SU559648A3 - Способ получени 4-/алкиламиноалкил/-(4н)тиено(3,2-в)( ) бензазепинов - Google Patents

Description

У и Z представл ют каждый низший алкок KSi-t шга ниэигай алкилтво-  ла образуют вместе влкилендиокш-, алкилендитио- шш тоалкиденоксигруппу ,

подвергают действию галогенида алкилам вшлкипа общей формулы 1И

в

- Сrjsft Hal предстквп ет хлсф, бром или йод; А, В и С 8мею1 указашые значени ,

lEt пртюутстьми щелочного агента, полученный 4-(алкиламш1оалквл)- 10 У, Z -9,10-дигидро 14Н таено 3,2 tf бензазепйна общей формулы IV

yz

N

I А-кС

где R, RI, RJ, А, В, С, У, Z имеют указанные шачеин ,

обрабатывают реагентом кнслотного гидролиза, долучегагое 10-кетопроизводаое ббщей формулы V

В

A-N

: ...С -..ВТ которой заместители R, Я i и Rj, А,, С иьюют, укйзють значени , восстанавливают, образую1фЙсв 4-(алкила1«шоалкил)-10 окга1 - 9,10-днга|цю 4Н1 тиено {3,2-Ы {f бензазеп на общей формулы VI

ОН 2

A-N

где В, RI, R, А, В, С и Z иккют указанные значени ,

обрабатывают реагентом 1сислотного гищюлиза с последующим вьщеленнем целевого продукта известным способом в свободном виде, либо превращают в соль прибавлением органической или минеральной кислоты, либо дезалкилируют галргенформматом низшего алкила с последующим щелочным гидролизом.

В качестве щелочного реагента используют гид1ЖД , амид и алкогол т щелочного металла шш

реагент замещени  металлом водорода (диметилнатрий или содержащий натрий дифенил), а в качестве агента кислотного гидролиза используют водную минеральную или органическую, кето- или , альдегидовую кислоту.

Среди минеральных кислот наиболее предпочтительны сол на , серна  или хлорна  кислота, а из органических кислот предпочтительно используют муравьиную, уксусную, винную, щавелевую или Q лимонную. Из кетокислот следует отметать пирсвиноградную шга левулиновую кислоту, из альдегидовых кислот - глиоксиловую или малональдегидовую кислоту.

Предпочтительными услови ми осуществлени  . способа  вл ютс  следующие:

1)в качестве восстановител  истользуют боргидрид Ьоцелочного металла, например борпвдрид натри , кали  или лити ;

2)дегидратавдю производ т при рефлексе 20 монодиклического ароматического углеводорода

(бензол, толуол, ксилол или цимол);

3)обезвоживание производ т в присутствии окиси металла (например окись алюмини ).

Пример. Фумарат 10-кето-4-(7 -диметилJJ а№шопрошш)-9,10- дигидро 4Н тиено| {3,2-Ь (f 1 бензазешга.

При перемешивании раствор ют 6,5 г Ю, 10 зтилендиокси - 9,10 - дигидро I4H тиено

ЯП (3,2-ьГ If 1 бензазепйна в 250 мл толуола, прибавл ют 1,25 г 50%-ного гидрида натри  в вазелиновоЦ

масле и нагревают с обратным холодильником в

течение 25 мин, охлаждают, прибавл ют 12,5 мл

хлористого у-даметиламинопропйла   нагревают с

J обратным холодильником в течение 6 час, затем охлаждают, вьйшзают реакцтионную смесь на лед, декантируют, экстрагируют этилацетатом и промьшают органические слои, содержащие промежуточное соединение - 10,10-этилендиокси-4 (7-диметиламшюпропил) -9,10-дипщро {4Н тиено 3,2-Ь| If 1 бензазепин, водой, экстрагируют 2н. раствором сол ной кислоты. Аминовую фракцию, обработанную раствором едкого натра, экстрагируют этилацетатом. Промьшают водой органические

,5 зы, сушат на сернокислом мапше и перегон ют досуха в вакууме, остаток хроматографируют на сшшкагеле и элюируют смесью хлороформ (адетон) триэтилалшн (60:30:10). После вьшаривани  элюента

долучают 4,72 г 10 - кето - 4 (у диметиламй бврюпил) 0 -9,10- дигидро 4HJ тиено {3,2-Ь1 tf бензазепйна. Йбтвор ют 2 г основани  в 10 мл метанола, прибавл ют раствор 770 мг фумаровой кислоты в метаноле и концентрируют, замеща  метанол этилас етатом до по влени  мути; затравл ют дл  5 кристаллизации, охлаждают в теадние 30 мин, отсасывают , промьшают осадок зтилацетатом и сушат в вакууме. Получают 2,24 г фумарата 10-кето-4 7-ДНметиламииопропил ) -9,10-дипздро 4Н тиено 3,2-Ь f 1 бензазепйна в виде светло-желтых 0 кристаллов, растворимых в воде, метаноле и ланоле, малорастворимых в хлорированных органических растворител х, плав щихс  при -198° С, Дл  анализа продукт перекри« таллизовывают в изопропаноле. Точка плавлени  остаетс  неизменной . Вычислено,%: С 60,56; Н 5,81; N6,72; 87,70. CjiH24O5N2S (мол. в. 416,50). Найдено,%: С 60,4; Н 5,7; N 6,6; S 7,4. УФ-спектр (зтанол);. Максимум при 247 ммкм Е. ° « 269 (с 11200). 1% Максимум при 275 ммкм К. 188 (е It/ Перегиб у 326 ммкм Е/ 105 I с АЛ Перегиб у 353 ммкм Е. 210 Максимум при 358 ммкм Е. 216 (е 9000).1СМ Наход щийс  в органических сло х 10,10-этилендиокси-4- (-диметаламинопропил) -9,10-дигидро 4Н тиено ЦЗ,2-Ь f бензазепин может быть вьщелен сушкой на сернокислом магние и перегонкой досуха в вакууме. Таким образом полученное основание может быть превращено в фумарат действием фумаровой кислоты. Фумарат находитс  в виде твердого желтого вещества, растворимого в метаноле, воде, малорастворимого в этаноле, хлороформе, плав щегос  при 180° С. П р и м е р 2. 10-Дигидро-4- (-.диметиламинопропил ) -9,10-ДиГидро (4Н тиено |13,2-Ы If бензазепин. Смещивают 5 г 10-кето-4;- {7-дамети ам1Шопропш1 )-9,10- дигидро 4Н тиено ,2-Ь f бензазешша (полученного в примере 1) .с 200 мл тетрагидрофурана, прибавл ют 500 мг литийалюминийгидрида и перемащивают в течение 4 час при комнатной температуре; охлаждают, прибавл ют этилацетат, фильтруют и перегон ют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (6:3:1). После вьшаривани  элюента получают 4,12 г 10 - окси - 4 - Х7 диметиламинопроПй -9,10-дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепинав виде желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и в хлорированных органических растворттел х , нерастворимого в воде. ИК-спектр (хлороформ): Присутствие ОН при 3570 , ароматического вещества и -N УФ-спектр (этанол): Перегиб у 234 ммкм Е 214 Максимум при 262-263 ммкм Е, ., 17f (е . 5200).j Максимум при 295 ммкм Ej 156 (е 4700). Максимум при 358 ммкм В | 1. Это соедине {ие может быть превра лено в соль действием фумаровой кислоты дл  получени  кислого фумарата. При мерз.4- (7-Диметиламинопропил) (4Н1 тиено 13,2-Ь If бензазепин и его кислый фумарат. При перемешивании раствор ют 3,5 г 10-окси-4- (7-диметиламинопрош1л) -9,10- дигидро 14Н1 тиено (3,2-Ы f) бензазепина в 70 мл ацетона, прибавл ют 7 мл концентрированной сол ной кислоты и перемещивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед, пощелачивают прибавкой нащатырного спирта, экстрагируют этиловым этилацетатом, промьтают водой органические слои, сущат на сернокислом магние и перегон ют досуха в1 вакууме. Остаток раствор ют в 30 мл эфира, фильтруют и перегон ют досуха в вакууме, получают 2,95 г 4- (7-Диметиламинопроггал) 4П тиено 13,2-Ь If бензазешша. Раствор ют 2,95 г основани  в 10 мл метанола, прибавл ют раствор 1,15 г фумаровой кислоты в метаноле, фильтруют и перегон ют, замеща  метанол этиловым эфиром уксусной кислоты до по влени  мути, затравл ют дл  кристаллизащш, охлаждают в течение 30 мин, отсасьшают, )тают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты и сущат в вакууме. Раствор ют остаток в 20 об. изопропанола, нагрева  с обратным холодильником, фильтруют, концентрируют до половины, затравл ют дл  кристаллизации, охлаждают в течение часа, отсасывают, промывают осадок и сущат в . Получают 3,2 г фумарата 4- (7-Д метилам1 Нопропил) 4Н тиено 13,2-Ь f бензаэепина в виде желтых кристаллов, раствоpntvtbix в метаноле и этаноле, малорастворимых в воде, плав щихс  при . Вычислено,%: С 62,98; Н 6,04; N6,99; 58,01. Cj 1Н24 04 Nj S (мол. в. 400,50). Найдено,%: С 62,9; П6,61; N7,2; 88,0. УФ-спектр (этанол): Максимум при 211 ммкм (е 30 150) Максимум при 263 ммкм (е 18 800) Максимум при 363 ммкм (е; 1 480). Пример 4. 4- у-Диметиламинопропил) 9,10-дигидро 4Н тиено; 3,2-Ь f бензазепин. При перемещивании ввод т в суспензию 4 г 10 - кето - 4 - (j - диметиламинопрогал) - 9,10 - дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепинав 160мл тетрагидрофурана, охлаждают, прибавл ют порци ми 4 г п ггийалюмшшйгидрида, вьщержива  температуру Ниже 0°С, затем 4 г хлористого алюмини  и перемещивают в течение 2 час при 0°С. Избыток литийалюминийгидрида уничтожают прибавлением изопропанола, прибавл ют 2н. раствор вдкого натра, фильтруют, промьшают водсй, а затем хлористым ь«тилеиом, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой органические слои, супшт на сернокислом кагние и перегон ют досуха в вакууме. Получают 3,48 г продукта, к которому присоедин ют продукт

предыща -е о опыга из 2 i зохощюго 10-оксопро изводз{ого, хроматографртр ют на силикагеле, и злюирзют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (60:30; 10); иосле выг1а|жва1О1Я элюента получают 1,62 г остатка, к котсро; 1 грнсоедин ют отстаток от 1гредь ду1цего опыта из 2 г хроматографированного Ю-оксопроиаводаого. О Ишдают хроматографией йа еилзжагеле. После вьшариватш эл оента 2,1 г 4- (7-диметш1алвднопропил) -9,10 дипщро 4Н тиеио 3,2-Ь f бензазепииа в виде коричневой жидкости, растворимой в спиртах, эфнрах и хлористом метилене, нерастворимой в воде.

УФ-спектр (этанол): .д,

Перегиб у 232 ммкм Е, , 283

1Л.

Maicci&iyM при 268 ымкм Е 203 (е 580ГО.

S Gf

Макс  1ум при 29S ммкм Ё. 159 ()

Иерегиб у 358 ыьжм

При м е р 5. 4-(7- даметиламинопропил).- -9ДО-дш{щро 14Н тиено Э,2.-Ь f бензазещш.

Стад и   А. 10-Кето-9ДО-дип1Дро 4Н1 тиено 3,2-Ь т бензазегош,

Смеашвают 20 г ЮДО-этйгаендиокси -ЭДО-дапздро- 4Н тнено l3,2-bl f бензазепинаи 200 мл этанола, пркбавл ют 20 ып концентрироватшой сол ной кислоты и перемешивают в тбченйё часа прн комнатной TeivciepaType, . концеитриру1от в до 100мл, вьго1 вак Т pactBOp , В с;месь лед/вода ;i экстрагар:/ют хлористьгм метиленом. Оргашческие слол дтрол-шва от водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают акшвироBamibiivi зпюга, филырзют и перегон ют досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 100 мл этанола при нагрев aimii с обратным хоподилыписом, фильтруют, концентрируют до 60 мл, отсасывают, промьт ют осадок этанолом и сушат в вакууме при 70° С. Получают 7;7S г 10-кето- 9ДО-ди1-йдро 4Н тиено 3,2-Ь fl бензазешша. Концентрированием маточньк растворов получают 5,35 г, т.е. в общей сложности 13,10 г продукта (выход 79%).

Продукт находитс  в виде желтых кристаллов, Ш1ав 1дихс  при 195°С;раствориьшх в хлорирсBBJffibLx органических растворител х .:И спиртах, малорастворимых в.. эфире и бензоле, нерастворимых в воде.. ,

Вычислено,%: С 66,95; Н 4,21; N6,51; 814,90.

CizHgOMS (мол. в. 215,28).

Иайдено,%: С 67,2; Н 4,4; N 6,3; S 14,6.

ИК Спектр (хлороформ):

Присутствие WH при 3402 ем,ко&тлексного карботшла при 1643 и 1636 с выступом у 1611 скГ ш полосе карбошта.

УФ-спектр (этанол):

lO/g

Максимум при 245 ммкм Е ,... 872 (е -18750).

„Р/о

Максик1ум при 275 ммкм Е, , 330 (е 7100).

Перетб у 322 ммкм Е 133

1%

Максимум при 360 ммкм Е... 422 (е 9000).

С т а д и   Б. 9ДО-Д1тадро- 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепин.

При перемешивании раствор ют 7 г 10-кето-9 ,10-дигидро {4Н| тиено 3,2-Ь f бензазепина в 280 мл тетрападрофурана, довод т раствор до температуры ниже 0°С, медпе шо ирибав  ют 7 г литийалюминийгидрида, затем 7 г хлористого алюми т  и перемешивают в течение часа при 0°С, смесь довбд т до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 час, охлаждают до 0° С, прибавл ют 7 г литийалюминийгидрида, а затем 7 г хлористого алюми1ш , температуру смеси довод т до комнатной и перемешивают в течение 2 час. Охлаждают, утшчтожают избыток литийалюминийгидрида прибавлением изопропанола, вьщержива  температуру между О - 10° С, раствор ют осадки прибавлением 2н. раствора едкого натра, фильтруют, экстрагируют хлористым метиленом, промьтают органические слои водным раствором хлористого натри , сушат на сернокислом магние и перего1И ют досуха в вакууме. Получают 7 г продукта , который хроматографируют на силикагеле; элюируют смесью циклогексан (хлороформ) триэтиламин (60:30:10) и перегон ют досуха. Остаток раствор ют в 10 об. эфира, фильтруют, обрабатьшают активированным углем, фильтруют, концентрируют в гор чем состо тши до начала кристаллизации , прибавл ют 10 об. пентана, отсасьшают, промьшают и сушат в вакууме. Получают 9,10-дишдро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепин. Дл  анализа. продукт перекристаллизуют в изопропиловом эфире, точка плавлени  остаетс  неизменной .

Продукт находитс  в виде светло-коричневых кристаллов, плав ш 1хс  при 114° С, растворимых в хлорированных органических растворител х, спиртах , бензоле и эфире, нерастворимых в воде.

Вычислено,%: С 71,61; Н 5,51; N6,96; 515,98. CizHjiNS (мол. в. 201,29).

Найдено,%: С 71,4; Н 5,6; N 7,0; S 15,5.

ИК-спектр (хлороформ):

Присутствие NH при 3416 и ароматического соединени .

Отсутствие карбонила.

УФ-спектр (этанол):

Максимум при 229-230 мкм (е 12800)

Максимум при 265 ммкм (е 8060)

Максимум при 304 ммкм (е 82(Ю)

Стади  В. 4- (7-Дйметиламинопропнл)-9 ,10-да1гидро 4Н тиено {3,2-Ь. fl-бензазепин.

Claims (2)

1. При перемешивании, раствор ют 4 г 9,10-дипздро 4Н1 тиено 3,2-Ы f бензазепина в 80 мл ксилола, прибавл ют 1,15 г 50%-ного гидрида 9 натри  в вазелиновом масЛе и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин; охлаждают до около 50° С, прибавл ют 8 мл хлористого 7-диметилам1Шопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Охлаждают, выливаю в смесь вода/лед, экстрагируют эфиром, промывают дой. Хлорметиленовый слой экстрагируют 2и. раство ром сол ной кислоты, подщелачивают раствором едкого натра, водный слой экстратруют эфиром, эфирный слой промывают водой, сушат на сернокислом магние и перегон ют досуха в вакууме. Получают 5,7 г 4- ( 7-ДИметш1аминопропил)-9 ,10-дигидро 4Н) тиено 3,2-Ь f бенэазепина, идентичного с продуктом, полученным в примере 4. П р и м е р 6. Гидрохлорид 4-(7-метиламинопропил ) -9,10-дкгадро 4Н тиено 3, 2 - Ь бензазепина. 1.Приготовление карбоната. При перемешивании раствор ют 5,7 г 4-(7- димевииминопропил ) -9,10-дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепина в 57 мл бензола, прибавл ют 8,5 мл зтилового эфира хлоругольной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час; охлаждают, выливают на лед, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьшают органические слои 2п. раствором сол ной кислоты, а затем водой, сушат на сернокислом магние и перегон ют досуха в вакууме. Получают 6,73 г 4- (7 N - метилэтоксикарбонилами опропил) 9,10-дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазешгаа.
2. 2.Омыление и декарбоксилироваго е. При перемешиваиш раствор ют 6,73 г полученного продукта в 76 мл н-бутанола, прибавл ют 6,73 г едкого кали в таблетках и нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Прибавл ют воду, экстрагируют эфиром, экстрагируют органический слой 2н. раствором сол ной кислоты, подщелачивают кислотный слой прибавкой раствора едкого натра, заново экстрагируют эфиром, промывают эфирный слой водой, сушат на сернокислом мапше и перегон ют досуха в вакууме. Получают 4,25 г 4-(7-метиланинопропил) -9,10-днгадро 4Н тиено 3,2-Ь ff бензазепина (выход 79%). Приготовление гадрохлорида. Раствор ют 4,25 г полученного продукта в 30 мл изопропанола, прибавл ют насьш енньш раствор сол ной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты до кислого рН, затем отгон ют перегонкой этиловый эфир уксусной кислоты, фильтруют, концентрируют до 20 мл, затравл ют дл  кристаллизации, охлаждают в течение- 30 мин, отсасьшают, промьтают осадок изопропанолом и сушат в вакууме. Получают 3,95 г гвдрохлорида 4-(7 -метилалданопропил) -9,10-д гидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепина в ввде светло-коричневых кристаллов, растворимых в воде, этаноле, метаноле и хлороформе, плав щихс  при 217° С. Дл  анализа продукт перекристаш1 зую1: в изопропаноле, точка плавлени  остаетс  кензменной . Вычислено,%: С 62,22; Н6,85; N9,07; S 10,.Я; 1 11,48. CisMjiNiSCI (мол. в. 308,88). Найдено,%: С 61,9; И 6,8; N 8,9; S 10,2; С1 U7. УФ-cneKtp (этанол): Перегиб у 231 ммкм Е. 264. Максимум при 266 ммкм Е,.,.. 188 (е 5800). I/fl Максимум при 291 ммкм Е 144 € 4450) ИК-спектр (хлороформ); присутствие ароматического соединени  сильное поглощение между 3 625 и 3 875 И между 2367 и 2500 см . Спектр ЯМР-СДСЛз ароматические протоны ткофенового  дра407,513-415 ,5 и 421 гц; ароматические протоны бензольного цикла от 420 до 440 гц; iipOTOHH дипщроазепннового  дра при 184гц; алк1 ленова  цепь а; 224-231-237 гц; /-0: 117 - 125 - 132 - //--7: 167-175-184гц; - метал у азота при 147 гц. П р и м е р 7. 4-(7 -Диметнламино-р- метилпропил ) 9,10-д}1гидро (4И) тиено 3,2-Ь If бензазепин . При перемешивании раствор ют 3,5 г 9,10-дигадро 4Н тиено 3,2-Ы If бензазепина в 70 мл ксилола, прибавл ют 1 г гидрида натри  в 50%-ной суспензш в вазелиновом масле и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, слегка охлаж;,ают и прибавл ют, ,7 мл Ьдиметиламино-2-метил- 3-хлороп{юпана и нагревают с обрагаым холодилъш ком реакционну1о смесь в течение 2 час,, затем охлаждают, выливают на смесь воды со льдом, экстрагаруют эфиром и промьшают водой эфирь&ю слон; экстрагируют 2н. раствором сол ной кислоты, подщелачивают прибавлением раствора едкого натра и экстрагируют этиловым эфиром, эфиром уксусной кислоты, промывают Водой opraiBwecKHe слои, сушат на сернокислом магш1е, обрабатьгеают активированным углем, фильтруют н перегон ют досуха в вакууме. Получают 5,5 г 4-(7 диметиламино- кютилпропил) -9,10-дигидро 4Н тнено 3,2-bl f бензазепина. 5,5 г ocHOBaiDiH раствор ют в 50 мл этилового уксусной ю слоты5 медлегаю прибавл ют раствор сол ной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты до рН4, нагревают с обратным холодй.лыжком, затравл гот дл  крисгалл зап н. охла здают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты cyuET в вакууш; при 70° С Перекристаллизацией в нзопропаноле получа л 4,95 г хлоргвдрвта 4- (т -диметиламино-|3- мети;тропил) -9,10-дигидро 4Н таено 3,2- f бензазепина в виде светло-коричневы . крнсталлов, растворимых в воде, хлороформа и этаноле, плав щихс  при 210 С. Вычислено,%: С 64,17; Н 7,48; N8,31; 59,52; С1 10,52. CieHisNjSCI (мол.в. 336,94V Найдено,%: С 64,0; Н 7,5; N8,2; 89,3; Ct 10,8. УФ-спектр (этанол); . Перегиб у 235 ммкм Е j 230, Максимум при 267 ммкм Е ° 171 (е 5750). Максимум при 293 ммкм Е. 131 (е 4400).. 1-Диметиламино-2-метил-3- хлорпропан может быть получен следующим образом: раствортот 50 г гидрохлорида 1 - диметиламино - 2 - метил 3 хлор пропана в 50 мл воды, охлаждают иа лед ной бане и прибавл ют 50 мл раствора едкого натра. Затем экстрагируют эфиром, промьшают водой эфирные слои, сушат на сернокислом магние, выпаривают эфир и ректифицируют в вакууме. Получают 27 г 1-диметиламино-2-метш1 -3-хлорпропана в виде жидкого продукта, кип щего при 43-44° С/20 мм рт.ст. П р и м е р 9. Гидрохлорид 4-(j3 -метиламиноэтил ) .9,10-дигидро (4Н тиено 3,2-Ь} If бензазепин . По примеру 5В.И исход  из 9,10-дигидро (4Н тиено {3,2-Ь (f) бензазепина, но действу  хлористым (3-даметиламиноэтилом, полу гагот 4-(/Jдиметиламиноэтил ) -9,10-да1гидро 4Н тиено l3, W бензазепин, который подвергают по примеру 6 действию этилового эфира хлоругольной кислоты дл  получени  4-((-Ы-метил-М-этоксикарбониламиноэтил ) -9,10-дигидро 4Н Тйено 3,2-bj f бензазепина, который под ДейстВйем 2н. раствора едкого кали Дает 4-( метиламиноэтил) -9,10-дигадро 4Н тиено ,3,2-Ь ff 1 бензазепин, из которого под. действием раствора сол ной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты получают гидрохлорид, который находитс  в виде светло-коричневого твердого тела, растворимого в метаноле и воде, малорастворимого в изопропаНоле , нерастворимого в эфире и этиловом эфире уксусной кислоты, плав щегос  при 248° С. П р и м е р 11. П1дрохлорид 4-(|3 -диметиллищнозтил ) -9,10-дигидро 14Н тиено f3,2-bl tf бензазепина. Полученный в 9 4- ( -диметиламиноэтил ) -9,10-дигидро 4Н тиено {3,2-Ы if бензазепин , превращаетс  действием сол ной кислоты в метаноле в сюответетбуюидай гидрохлорид, который йаходитс  в виде светлсысоричневого твердого вещества, раствориш)го в Шта ойе и воде, малорастворимого в этиловом эфире уксусной кислоты и изопропаноле, нерастворимого в хлороформе. плав щегос  при 218 С. Пример приготовлени  соединени  оГппей форл1улы V (10, 10 - эгилендиокси 9, 10 - дииадро {4Н тиено 3,2-Ь ff бензазепшс). С т а д и   А. З-Бром-2- (2-нитрофениладетил) Тиофен. 1)Приготовление хлорида о-нитрофенилуксусной кислоты: при 45° С нагревают в течеш1е 1 часа 30 мин. 100 г о-нитрофеншгуксусной кислоты с 500 мл хлористого шонила, затем перегон ют досуха в вакууме 0,2мм рт.ст. при 20-25° С. Получают хлорид о-нитрофешшуксусной кислоты (найдено С1 17,6%; теоретически получено 17,76%); 2)Конденсаци : при перемешивании смешивают 64 мл тетрахлорида олова с 200 мл бензола, в течение 30 мин прибавл ют раствор, образоваш1ый из сырого хлорида кислоты, полученного вьпие, и 90 г 3-6ромтиофена в 300 мл бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органические слои насьщенным водным раствором 1СИСЛОГО углекислого натри , а затем водой до нейтральности промьшных вод, сушат на сернокислом магние, концентрируют раствор в вакууме до 200 мл и охлаждают в течение ночи. Отсасьшают, нромьшают осадок этиловым зфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме . IПолучаю 109 г З-бром-2- (2-нитрофенилацетил) Тиофена, плав щегос  при 130°, г очищаемого хроматографическим способом. 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируют смесью бензол/этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Головную фракдию перекристаллизуют в ээНЛойом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г йлав щегос  при 133°С продукта, втора  перекристаллизаци  550 мг продукта дает 400 мг чистогб З-бром-2- (2-нитрофенилацетш1) тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворител х, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плав щихс  при 138° С. Вычислено,%: С 44,18; Н2,47; N4,29; 8г 24,50; S 9,83; . Ci HgOsN Вг 3(мол. в. 326,12 ). Найдено,%: С 43,9; Н 2,5; N4,3; Вг 24,2; 89,5.ПК-спектр (хлороформ): Присутствие карбонила при 1662 и 1672 см Присутствие МОз при 1347 и 1525 Присзггстаие ароматического соединени .. УФ-спектр (этанол): Максимум при 275 ммкм е 17650. Спектр ЯМР: Поглощение при 443; 444,5; 448; 454,5; 486; 488,5; 49S ГЦ (протоны, apoRfEXHieeKHe) метилен при 288 гц; эталеновые протоны триофена 453; 458; 427; О2 гц; с т а д и   Б. Этиленкеталь З-бром-2- (2-нитрофенилацетил ) -тиофена., Нагревают в течение 16 час при 125-130°С (температура бани) в вакууме 34 мм рт. ст. смесь, состо щую из 32 г З-бром-2- (2j-нитрофешшацетил ) -тиофена, 600 мл этиленгликол  и 1,1 т й-толуалсульфо1сислоты, перегон   образовавшуюс  воду, затем повышают температуру до 150 С в течение часа при 34 мм рт.ст. и концентрируют до 150 мм при вьщерживании реакционной смеси прт 150°С 25-30 мм рт.ст. Охлаждают, подшелачивают прибавкой 5 мл триэтиламина, приг (йвл ют 600 мл лед ной воды, экстрагаруют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом мапше и перегон ют досуха в вакууме. Осадок раствор ют в 20мл метанола, прибавл ют 20мл эфира, затравл ют дл  кристаллизации, педен тЪ 30 мин, отсасьшают, промьгеают осадок смесью метанол/эфир (50:50) и сушат в вакууме. Получают 23,85 г этиленкетал  З-бром-2- (2-нитрофенилацетил ) тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворител х и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плав шзхс при 112° С. Дл  анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене с перекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавлени  остаетс  неизменной. Анализ C,4HiiO4N8rS (мол.в370,23). Вьгчислено,%: С 45,51; Н 3,27; N3,78; Вг 21,59; 88,66. Найдено,%: С 45,4; Н3,2; N4,1; Вг 21,8; 38,7. ИК-спектр. Присутствие -ароматическое соединение дри 1622 и 1578 , N0, при 1527 и 1356 см и кетал . У -спектр (этанол): Максимум при 229-230 ммкм Б . 328 (е .12150). Перешб у 248 ммкм Е. 276. Перегиб у 295 MMICM Е. , - С т а д и   В. Этиленкеталь З-бром-2- (2-аминофенилацетил ) тиофен. Смешивают 69 г этиленкетал  З-бром-,2К2-нитрофенилацетш1 ) тиофена с 1400 мл уксусной кислоты, прибавл ют 140 г данковой пьиш при температуре 20-25°С, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и фильтр тат. Вьшивают фильтрат в 20%-ный водньш раствор углекислого натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магние и перегон ют досуха в вакууме. Собирают 62,2 г сьфого продукте (выход 98%). Дл  анализа раствор ют I г сырого продукта в 5 мл изопропилового эфира с обратным холодильником, фильтруют, леден т в .течение чйса, отсасывают, промьюают осадок изопрошшовым эфиром и суш т в вакууме. Получают 0,685 г этвленкетал  З-бром-2- (2-аминофенилацетш1) тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворител х, спиртах эфире, малорастворнмых в иэопройнповом эфире, нерастворимых в воде, плав щихс  при 11°С. 8ычислено,%: С 49,42; Н 4,15; N4,12; Вг 23,49; 59,42. Ci4Hi4O2N Вг S (мол.в. 342.25). Шйдено,%: С 49,3; Н 4,1; N 4,2; Bf 23,2; 8 9.1. ИК-спектр. Присутствие замещениого гетероатомом ароматического соединени  при 1588 и 1492 , CgHj NHj при 3428 и 3344 of . NH пр  1626 и кетал . УФ-спектр (этанол): Максимум при 232 ммкм 424 («« 14500); MaKcshfjM 1ФИ 286 ммкм Е j 71; С т а д и   Г. 10,10-Этиленднокси -9,10- днгидро 4Н тиено 3,2-Ы f| бензазепив. Нагревают с обратным холодаш юсом в 140 час смесь из 17 г зпшенкетал  3-6ром-2 (2-амннофешшацетил) -тиофеиа, 8,2 г угпекислого кали , 1,6 г порошка медн, 1,14 г йода н 115 мл диметилформамида. Затем охлаждают, фильтруют, промьшают нерастворимое вещество хлсфоформом и перегон ют досуха. Остаток раствс  ют в 30 мп этанола с рефлексом. Фильтруют, охлаждают в течение часа, отсасьшают, промывают осадок этанолом,и сушат в вакууме при 60°С. Получают 9,06 г 10,10-этнлендиокса -9,10- дагащю 4HJ тиено 3,2-bl f бензазешша в виде желтых кристаллов, растворимых в xnqpHpOBaHEbix оргашгаесгшх растворител х и метаноле, малс стцоримых в этаноле и эфирах, нераств ф11мых в воде, плав щихс  при 165° С1 Дл  анализа перекрнсталлизуют продукт S этаноле; точка плавлени  остаетс  веизмевнс. Вь5числгно,%: С 64,84; Н 5,05; N 5,40; S 12.36; CisHisOaNS (мол.в. 259,32). Найдено,%: С 64,4; Н 5,0; N 5,5;; S 12Д), ИК-спектр (хлороформ). ПрнсутстввЕе NH при 3440 см и С«С - ароматического соединени  при 1609,1592, 1573 и 1513 УФ-спектр (этанол): MaKCHAfjTvi при 232 ммкм е 12500. прк 257- 258 ммкм е 7400. MaKCHft.iyM при 301 ммкм е 10000. Формула изобретени  Способ 11олу шш1  4- (алкиламнноалкнл) - 4HI тиено 3,2-Ь f енэазепинов общей фсфмулу 1