DE2209844C3 - 4-(Alkylamino-alkyl)- [4H] -thieno [3,2-b] [f] benzazepine, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
4-(Alkylamino-alkyl)- [4H] -thieno [3,2-b] [f] benzazepine, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
Hal—A-N
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung nach Anspruch
1 und gegebenenfalls einen inerten Träger enthalten.
Die Erfindung betrifft 4-(A|ky!amino-alkyI)-[4 H]-thieno[3,2-blf]benzazepine
der allgemeinen Formel F
Y Z
Worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedtutet und
A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Mittels
Unterzieht, das erhaltene 4-(Alkylamino-alkyI)-10-Y,Z-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b] [f]benzazepin der allgemeinen Formel IV
worin
(IV)
Worin die Definition der Substituenten unverändert
ist, mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt und das erhaltene 10-Oxo-4-
(alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4 H]-thieno-
|3,2-b] [fjbenzazepin der allgemeinen Formel III
|3,2-b] [fjbenzazepin der allgemeinen Formel III
(III)
R,
Λ Ν
in der die Substituenten Ri, R2, A, B und C die
Vorstehenden Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines energischen Reduktionsmittels
unterzieht und
c) das erhaltene 4-(Alkylärninö-älkyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thienot3,2-bIFjbenzazepin der allgemeinen Formel VIII gegebenenfalls entweder
durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ein Salz überführt oder
durch Einwirkung eines niedrig-Alkylhalogenformiats, gefolgt von alkalischer Hydrolyse,
entalkyliert.
Ri und RjWasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten,
A einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoff
atomen, der durch einen Methylrest substituiert sein kann, bedeutet,
B Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeutet,
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder Y mit Z den Sauerstoff einer
Ketofunktion oder eine Äthylendioxygruppe bildet oder Y mit X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
bildet,
Z Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet
oder mit Y den Sauerstoff eines Ketons oder eine Älhylendioxygruppe bildet und
X Wasserstoff darstellt oder mit Y eine Kohlen
stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet.
sowie deren Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel F können insbesondere genannt werden:
a) 4-(y-Dimethylaminopropyl)-[4 H]-thieno[3,2-b]-[Qbenzazepin
und sein saures Fumarat
b) 4-(y-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4 H]-
thieno[3,2-blf]benzazepin und sein Hydrochlorid
c) 4-(y-DimethyIaminopropyl)-9,10-dihydro-
[4 H]-thieno[3,2-b][f]benzazepin und sein Hydrochlorid
d) 4-()>-Dimethylaminopropyl)-10-hydroxy-
« 9,10-dihydro-[4 H]-<hieno[3,2-bIflbenzazepin und
sein saures Fumarat
e) 4-(y-DimethylaminopropyI)-IO-OXO-9,10-dinydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin und sein saures Fumarat
bo f) 4-(y-Dimethylamino-0-methylpropyl)-
9,10-dihydrö-[4 HJ-thiene^-biribenzazepin und
sein Hydrochlorid
g) 4-(/?-Methylaminoäthyl)-9,lO-dihydro-
g) 4-(/?-Methylaminoäthyl)-9,lO-dihydro-
[4 HJ-thienop^birj-benzazepin und sein Hyb5
drochloric1.
h) 4-(j3-DimethylaminoäthyI)-9,10-dihydro-
[4 H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin und sein Hydrochlorid.
R,
.1
(I)
A N
worin die Substituenten Ri, R2, A, B und C die
vorstehenden Bedeutungen besitzen und Z Wasserstoff darstellt, können hergestellt werden dadurch, daß man
ein 4-(Alkylamino-alkyl)-10-hydroxy-9,10-dihydro-[4
H]-thieno-benzazepin der allgemeinen Formel II
OH
(H)
A — N
worin Ri, R2, A, B und C die vorstehenden Bedeutungen
besitzen und Z Wasserstoff bedeutet, der Einwirkung eines sauren Agens unterzieht, wobei man das
[4 H]-Thieno[3,2-bIf]benzazepm I erhält, das man entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder
Die Verbindungen der Formel F und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder therapeutisch verträglichen
organischen Säure unterscheiden sich klar von den bereits bekannten N-alkylierten Dihydrodibenzazepinen,
beispielsweise dem Imipramin, Trimeprimin,
Desipramin oder Opipramol. Betätigt durch die Gesamtheit der phaf mäkolögischen Tests besitzen sie in
einem deutlich höheren Ausmaß antidepressive Eigenschaften. Dagegen ist ihre auf intraperitoneatem Wege
bestimmte akute Toxizität bedeutend vermindert. So liegt die mittlere letale Dosis des Imipramins bei
80 mg/kg bei der Maus, wohingegen die der erfindungsgemäßen Verbindungen sich zwischen 150 und
180 mg/kg verteilt.
Dauraus folgt eine wesentlich größere therapeutische Breite und Sicherheit bei langer andauernder Verabreichung.
Diese Verbindungen sind so bei Dosen wirksam, wo die den klassischen Antidepressiva eigentümlichen
Nebenwirkungen nicht zum Ausdruck kommen.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktives Prinzip zumindest eine
der erfindungsgemäßen Verbindungen einschließen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten darüber
hinaus einen inerten Exzipienten, der zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder rektalem
Wege geeignet ist. Auf diese Weise können sie in Form von nicht umhüllten oder umhüllten Tabletten, Lösungen
oder injizierbaren Suspensionen, Sirups, Kapseln, Emulsionen oder Suppositorien vorliegen.
Die Einzeldosis liegt zwischen 5 und 50 mg und die tägliche Dosis beim Erwachsenen liegt zwischen 10 und
300 mg je nach dem Verabreichungswege und der therapeutischen Indikation.
Die 4-(Alkylaminoalkyl)-[4 H]-thieno[3,2-b] [fjbenzazepine
der allgemeinen Formel I
organischen Säure in das Salz umwandeln kann oder durch Einwirkung eines Halogen-niedrig-alkylformiats
mit anschließender alkalischer Hydrolyse entalkylieren kann.
Bei diesem Verfahren kann das saure Mittel eine Mineralsäure oder eine Alkyl- oder Arylsulfonsäure
sein, wie beispielsweise Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Herstellung der 4-(Alkylamino-alkyl)-10-hydroxy-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepine der allgemeinen Formel II
15
20
R.
OH Z
A --N
(II)
worin die Substituenten R, Ri, R2, A, B und C die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen und Z
Wasserstoff darstellt, kann dadurch erfolgen, daß man ein 4-(Alkylamino-alkyl)-10-oxo-9,10-dihydro-[4 H-thieno[3U"-bIf]benzazepin
der allgemeinen Formel III
(Uli
A -N
worin die Substituenten Ri, R2, A, B und C die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Reduk-
*i :··_ι ι—ι ι_ι
rrntimnroK j (in
10-Hydroxy-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3,2-b]T]benzazepins
II, das man durch Zusatz einer Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz umwandeln kann.
Bei diesem Verfahren kann das Reduktionsmittel ein gemischtes Alkalimetallhydrid sein, wie beispielsweise
das Natrium- oder Kaliumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Es kann
auch ein Metall in basischem Milieu sein, wie Zink oder Aluminium in Gegenwart von Natriumhydroxid oder
weiter Aluminiumisopropyiat in Anwesenheit eines Alkohols.
Die 4-(Alkyläminö-äikyl)-10-öxö-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3,2-blf]benzazepine
der allgemeinen Formel III
(III)
A —N
worin die Substituenten Ri, R2, A, B und C wie
vorstehend definiert sind, stellt man her ausgehend von
030 220/88
einein 9,10-Dihydro-iO-Y,Z-[4 HJ-thieno[3,2-b}(Tjbenz'
azepin der allgemeinen Formel V
N
I
Il
I
Il
(V)
worin die Substituenten Ri und R; wie vorstehend
definiert sind und Y und Z jeweils niedrig-Alkoxygruppen oder eine niedrig-Alkylthiogruppe bedeuten oder
zusammen eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bilden, durch Einwirkung eines
Alkylamino-alkyl-halogenids der Formel:
I IuI - A - N
C"
worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A, B und
C wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart eines basischen Mittels, um ein 4-(Alkylamino-alkyl)-10-Y,Z-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin der allgemeinen Formel IV
Y Z
(IV)
R,
A - N
zu erhalten, worin die Substituenten die vorstehenden Bedeutungen besitzen. Dieses behandelt man mit einem
sauren Mittel zur Hydrolyse, um das 10-Oxo-4-(alkyl-
amino-alkyI)-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3,2-b] [f]benzjzepin
ΠI zu erhalten, das man entweder durch Zusatz einer Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz
umwandeln kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl-haloformiats,
gefolgt von alkalischer Hydrolyse, entalkylieren kann.
Als basisches Mitte! ist ein Alkalimetallhydrid, ein
Alkalimetallamid, ein Alkalimetallalkoholat oder des
weiteren ein Metallierungsmittel, wie Dimethylnatrium
oder Diphenylnatrium, geeignet, und das saure Mittel zur Hydrolyse ist eine Mineralsäure oder wäßrige
organische Säure, eine Ketonsäure oder eine Aldehydsäure.
Unter den Mineralsäuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure insbesondere geeignet.
Von den organischen Säuren verwendet man vorzugsweise Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure,
Oxalsäure oder Zitronensäure.
Unter den Ketonsäuren sind die Brenztaubensäure oder Lävulinsäure zu nennen. Unter den Aldehydsäuren
sind die Glyoxylsäure und die Malonaldehydsäure zu nennen.
10
Die Erfindung Betrifft äUc'h die Herstellung der
4-(Alkylaminoalkyl)-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[J.2-bj-[fjbehzazepine
der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in
A--N
worin die Substituenten Ri, R?, A, B und C wie
vorstehend definiert sind. Sie besteht darin, daß man ein 10-Y,Z-9,IO-Dihydro-[4 H]-thieno[3,2-b] [f]benzazepin
der allgemeinen Formel V
worin die Substituenten Ri und R2 wie vorstehend
definiert sind und Y und Z jeweils einen niedrig-Alkoxyjo oder niedrig^Alkylthiorest bedeuten oder zusammen
eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oder Thioalkylenoxygruppe bedeuten, der Einwirkung eines sauren
Hydrolysemittels zur Bildung eines 10-K.etoderivats der
Formel VI
■to
(VI)
unterzieht, worin Ri und R2, wie vorstehend definiert
sind, letzteres mit einem energischen Reduktionsmittel behandelt, zur Bildung eines 9,I0-Dihydro-[4 H]-thieno[3,2-bXf]benzazepins
der allgemeinen Formel VII
50
R1
R,
(VIl)
W
H
H
worin die Substituenten Ri und Rj, die vorstehend
angegebenen Bedeutungen beibehalten und letzteres anschließend durch Einwirkung eines Alkylaminoalkyl-Halogenids
der Formel
60
Hal A -- N
worin Hal, A, B und C, wie vorstehend definiert sind, in
Anwesenheit eines basischen Mittels alkyliert, um ein
4-(Alkylaminoalkyl)-9,tO-dihydro-t4H]-thieno[3,2-b}if]-benzazepin
VlIt zu erhalten, das man entweder durch Zusatz einer Mineral- oder organischen Säure in das
Salz überführen kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl-halogenformiats, gefolgt von einer alkali- >
sehen Hydrolyse, enlalkylieren kann.
Als Mittel zur sauren Hydrolyse verwendet man eine Mineralsäure oder organische Säure, eine Kclonsäufe
oder eine Aldehydsäure; das energische Reduktionsmittel
ist ein gemischtes Alkalimetallhydrid, wie ein iö
Alkali-aluminiumhydrid in Gegenwart eines Aluminiumhalogenids. Das Reduktionsmittel kann gleicherweise
Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators der Platin-Familie sein, ein Metall wie Zink in Gegenwart
einer Mineralsäure oder Hydrazin in basischem Milieu.
Das Alkylaminoalkyl-Halogenid ist ein Chlorid oder ein Bromid.
Das basische Mittel ist ein Alkalimetallhydrid.
Die Erfindung umfaßt darüber hinaus ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein IO-üxo-4- M
(alkylamino-a!kyl)-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3,2-b] [fjbenzazepin
der allgemeinen Formel III
(III)
R1 x N' B
A N
worin die Substituenten Ri, R2, A, B und C, wie
vorstehend definiert sind, der Einwirkung eines energischen Reduktionsmittels unterzieht, wobei man
das 4-(Alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4 H]-thieno-
γίλ UT Γίΐι ;_ j r"„..„.,»i win m:u j„„ ;_
|^J,A-liJ ^l jl/Ctt£.U£.i:pill VJCl I Ullll\.l »III VIIIUili UU^ mull Ht
ein Salz überführen oder entalkylieren kann.
Das energische Reduktionsmittel ist ein gemischtes Alkalimetallhydrid in Anwesenheit eines Aluminiumsalzes-oder
Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators aus der Platin-Familie, ein Metall wie Zink in saurem
Milieu oder Hydrazin in basischem Milieu.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Alkylamino-alkyl)-[4 H]-thieno-[3,2-b]
[fjbenzazepinen der allgemeinen Formel I, das
darin besteht, daß man ein 9,10-Dihydro-[4 H]-thieno-[3^b]
[f]berizäzepin-10-on der allgemeinen Formel VI
(VI)
wobei man ein IO-Hydfoxy-9,10-dihydro-[4 H]-thienot3,2-bjf]benzazepii?der
allgemeinen formel IX
OH
(IX)
erhält, wdrin die Substituenten Ri, R2, die vorstehend
aufgeführten Bedeutungen beibehalten und Z Wasserstoff darstellt, dieses durch Erhitzen in Anwesenheit
eines Metalloxyds zu einem [4 H]-Thieno[3,2-b] [fjbenza'zepin
der allgemeinen Formel X
30
65
worin Ri, R2, wie vorstehend angegeben definiert sind,
der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft.
'/γ ■
dehydratisiert, worin die Definition der Substituenten unverändert bleibt, das durch Alkylierung mit einem
Alkylamino-alkyl-halogenid der Formel
Hal A-N
(Hal, A, B, C sind wie vorstehend definiert) in Gegenwart eines basischen Mittels zu einem 4-(Alkylamino-alkyl-[4
HJ-thieno[3,2-b] [fjbenzazepin der Formel I führt.
Folgende Ausführungsformen dieses Verfahrens sind bevorzugt:
1. das Reduktionsmittel ist ein Alkalimetallborhydrid, wie das von Natrium, Kalium oder Lithium,
2. die Dehydratisierung wird unter Rückfluß in einem aromatischen, monocyclischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol,Toluol, Xylol oder Cymol durchgeführt,
3. die Dehydratisierung wird in Anwesenheit eines Metalloxyds, wie beispielsweise Aluminiumoxyd
durchgeführt.
Die verschiedenen vorstehend erwähnten Verfahren ermöglichen den Zugang zu Zwischenprodukten der
allgemeinen Formel
XYZ
55
worin die Substituenten Ri und R2, wie vorstehend definiert sind, X Wasserstoff darstellt oder mit Y eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet, Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt oder mit X
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet od<K" mit Z den Sauerstoff einer Ketonfunktion bildet, Z
Wasserstoff bedeutet oder mit Y den Sauerstoff einer Ketogruppe bildet.
Die verschiedenen Verfahren werden durch folgenden Beispiele veranschaulicht.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel V wird in der ÜE-OS 22 09 891 beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel F, in der Z einen Methylrest bedeutet, kann ausgehend von
einer Keton-Verbindung der Formel Hl erfolgen:
Durch Einwirkung eines Organometall-Reagens erhält man ein 10-Alkylcarbinol (mit Z = Methyl). Dieses
kann anschließend zu einem [4 H]-Thieno[3.2-b] [f]benz-
tzepin (mit Z = Methyl) dehydratisiert oder der iydrogenolyse zu einem 9.10-Dihydro-[4 H]-thieno-
|3,2 b] [f]benzazepin (mit Z = Methyl) unterzogen ♦rerden.
Fumaratdes IO-Oxo-4-(y-dimethylaminopropyl)-9.10dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepins
Mau löst unter Rühren 6,5 g lO.lO-MhyIendioxy-9,10-Hihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin in 250 cm3 Xylol, fügt 1,25 g Natriumhydrid (50% in Vaselineöl)zu und
Erhitzt während 25 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt lib, fügt 12,5 cm3 y-Dimethylaminopropyl-chlorid zu und
fcrwärmt während 6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt fcb, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, dekantiert,
ixtrahiert mit Äthylacetat und wäscht die organischen
hasen, die ein Zwischenprodukt enthalten, das IO,lO-Äthylendioxy-4-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin mit Wasser, extrahiert mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, macht die
•minhaltige Fraktion durch Zusatz von Sodalösung »lkalisch und extrahiert nochmals mit Äthylacetat. Man
(wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet (über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur
Trockne. Man Chromatographien den Rückstand an Siliciumdioxydgel und eluiert mit einem Chloroformaceton-triäthylamin-Gemisch
(60-30-10). Nach dem Eindampfen des Eluierungsmittels erhält man 4,72 g 10-Oxo-4-(y-dimethyIaminopropyl)-9,l 0-dihydro-[4 H]-thienof,3,2-bTr]benzazepin.
Man löst 2 g der Base in 10 cm3 Methanol, fügt eine Lösung von 770 mg Fumarsäure in Methanol zu und
konzentriert, wobei man das Methanol durch Äthylacetat ersetzt, bis zum Auftreten einer Trübung. Man leitet
die Kristallisation ein, friert während 30 Minuten aus, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat
und trocknet im Vakuum. Man erhält 2,24 g des Fumarats von 10-Oxo-4-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bJf]benzazepins in Form von blaß-gelben Kristallen, die in Wasser, Methanol und
Äthanol löslich sind, in den chlorierten organischen Lösungsmitteln wenig löslich sind und bei 198° C
schmelzen.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus fsopropanol um; der Schmelzpunkt bleibt unverändert
Das in den organischen Phasen enthaltene 10,10-Äthylcndioxy-4-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b] [f]benzazepin kann durch Trocknen über Magnesiumsulfat und Destillation zur Trockne im
Vakuum gewonnen werden. Die so erhaltene Base kann durch Einwirkung von Fumarsäure in das Fumaral
umgewandelt werden, das in Form eines gelben Feststoffs anfällt, der im Methanol und Wasser löslich
ist, in Äthanol und Chloroform wenig löslich ist un-] bei
ίο 1800C schmilzt.
10-Hydroxy-4-(y-dimethylaminopropyl)-)5
9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin
Man vermischt 5 g 10-Oxo-4-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin (hergestellt in Beispiel 1) mit 200 cm2 Tetrahydrofuran, fügt
500 mg I.ithiiimaliiiTiiniumhydridzu und rührt 4 Stunden
lang bei Raumtemperatur. Man kühlt ab, fügt Älhylacetat zu, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man Chromatographien den Rückstand an Siliciumdioxydgel und eluiert mit einer Chloroform-Aceton-Triäthylamin-Mischung
(6-3-1). Nach Verdamplen des η Eluierungsmittels erhält man 4,12 g 10-Hydroxy-4-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b]-[f]benzazepin in Form eines gelben amorphen Produkts,
das in den Alkoholen und den chlorierten organischen Lösungsmitteln löslich ist und in Wasser unlöslich ist.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von OH bei 3570 cm -', Aromalen und
Anwesenheit von OH bei 3570 cm -', Aromalen und
Berechnet: C 60,56, H 5,81, N 6,72, S 7,70%
gefunden: C 60,4, H 5,7, N 6,6, S 7,4%.
UV-Spektrum (Äthanol)
| Max. bei 247 nm | E:r. | = 269 | 6 = | 11200 | |
| ί | Max. bei 275 nm | El-. | = 18?! | ε = | 7 850 |
| si | ϊηίΐ. bei 326 nm | Ei':. | = Ϊ05 | ||
| I | Infl.bei353nm | e:-- | = 210 | ||
| β | Max. bei 358 nm | E:. | = 216 | ε = | 9 000 |
von
UV-Spektrum (Äthanol):
Infl.bei234nm
Max. bei 262-263 nm
Max. bei 295 nm
Mav h
Max. bei 262-263 nm
Max. bei 295 nm
Mav h
E;.
E:.
E:.
E:.
E:.
F:
= 2B = 172 = 156 = 1
ε = 5200 ε = 4700
Diese Verbindung kann mit Fumarsäure in das saure
Fumarat-Salz übergeführt werden.
4-(}>-Dimethylaminopropyl)-[4 H]-thieno[3,2-b]
(TJbenzazepin und sein saures Fumarat
Nan löst 3,5 g 10-Hydroxy-4-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin in 70 cm3 Aceton unter Rühren, fügt 7 cm3 konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure zu und rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis, macht durch Zusatz von Ammoniak
alkalisch, extrahiert mit Athylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 30 cm3 Äther, filtriert und
destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 2,95 g 4-(y-DimethyIaminopropyl)-[4 H]-thieno[3,2-b] [fjbenzazepin.
Man löst die 2,95 g der Base in 10 cm3 Methanol, fügt eine Lösung von 1,15 g Fumarsäure in Methanol zu,
filtriert und destiüiert unter Ersatz des Methanols durch
Athylacetat so lange, bis eine Trübung auftritt, leitet die
Kristallisation ein, friert für 30 Minuten ein, zentrifu-
giert, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 20
Volumteilen Isopropanol unter Rückfluß, filtriert, konzentriert auf die Hälfte, leitet die Kristallisation ein,
rriert für 1 Stunde ein, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag und tiocknet im Vakuum. Man erhält 3,2 g
des Fumarats von 4-(y-DimethylaminopropyI)-[4 H]-thieno[3,2-bjf]benzazepin
in Form von gelben Kristallen, die in Methanol und Äthanol löslich sind, wenig
löslich sind in Wasser und bei 166° C schmelzen.
Analyse: Cj, H24O4N2S = 400,50
Berechnet: C 6258, H 6,04. N 6,99, S 8,01%,
gefunden: C 6Z9, H 6.1, N 7.2, S 8,0%.
gefunden: C 6Z9, H 6.1, N 7.2, S 8,0%.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 211 nm
Max. bei 263 nm
Max. bei 363 nm
Max. bei 263 nm
Max. bei 363 nm
ε = 30 150
ε = 18 800
f= 1 480
ε = 18 800
f= 1 480
4-(y-Dimethylaminopropyl)-9.10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin
Man suspendiert 4 g 10-Oxo-4-(y-dimethylaminopropyl)-9.10-dihydro-[4
H]-thieno[3.2-bIf]benzazepin mit 160 cm3 Tetrahydrofuran unter Rühren, kühlt ab. fügt
portionsweise 4 g Lithiumaluminiumhydrid zu. wobei man die Temperatur unter 00C hält, fügt anschließend
4 g Aluminiumchlorid zu und rührt 2 Stunden lang bei 00C. Man zerstört das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
durch Zusatz von Isopropanol. fügt 2 n-Naironlauge zu. filtriert, spült mit Wasser und anschließend mit
Methylenchlorid, dekantiert, extrahiert mit Älhylenchlorid.
wäscht d'e organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im
Vakuum zur Trockne. Man erhält 3.48 g eines Produktes, zu dem man das Produkt eines vorausgegangenen
Versuchs fügt, der ausgehend von 2 g des 10-Oxo-Ausgangsmaterials durchgeführt worden war.
Chromatographien auf Siliciumdioxydgel und eluiert mit einem Gemisch von Chloroform-Aceton-Triäthylamin
(60-30-10). Nach Verdampfen des Eluierungsmiltels erhält man 1,62 g eines Rückstandes zu dem man den
bereits chromatographierten Rückstand eines vorausgegangenen Versuchs fügt, der ausgehend von 2 g des
iO-Oxoderivats durchgeführt worden war. Man reinigt die vereinigten Produkte durch Chromatographie an
Siliciumdioxydgel und erhält nach Verdampfen des Eluierungsmittels 2.1 g 4-()'-Dimelhylaminopropyl)-9.10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin in Form einer kastanienbraunen Flüssigkeil, die in den Alkoholen,
Äthern und Methylenchlorid löslich ist und in Wasser unlöslich ist.
| UV-Spektrum (Äthanol) | Er: | = 283 | E = 5800 |
| tnfl.bei232nm | F.: | = 203 | ε = 4550 |
| Max. bei 268 nm | t: | = 159 | |
| Max. bei 295 nm | I. | _ 2 | |
| Infl.bei358nm | |||
οττ
4-(}'-DimethylaminopropyI)-9,10-dihydro-
[4 H]-thienG[3,2-bIf]benzazepin kann auch nach
der folgenden Methode erhalten werden
Stufe A
10-Oxo-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3^-bIfjbenzazepin
10-Oxo-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3^-bIfjbenzazepin
Man vermischt 20 g lO.lO-Äthylendioxy-g.lO-dihydro-
in [4 H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin und 200 cm3 Äthanol,
fügt 20 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Man konzentriert
im Vakuum auf 100 cm3, gießt die Lösung in eine Eis-Wasiermischung und extrahiert mit Methylenchlo-
li rid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 100 cm3 Äthanol unter
Rückfluß, filtriert, konzentriert auf 60 cm3, zentrifugiert,
jo wäscht den Niederschlag mit Äthanol und trocknet im
Vakuum bei 70°C. Man erhält 7.75 g 10-Oxo-9.i0-dihvdro-[4
H]-thieno[3.2-bIf]benzazepin. Durch Konzentration der Mutterlaugen erhält man eine zweite
Ausfällung von 5J5 g, was eine Gesamtausbeute von 13.1 Og (79%) ergibt.
Das Produkt liegt in Form gelber Kristalle vor. die bei
195°C schmelzen und die in den chlorierten organischen Lösungsmitteln und den Alkoholen löslich sind, in Äther
und Benzol wenig loslich sind und in Wasser unlöslich
in sind.
Analyse: C, ,HX)NS = 215.28
Serechnet: C 66.95. H 4.21. η 6.51. S 1450%.
gefunden: C 67.2. H 4.4. N 6.3. S 14,6%.
gefunden: C 67.2. H 4.4. N 6.3. S 14,6%.
!l IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von NH bei 3402 cm ' von komplexem Carbonyl bei 1643 und 1636cm ' mit einer Schulter
bei 1611 cm ' über der Carbonylbande.
4n UV-Spektrum (Äthanol):
| Max. bei 245 nm | E | = 872 | f | = 18 | 750 |
| Max. bei 275 nm | E | = 330 | f | = 7 | 100 |
| Infl.bei322nm | = 133 | ||||
| Max. bei 360 nm | F | = 422 | f | = 9 000 |
Stufe B
[4 H]-9.10-Dihydro-thieno[3.2-bIf]benzazepin
[4 H]-9.10-Dihydro-thieno[3.2-bIf]benzazepin
-,o Man löst unter Rühren 7 g 10-Οχο·9,10 dihydro-[4
H]-thieno[3.2-bIf]benzazepin in 280 cm3 Tetrahydrofuran,
bringt die Lösung auf eine Temperatur unter OC, fügt langsam 7 g Lithiumaluminiumhydrid und anschließend
7 g Aluminiumchlorid zu und rührt 1 Stunde lang
■;<; bei 0°C. Man erhöht auf Raumtemperatur, rührt
2 Stunden lang, kühlt auf 0°C ab, fügt von neuem 7 g
Lithiumaluminiumhydrid und anschließend 7 g Aluminiumchlorid zu. läßt auf Raumtemperatur ansteigen und
rührt 2 Stunden lang. Man kühlt ab. zerstört überschüs-
ho siges 1 jthiumaluminiumhydrid durch Zusatz von Isopropanol,
wobei man die Temperatur zwischen 0 und + 1O0C hält, löst den ausgefällten Niederschlag durch
Zusatz von 2 n-Natriumhydfoxyd, filtriert, extrahiert
mit Methylenchlorid, Wäscht die organischen Phasen mit
einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur
Trockne. Man erhält 7 g eines Produktes, das man an Süiciumdioxydgcl chfomatographicrt, eluiert mit einem
030 220/88
Cyclohexan-Chioroform-Triäthylamin-Gemisch
(60-30-10) und destilliert zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 Volumteilen Äther, filtriert, behandelt
mit Aktivkohle, filtriert, konzentriert in der Wärme bis zum Beginn der Kristallisation, fügt 10 Volumteile
Pentan zu, zentrifugiert, wäscht mit Pentan und trocknet im Vakuum. Man erhält das 9,10-Dihydro-[4 H]-thieno[3,2-b]TJbenzazepin.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Das Produkt fällt in Form von beigen Kristallen an, die bei I14°C schmelzen, die in den chlorierten
organischen Lösungsmitteln, den Alkoholen, in Benzol und Äther löslich sind und in Wasser unlöslich sind.
Analyse:Cl2H,,NS = 201,29
Berechnet: C 71,61, H 5,51, N 6,96, S 15,93%, gefunden: C 71,4, H 5,6. N 7,0. S 15,5%.
I R-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von NH bei 3416 cm ' und von
Aromaten, Abwesenheit von Carbonyl.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 229-230 nm t = 12 800 Max. bei 265 nm f - 8 060
Max. bei 304 nm ε = 8 200
Stufe C
4-(y-Dimethylaminopropyl)-9 10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin
Man löst unter Rühren 4 g 9.10-Dihydro-[4 H]-thieno[3,2-blf]benzazepin
in 80 cm3 Xylol, fügt 1,15 g Natriumhydrid 50% in Vaselineöl) zu und erhitzt
während 30 Minuten unter Rückfluß. Man kühlt auf etwa 500C, fügt 8 cmJ y-Dimethylaminopropylchlorid zu
und erwärmt während 5 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab. gießt auf eine Eis-Wassermischung, extrahiert
mit Äther und wäscht mit Wasser. Man extrahiert die ätherische Phase mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, macht
die wäßrige Phase durch Zusatz von Sodalösung alkalisch, extrahiert sie mit Äther, wäscht die ätherische
Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 5,7 g
4-(y-Dimethylaminopropyl)-9.IO-dihydro-[4 H]-thieno-[3,2-b][f]benzazepin.
das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.
Chlorhydra(des4(y-Methylaminopropyl)-9.10-dihydro-[4
H]-thieno[3.2-bJf]bcnzazcpin
I. Herstellung des Carbonais
Man löst unter Rühren 5.7 g 4-(y-DimethyIdtninopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thicno[3,2-bIf]benzazepin in 57 cm3 Benzol, fügt 8,5 cm3 Chlorameisensäureäthylester
zu und erhitzt unter Rückfluß während 5 Stunden. Man kühlt ab, gießt auf Eis, extrahiert mit Äthylacetat,
wäscht die organische Phase mit 2 n-Chlorwasserstoff· säure, anschließend mit Wasser, trocknet über Magncs'l·
lijnsüifatstind destilliert im ^Vakuum zur Trockne.-Man·
erhält 6,73 g 4'()"N'Methyl'N-äthoxycarbonylaminopröpyl)-9,10-dihydro-[4
HJ4hieno[3,2-bIf]benzazepin.
2, Verseifung und Decarboxylierung
Man löst unter Rühren die 6,73 g des Vorstehend erhaltenen Produkts in 67 cm3 n-Bütanol, fügt 6f73 g
Kaliumhydroxyd-P!ät2:chen zu und erhitzt 20 Stunden lang unter Rückfluß. M an setzt Wasser zu, extrahiert mit
Äther, extrahiert die organische Phase mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure,
macht die saure Phase durch Zusatz von Sodalösung alkalisch, extrahiert nochmals mit
Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur
Trockne. Man erhält 4,25 g 4-(y-MethyIaminopropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thie:no[3,2-bXf]benzazepin in einer in Ausbeute von 79%
3. Herstellung des Chlorhydrats
Man löst die 4,25 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 30 cm3 I.sopropanol, fügt eine gesättigte
ι i Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zu
saurem pH zu, zieht das Äthylacetat durch Destillation ab, filtriert, konzentriert auf 20 cm3, leitet die Kristallisation
ein, friert während 30 Minuten aus, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit Isopropanol und trocknet
im Vakuum. Man erhält 3.95 g des Chlorhydrats von 4-(y-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-[4 H]-thieno[3,2-blf]benzazepin
in Form von beigen Kristallen, die in Wasser, Äthanol, Methanol und Chloroform löslich sind
und bei 217°C schmelzen.
j) Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus
Isopropanol um; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse: CbH21N2SCI: 308,88
Berechnet: C 62,22, H 6,85. N 9,07, S 1038%,
jn Cl 11.48%.
jn Cl 11.48%.
gefunden: C 613. H 6,8. N 8.9, S 10,2%,
Cl 11,7%.
Cl 11,7%.
| UV-Spektrum (Äthanol) | E | = 264 | ε | = 5800 |
| Infl.bei231nm | E | = 188 | ε | = 4450 |
| Max. bei 266 nm | E | = 144 | ||
| Max. bei 291 nm | ||||
IR-Spektrum (Chloroform):
•in Anwesenheit von Aromaten.
Starke Absorption zwischen 3625 und 3875 cm -' und
zwischen 2367 und 2'5OO cm '
NM R-Spektrum (CDCl1):
4i Aromatische Protonen des Thiophenkerns: 407,5 413
- 415,5und421 Hz;
aromatische Protonen des Benzolkerns von 420 bis 440 Hz;
Protonen des Dihydroazcpin-Kerns bei 184 Hz.
Protonen des Dihydroazcpin-Kerns bei 184 Hz.
w Alkylenkette ix: 224 - 231 - 237 Hz
ß: 117 - 125- 132- 139Hz
γ: 167 - 175- 184 Hz
γ: 167 - 175- 184 Hz
Methyl am Stickstoff bei 147 Hz
Chlorhydrat des 4-(y-Dimethylamino-/?-methyl-
propyl)-9.10-dihydro-[4 H]-thieno[3.2-b] [f>
benzazepins
benzazepins
Man löst unter Rühren 3,5 g 9,10-Dihydfö-[4 H]4hieno[3,2-blf]benzazepin
in 70 cm3 Xylol, 4 fügt Ig Natriumhydrid (50% Suspension in Vaselineöl) zu und
erwärmt 30 Minuten lang unter Rückfluß^ Man kühlt !eicht ab und fügt 7 cm3 1-Dimelhylamino^methykl·
chlöfpröpan zu Und erwärmt die Reaktionsmischung 2 Stunden lang unter Rückfluß, Man kühlt ab, gießt auf
ein Eis-Wassergemisch, extrahiert mit Äther, wäscht die
ätherischen Phasen mit Wasser, extrahiert mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, macht durch Zusatz von
Sodalösung alkalisch und extrahiert nochmals mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 5,5 g 4-(y-Dimethylamino-/?-methyIpropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin.
Man löst die 5,5 g der Base in 50 cm3 Äthylacetat, fügt
langsam eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zum pH = 4 zu, erwärmt unter
Rückfluß, leitet die Kristallisation ein, friert während 30 Minuten aus, zentrifugiert, wäscht den Niederschlag mit
Äthylacetat und trocknet im Vakuum bei 700C. Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 4,95 g des
Chlorhydrats von 4-(y- Dimethylamino-j9-methylpropyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin in Form von beigen Kristallen, die in Wasser, Chloroform und
Äthanol löslich sind und bei 210°C schmelzen.
Analyse: C18H25N2S^L=336,94
Berechnet: C 64,17, H 7,48, NSnJi, 5 9,52%
CI 10,52%,
gefunden: C 64,0, H 7,5, N 8,2, S 9.3%,
CI 10.8%.
CI 10.8%.
UV-Spektrum (Äthanol):
InH. bei 235 nm E: =230
Max.bei267nm E:. = 171 ε = 5750
Max. bei 293 nm E:. = 131 ε = 4400
Das l-Dimethylamino-2-methyl-3-chIorpropan kann auf folgende Weise ernalten werden: Man löst 50 g des
Chlorhydrats von l-Dimethyl<-.iiiino-2 -nethyI-3-chlorpropan
in 50 cm3 Wasser, kühlt m einem Eisbad ab und fügt 50 cm3 Sodalösung zu. Man extrah vt mit Äther,
wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, zieht den Äther ab und
rektifiziert im Vakuum. Man erhält 27 g 1 -Dimelhylamino-2-methyl-3-chIorpropan
in Form eines flüssigen Produkts, das bei 43°C - 44°C bei 20 mm Hg siedet
(diese Verbindung ist von J. P. Bourquin, HeIv, 4i, 1072,
1958 beschrieben).
Stufe B
[4 Hjrhieno[3,2-bir]benzazepin
Man löst unter Rühren 40 g 10-HydroKy-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin, das in der Stufe A erhalten wurde, in 600 cm3 Benzol, fügt 40 <j Aluminiumoxyd
zu, erwärmt 16 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert, spült den Filter mit Methylenchlorid und
destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 36,2 g [4 H]-Thieno[3,2-bIf]benzazepin, weichen man unverändert
in der folgenden Stufe verwendet.
Zur Analyse reinigt man das Produkt durch Umkristallisation aus Isopropyläther. Die Verbindung
fällt in Form von roten Kristallen an, die in den chlorierten organischen Lösungsmitteln, den Alkoholen
und in Äther löslich sind, in Wasser unlöslich sind und bei 187° C unter Zersetzung schmelzen.
Analyse: C12H9NS = 199,28
Berechnet: C 72,35, H 4,55, N 7,03,
Berechnet: C 72,35, H 4,55, N 7,03,
S 16,0b%,
gefunden: C 71,9-71,9, H 4,9-4,6, N 7,5 -7.0,
S 15,9%.
S 15,9%.
,. IR-Spektrum (Chloroform):
Gegenwart von NH bei 3401 cm ', von Aromaten und konjugierten C = C.
4-(y-Dimethylaminopropyl)-[4 H]-thieno[3,2-b] [f]·
bcnzazepin
bcnzazepin
Stufe A
10-Hydroxy-9.10-dihydro-[4H]-thieno[3,2-b][f]-benzazepin
Man löst unter Rühren 40 g 10-Oxo-9,10-dihydro-[1
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin in 800 cm3 Dioxan und ■0 cm3 Wasser, fügt 40 g Natriumborhydrid zu, erwärmt
•uf 500C und rührt 2 Stunden lang. Man kühlt auf 2O0C
ab, fügt von neuem 20 g Natriumborhydrid zu und rührt 2 Stunden lang bei 50° C. Man fügt nochmals 20 g
Natriumborhydrid zu und rührt 3 Stunden lang bei 50° C, anschließend 16 Stunden bei JHaumtemperaturj Man
gießt auf eine Mischung von Eis-Wassery extrahiert mit
Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser* trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im
Vakuum zur Trockne. Matt erhält 40 g 10-Hydroxy-, 10·
dihydro-[4 H^lhienop^^blfjbe'tlzazepirt, das man un*
verändert in der folgenden Stufe verwendet.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 238 nm E =681 ε =13 600
Max. bei 270 nm E = 1100 ε = 22 000
Infl. bei 284 nm E = 737
Infl. bei 304 nm E = 238
Infl. bei 390 nm E = 36
Stufe C
4-(y-Dimethylaminopropyl)-[4 H]-thieno[3,2-b] [f]-benzazepin
Man löst 6 g [4 H]-Thieno[3,2-bIf]beiizazepin in
120 cm1 Xylol unter Rückfluß, fügt 3,6 g Natriumhydrid (50% Suspension in Vaselineöl) zu und rührt 1 Stunde
lang unter Rückfluß. Man fügt anschließend 12 cm5 y-Dimelhylaminopropylchlorid zu und erhitzt 2 Stunden
■η lang unter Rückfluß. Man kühlt ab, gießt auf eine
Mischung von Eis-Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die organischen Phasen mit Wasser. Man
extrahiert die ätherische Phase mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, trennt die wftßrige Lösung ab, macht sie
so durch Zusatz von Sodalösung alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand nochmals
in Äther, leitet durch eine Säule mit Magnesiumsilikat,
« wäscht die Säule mit Äther und destilliert die vereinigten ätherischen Phasen im Vakuum zur
Trockne. Man erhält 4,73 g 4-(y-Dimethylaminopropyl)-[4
H]-thieno[3.2-bIf]benzazepin, aus dem man, wie vorstehend angegeben, das Fumarat herstellt.
en Die erhaltene Verbindung ist identisch mit der nach
Beispiel 3 erhaltenen Verbindung,
Chiörhydrat von 4-(/?-Methylaminoäthyl)-
9,lÖ-dihydro-[4 H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin
Wie in Stufe C Von Beispiel 5, erhält man ausgehend
von 9,10'Dihydro-[4 H^lhieno^^-blflbenzazepin, je-
doch durch Einwirkung von /J-Dimethylaminoäihylchlorid
das 4-(j3-Dimeihylaminaäthyl)-9,10-diliydro-[4 H]-thieno[3,2-blf]benzazepin,
auf das man, wie in Beispial 6 Äthylchloroformiat einwirken läßt, wobei man 4-(/3-N-
Methyl-N-äthoxycarbonylaminoäthyl^JO-dihydro-[4
H]-thieno[3.2-bIf]benzazepin erhält, das bei Einwirkung
von 2 n-Kaliumhydroxyd das 4-(/?-MethyIaminoäthyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b] [fjbenzazepin ergibt.
Aus diesem bildet man durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure in Athylacetat das Chlorhydrat,
das in Form eines cremefarbenen Feststoffs anfällt, der in Methanol und Wasserlöslich ist, in Isopropanol wenig
löslich ist, unlöslich ist in Äther und Athylacetat und bei
248° C schmilzt.
Beispiel 10
Maleinat des 4-(y-Methylaminopropyl)-[4 H]-thieno[3,2-bIf]benzazepins
Nach Stufe C von Beispiel 8 erhält man, ausgehend von [4 H]-Thieno[3,2-bTf]benzazepin jedoch durch
Einwirkung von y-Methylaminopropylchlorid, das 4-(y-Methylaminopropyl)-[4
H]-thieno[3,2-bJf]benzazepin, das man durch Einwirkung von Maleinsäure in das
Maleinat überführt, welches in Form eines gelben Feststoffs anfällt, der löslich ist in Äthanol, Methanol.
Chloroform und Wasser und wenig löslich ist in Äthylacetat und bei 115°C schmilzt.
Beispiel 11
Chlorhydrat des 4-(/?-DimethylaminoäthyI)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b][f]benzazepins
Das nach Beispiel 9 erhaltene 4-[/?-Dimethylaminoäthyl)-9,l0-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b] [f]benzazepin
wird durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol in das entsprechende Chlorhydrat umgewan-
wird durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol in das entsprechende Chlorhydrat umgewan-
delt, das in Form eines cremefarbenen Feststoffs anfällt,
der in Methanol und Wasser löslich ist, in Athylacetat
und Isopropanol wenig löslich ist, in Chloroform unlöslich ist und bei 218°C schmilzt.
Versuchsbericht
l.Tetrabenazin-Test
l.Tetrabenazin-Test
Tetrabenazin bewirict einen depressiven Effekt,
ι» gekennzeichnet durch die Ptose der Augenlider und einen gewissen katatonischen Zustand. Die vorherige
Verabreichung eines antidepressiven Mittels wirkt antagonistisch auf oder verhindert oder verlangsamt
oder verringert diese Symptone.
Man verwendet Gruppen von weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g. Man verabreicht die
zu untersuchenden Verbindungen in wäßriger Lösung in verschiedenen Dosen intraperitoneal. Eine Stunde
danach injiziert man 10 mg/kg Tetrabenazin ebenfalls intraperitoneal. Die Tiere werden 30 Minuten, 1 Stunde,
1 Stunde und 30 Minuten ιΐΐϊί 2 Stunden nach der
Injektion mit Tetrabenazin getestet. Hierzu wird für
jedes Tier die passive Ptose der Augenlider ausgewertet und zählt die erhaltenen Werte für jede Gruppe von
Ratten während 4 Wiederholungen zusammen.
Man bestimmt die Dosis (in mg/kg), die die durch Tetrabenazin bewirkte Ptose der Augenlider um 50%
verringernd (DAw).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
2. Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Mäusen vom Stamm Swiss mit einem Gewicht von ca. 20 g bestimmt, denen
intraperitoneal steigende Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht wurden.
Die Tiere werden 7 Tage unter Beobachtung gehalten.
Die mittlere letale Dosis (DL50), ausgedrückt in mg/kg
ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
| Verbindung gemäß Beispiel | DEsn in mg/kg | DL·,! in mg/kg | ."herapcutischcr Index |
| Plose mit Tetrabemmn | (I. P.) | DUn/Flose | |
| 3 | 3 bis 4 | 150 | 38 bis 50 |
| 4 und 5 | 5 | 180 | 36 |
| 6 | 1.5 | 150 | 100 |
| 10 | 1 bis 5 | 150 | 30 bis 15C |
| Oxalat von N-iy-dimethyl-aminopropyD- IO-methyl-[5H-]-lhieno-[3,2-bl-[f]-benza/epin |
4 | 150 | 37,5 |
| Imipramin (HCI) | 7 | 80 | !1,5 |
Claims (5)
1. 4-(Alkylamino-alkyl)-[4 H]-ihieno[3^-bIf]benzazepine
der allgemeinen Formel
X Y Z
R. L Y
XV~ vS
Γ j LJ (Fi
R, x N B
A -N
worm
Ri und P,2Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten,
A einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch einen Methylrest
substituiert sein kann, bedeutet, »>
B Wasserstoff oder einen Alkylresl mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
C einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe jo
bedeutet oder Y mit Z den Sauerstoff einer Ketofunktion oder eine Äthylendioxygruppe
bildet oder Y mit X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bildet,
Z Wasserstoff oder einen Methylrest bedeu- η
tet oder mit Y den Sauerstoff eines Ketons oder eine Äthylendioxygruppe bildet, und
X Wasserstoff darstellt oder mit Y eine
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
bildet,
sowie deren Additionssalze mil einer Mineralsäure
oder organischen Säure.
2.4 (y-Dimethylaminopropyl)-[4 H]-thieno[3,2-b]-[f]benzazepin
und sein saures Fumarat. 4-,
3. 4-(y-Methylaminopropyl)-[4 II]-thicno[3,2-b]-[fjbenzazepin
und sein Maleinat.
4. Verfahren zur Herstellung der 4-(Alkylaminoalkyl)-[4 H]-thieno[3,2-bIf]benzazepinc nach Anspruch
1 mit der allgemeinen Formel I >o
daß man ein 9,lO-Dihydro-lO-Y,Z-[4 H]thieno-[3,2-b]
[Qbenzazepin der allgemeinen Formel V
VS N
Y Z
VS
'■ N
I
H
H
worin die Substituenten Ri und R2 die vorstehende
Bedeutung besitzen und Y und Z jeweils einen niedrig-AIkoxy- oder einen niedrig-Alkylthiorest
bedeuten oder zusammen eine Alkylendioxy-, Alkylendithio- oderThioalkylenoxygrupp.- bilden,
a) entweder der Einwirkung eines Alkylaminoalkylhalogenids
der Formel
Hal A N
worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt und A, B und C die vorstehenden Bedeutungen
besitzen, in Gegenwart eines basischen Mittels unterzieht, das entstandene 4-(AIkylamino-alkyl)-10-Y,Z-9,IO-dihydro-[4H-lhieno[3,2-b][f]-benzazepin
der allgemeinen Formel IV
R.
Y /
N B
Λ Ν
(IV)
worin die Definition der Substituenten unverändert bleibt, mit einem Miiiel zur sauren
Hydrolyse behandelt, das erhaltene 10-Oxo-4-(alkylamino-alkyl)-9,10-dihydro-[4
H]-thieno-[3,2-b][fjbenzazcpin der allgemeinen Formel III
(Ii
R \ H
Λ Ν
\ C
worin die Substituenten Ri, R2, A, B und C, wie in Anspruch 1 definiert sind und Z Wasserstoff
darstellt, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,
N 15
I /
A-N
worin die Subslituenten R1 Ri, R2, A, B und G die
vorstehende« Bedeutungen besitzen, der Ein-
wirkung eines Reduktionsmittels unterzieht und das erhaltene 4-(AIkylaminoalky!)-10,hydroxy-9,10-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-bIf]benzazepin der allgemeinen Forme] Π
OH
(II)
worin die Substituenten Ri, R2, A, B und C die
vorstehenden Bedeutungen besitzen und Z Wasserstoff darstellt, mit einem sauren Mittel
behandelt oder
b) der Einwirkung eines sauren Hydrolysemittels unterzieht, siif das erhaltene Ketoderivat der
Formel VI
(VI)
JO
worin Ri und R2 wie vorstehend definiert sind,
ein Reduktionsmittel einwirken läßt, das erhaltene 10-Hydroxy-9,!0-dihj'.ro-[4 H]-thieno-[3,2-b]
[fjbenzazeprn der illfjemeinen Formel IX
OH Z
R,
(IXl
worin die Substituenten Ri und R2 die vorstehende
Bedeutung besitzen und Z Wasserstoff bedeutet, durch Erhitzen in Gegenwart eines
Metalloxyds zu einem [4 H]-Thieno[3,2-b]-[f]benzazepin der allgemeinen Formel X
y +
,s
(X)
R,
N
II
II
entwässert, worin die Definition der Substiluenten unverändert bleibt und letzteres mit einem
Alkylaminoalkylhalogenid der Formel
Mal A-N
worin Hal, A1 B, C wie Vorstehend definiert sind
in Anwesenheit eines basischen Mittels alkyliert und
4
c) das erhaltene 4-(AIkylaminoaIkyl)-[4 H]-thieno[3,2-blf]-benzazepin
der Formel I gegebenenfalls entweder durch Addition einer Mineralsäure
oder organischen Säure in ein Salz überführt oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkylhalogenformiats,
gefolgt von einer alkalischen Hydrolyse entalkylierL
5. Verfahren zur Herstellung der 4-(AIkyIaminralkyl)-9,l0-dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b] [Fjbenzazepine nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
R,
A-N
worin die Substituenten Ri, R2, A, B und C wie in
Anspruch 1 definiert sind, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 10-Y,Z-9,10-Dihydro-[4
H]-thieno[3,2-b]T]benzazepin der allgemeinen Formel V
(V)
worin die Substituenten Ri und R2, wie vorstehend
definiert sind und Y und Z wie in Anspruch 4 definiert sind, entweder
a) der Einwirkung eines Mitteis zur sauren Hydrolyse unterzieht, das erhaltene 10-Ketonderivat
der Formel Vl
(Vl)
worin Ri und R2 wie vorstehend definiert sind,
mit einem energischen Reduktionsmittel behandelt und das erhaltene 9,I0-Dihydro-[4 H]-thieno[3,2-bjf]benzazepin
der allgemeinen Formel VII
(VII)
worin die Subsliluenlen Ri uiid R2 die vorstehende
Bedeutung besitzen, anschließend letzte-
res mit einem Alkylarninoalkyl-Halogenid der
Formel
Hal—A —N
worin Hal, A, B und C wie in Anspruch 4 definiert sind, in Gegenwart eines basischen
Mittels alkyliert oder
b) der Einwirkung eines Alkylaminoalkylhalogenids
der Formel
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