Antihistamin-Verbindungen, jedoch ^ länger anhaltende Wirkung und Abwesenheit von sedativer Ne- " benwirkungj

antidepressive Wirkungϊ Wirksamkeit gleich der von Imipramin im Üblichen Tierversuch (inhibierung der Zentraleffekte von Reserpin, Verstärkung der stereotypen Bewegungen aufgrund von Amphetamingaben, Verstärkung des adrenalienischen Über- und dergleichen);

peycholeptische Wirkungs Wirkung bei den klassischen Tests auf di© beruhigende oder neuroleptische Aktivität, wobei .dles.e Wirkung ie nach der Jeweiligen Verbindung verschieden 1st»

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Die Verbindungen besitzen ferner mehr oder weniger ausgeprägte, zentrale und periphere cholinolytische Wirkungen,

Zur therapeutischen Verwendung hängt die jeweilige Dosis vom angestrebten Effekt, der Art der Verabreichung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegt im allgemeinen bei Erwachsenen zwischen 10 und 200 mg Wirksubstanz pro Tag bei oraler Verabreichung, und zwischen 1 und 50 mg pro Tag bei parenteraler Verabreichung.

In der Therapie sind die neuen Verbindungen sowohl in Form der freien Basen wie auch in Form von pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen verwendbar.

Als geeignete pharmazeutisch zulässige Salze seien beispielsweise die Salze von Mineralsäuren (wie Salzsäure, Bromwasserst off säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder von organischen Säuren (wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Naphtoesäure) oder substituierten Derivaten dieser Säuren genannt.

Die PharmazeutIscii zulässig«! quaternärsn Ammoniumsalze können mit Mineralr-fäuree-item (wie Öhlor-iß .-m, Bromiden, Jodiden,

Ä * 'Ou¹SyI-, Allyl- oder Benssyl-

» derartigen Estern^lier-

Sulfatenj K	η atiin) ei	A-y;,/l- , --fe-Opy
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,-. X-;; form der Basen, Säuree Ämf:i.-.-:'.i.tj5i0alBö allein oder mit 1;ι₅ .Hüllstoffen, Konser b-v-:':* .tin, Lösungshilfsmitteln,

U ü 9 η U / 1 9 7 3

Parbstoffen, Aromastoffen und dergleichen, je nach Art der Verabreichung, verwendet werden.

Zur oralen Verabreichung kann man !Tabletten, Dragees, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Sirups verwenden·

Zur parenteralen Verabreichung arbeitet man mit sterilen wässrigen oder nictit-wäesrigen lösungen, Suspensionen oder Emulsionen oder mit sterilen Pulvern, die bei Gebrauch gelöst werden*

Zur rektalen Verabreichung können Suppoaitorien hergestelli; werden, und zur äußeren Verabreichung sind Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und.Salben brauchbar,

Nachstehend wird die Zusammensetzung einer Tablette mit einem erfindungs|emäßen Wirkstoff angegebens

Λ0- (ChinucI|idlnyl-(5)-*1&i4iiethy:i)-phenothiazin 25 mg

Mannit 92 mg

Maiestärlce ^v 20 mg Stearinsäure 8 mg

Talk 5 mg

Aue den obigen Bestandteilen vixä' eine Tablette von 150 mg hergestellt.

009841/1973

Claims

P ATJNlA NSPRÜCHB

/1./Neue Phenothiazinderivate der Formel

in der X.. und Xg Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyan, einen Rest COR, Trifluormethyl, Alkylmercaptogruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Rest SOR, SO„R oder SOpH(CHx)₂ darstellen, wobei R jeweils einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Stellung der das Stickstoffatom des Phenothiazinests mit dem Stickstoffatom des Chinuclidinrests verbindenden Kette und der Wert von χ derart sind, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome n, welche das Stickstoffatom des Chinuolidinresta rom Stickstoffatom des Phenothiaainrests trennen, 2 oder 3 beträgt, unter Ausschluß der Derivate, in denen M ■ 0 1)·1 η « 5.

· 10- (Ohinuolidinyl- (2) <-MthTl)-phenothi**iii.

3. 10-(0hinuolidinyl-(3)-efkhyl)-phtnothlaJin.

4. 10-(0hinuolidimyl-(2)-äthyl)-ph«nothlaiin.

0098A1/1973

6. Z-

7· 2-Het!i03y-10-(cliinuclidinyl-39-phenothiazine

8. 2--Hetliox3r--10-(ehinuciidinyl-(3^l)-niethyl)-pheiiothlaz!in.

9. 2-0Mlor-10-{chinuclidinyl-(3')-methyl )>-10-phenothias5in.

10. 2-'Erifluormethyl-10-(-chinuclidinyl-(3^l).-methyl)>-pheno- ' thlazin. -

11. 2-CiiIor-2-(chinuclidinyl-i3^! )"Phendthiazin.

12. Yerfateen zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenothiazinderivat

der Formel

H '

mit einem Ohinuclidinderivat der Formel

umsetzt, wobei in obigen Formeln X₁., X« und χ die Bedeutung besitzen, während Z ein Halogenatom oder ©inen Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellte

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet_β daß man

0.0 9 8 U 1/ 1 0 7 3

ohne lösungsmittel in inerter Atmosphäre arbeitet.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur arbeitet.

15· Verfahren nach Anspruch 12 - H, dadurch gekennzeichnet, daß man ein alkalisches Kondensationsmittel, insbesondere ein Alkalimetallhydrid,-hydroxyd oder eine metallorganische Alkaliverbindung verwendet.

Für

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